1 августа 2017 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило новый препарат для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) — энасидениб (торговая марка (торговое название idhifa, производство Celgene). Это пероральный препарат для лечения острого миелоидного лейкоза, рецидивирующего или рефрактерного после как минимум одной предшествующей системной противоопухолевой терапии и несущего мутацию в гене изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2).
В то же время FDA одобрило тест IDH2 в реальном времени (производства компании Abbott) в качестве сопутствующей диагностики для скрининга пациентов с АМЛ для лечения эназиденибом путем выявления специфических мутаций гена IDH2 в образцах крови или костного мозга.
Энасидениб является единственным утвержденным препаратом малой молекулы, нацеленным на IDH2, который получил от FDA статус Fast Track и Priority Review, а также получил статус Orphan Drug Designation.
Что такое рецидивирующий или рефрактерный АМЛ?
AML — это быстро прогрессирующий рак, при котором в крови и костном мозге пациента появляется большое количество аномальных белых кровяных клеток. Острый миелоидный лейкоз также является наиболее распространенной формой острого лейкоза у взрослых. Для взрослых пациентов моложе 60 лет стандартным лечением АМЛ является индукционная химиотерапия эритромицином в сочетании с цитарабином (также известная как 7+3), затем консолидирующая химиотерапия, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ГСКТ) и трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСКТ) после достижения полной ремиссии.
Однако от 10% до 20% всех пациентов с АМЛ не достигают ремиссии после первоначального лечения, эта группа пациентов известна как рефрактерный АМЛ. В свою очередь, от 50% до 80% пациентов, у которых первоначальное лечение было эффективным и которые достигли полной ремиссии, будут иметь рецидив рака. После возникновения рефрактерности или рецидива предыдущего лечения практически не существует, и пациенты имеют ограниченный срок выживания.
Что такое эназидениб?
Мутации IDH2 присутствуют у 9%-13% пациентов с АМЛ. Мутировавший белок IDH2 образует 2-гидроксиглутаровую кислоту, что приводит к гиперметилированию ДНК и гистонов, в результате чего нарушается дифференцировка клеток. Это также означает, что мутация подавляет нормальное развитие клеток крови, что приводит к избытку незрелых клеток крови.
С другой стороны, IDH дикого типа у нормальных людей участвует в энергетическом метаболизме. Поэтому, если IDH2 будет использоваться в качестве терапевтической мишени, препарат, нацеленный на эту мишень, должен быть хорошо селективным, иначе могут возникнуть серьезные побочные эффекты.
Энасидениб — это небольшая молекула перорально применяемого препарата, который не только ингибирует действие IDH2, но и блокирует несколько других ферментов, способствующих росту клеток, которые способствуют дифференциации раковых клеток и оказывают противораковое действие. В то же время энасидениб не влияет на IDH дикого типа.
Доказательства эффективности: 19% полной ремиссии, а также снижение зависимости от переливания крови
Одобрение энасидениба было основано, прежде всего, на результатах одноручного исследования. В исследование были включены 199 взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом, несущим мутацию IDH2. После не менее 6 месяцев лечения 19% пациентов достигли полной ремиссии с медианой продолжительности ремиссии 8,2 месяца, а у 4% пациентов наблюдалась полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением с медианой продолжительности выживания 19,7 месяца. Полная ремиссия (ПР) определяется как отсутствие обнаруживаемых лейкозных клеток и полное восстановление нормальных показателей крови после лечения. Полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением (CRh) определяется как отсутствие обнаруживаемых лейкозных клеток, но некоторые показатели крови (или только количество тромбоцитов) не вернулись к нормальному уровню.
Из 157 пациентов, которым в начале лечения требовались переливания крови или тромбоцитов из-за острого миелоидного лейкоза, 34% после лечения эназиденибом больше не требовались переливания крови.
Предупреждение «черного ящика»: опасайтесь синдрома фракционирования
Общие побочные реакции на эназидениб включают тошноту, рвоту, диарею, повышение уровня билирубина и снижение аппетита. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не должны принимать эназидениб, поскольку он может нанести вред плоду или новорожденному.
Следует отметить, что эназидениб содержит предупреждение в черной рамке о том, что препарат может вызвать летальный синдром дифференциации, также известный как синдром дифференциации изоцитратдегидрогеназы (IDH-DS). FDA требует от врачей лечить симптомы синдрома дифференцировки глюкокортикоидами сразу же после их обнаружения и внимательно наблюдать за пациентом.
Как используется энасидениб?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендованное применение и дозировка эназидениба следующие.
Рекомендуемая доза: Начальная доза составляет 100 мг перорально один раз в день в течение 6 месяцев при условии переносимости препарата.
Анализы крови и биохимия необходимы до начала приема препарата и не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения.
В настоящее время энасидениб еще не одобрен Государственным управлением по контролю за продуктами и лекарствами, но восемь ингибиторов IDH, включая этот препарат, уже продаются за рубежом, и в будущем могут появиться более целевые препараты, которые заменят традиционную химиотерапию и принесут пациентам лучшие результаты.