Иммунная система — это защитник нашего организма. В природе существует множество факторов, вызывающих заболевания, которые могут активировать нашу иммунную систему для борьбы с различными патогенами, вторгающимися в наш организм, удаления стареющих клеток нашего тела, уничтожения новых раковых клеток и так далее. Когда наша иммунная система чрезмерно активирована, она склонна убивать нормальные клетки тканей, которые являются «наблюдателями». CTLA4 и PD1, два белка, обнаруженные на иммунных клетках, являются исполнителями «тормозного механизма», который мы называем CTLA4 и PD1, два белка, обнаруженные на иммунных клетках, являются исполнителями «тормозного механизма», который мы называем «иммунными контрольными точками». В ходе борьбы между опухолевыми клетками и иммунной системой организма они также приобрели способность «включать тормоза», чтобы противостоять уничтожению иммунной системой организма. Опухолевые клетки экспрессируют на поверхности мембраны лиганды CTLA4 и PD1, которые активируют сигнальный путь иммунных контрольных точек и посылают иммунным клеткам сигналы «не убивай меня», в результате чего иммунные клетки не могут завершить уничтожение раковых клеток. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые мы сейчас разрабатываем в клинике, призваны снять «тормоза», установленные опухолью, чтобы иммунные клетки смогли убить опухолевые клетки. Каков конкретный механизм противоопухолевого действия CTLA-4? CTLA-4, также известный как CD152, является трансмембранным белком, кодируемым геном CTLA-4, и экспрессируется на активированных CD4+ и CD8+ Т-клетках. CTLA-4 был открыт в 1987 году, а профессор Джеймс П. Эллисон, первооткрыватель CTLA-4, и профессор ТасукуХондзё, первооткрыватель PD-1, в 2018 году вместе были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине. Моноклональное антитело CTLA-4 и моноклональное антитело PD-L1 играют каждый свою роль на различных этапах активации Т-клеток. Среди них моноклональное антитело CTLA-4 способно поддерживать состояние активации Т-клеток путем обезвреживания сигналов, которые ингибируют активацию Т-клеток. Напротив, моноклональное антитело PD-L1 усиливает инициацию и активацию Т-клеток, блокируя взаимодействие PD-L1 с молекулами B7-1 в лимфатических узлах. Во время эффекторной фазы моноклональное антитело CTLA-4 снимает иммуносупрессию регуляторных Т-клеток (Treg-клеток) в микроокружении опухоли, а моноклональное антитело PD-L1 блокирует взаимодействие между PD-L1 и PD-1 для реактивации подавленных Т-клеток, позволяя «ожившим» эффекторным Т-клеткам быстро уничтожать опухолевые клетки. В чем разница между антителом CTLA-4 и антителом PD-1? CTLA-4 и PD-1 — это два важных иммунных контрольных пункта, которые были идентифицированы у человека. По сравнению с антителами PD-1/PD-L1 уникальная клиническая ценность антител CTLA-4 проявляется в двух аспектах — сенсибилизации и продолжительности действия. Сенсибилизация относится к способности антител CTLA-4 изменять статус иммунного ответа организма, тем самым повышая эффективность других методов лечения. Например, CTLA-4 антитело ипилимумаб не так эффективно, как PD-1 антитело в отдельности, но ипилимумаб в комбинации с PD-1 антителом имеет высокую эффективность в лечении меланомы, немелкоклеточного рака легких (NSCLC), мелкоклеточного рака легких (SCLC), почечно-клеточной карциномы и рака толстой кишки с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Кроме того, антитело CTLA-4 может регулировать клетки иммунной памяти, что означает, что оно обладает функцией индуцирования долгосрочной иммунной памяти и оказывает длительное воздействие на активацию иммунной системы. Какова эффективность CTLA-4 в лечении рака печени? Первый в мире препарат-ингибитор иммунных контрольных точек, антитело CTLA-4 ипилимумаб (Ipilimumab, Schweppes), был одобрен FDA в 2011 году для лечения меланомы на поздних стадиях. В настоящее время два антитела, нацеленные на CTLA-4, — ипилимумаб (Bristol-Myers Squibb) и тремелимумаб (AstraZeneca) — находятся в клинике и используются для лечения пациентов с меланомой, раком почки, раком простаты и раком легких. В рамках иммунотерапии гепатоцеллюлярной карциномы в исследовании CheckMate040 оценивалась безопасность и эффективность комбинированной терапии с использованием антитела CTLA-4 ипилимумаб (Ipilimumab) и навулизумаб (Nivolumab) у пациентов с прогрессирующей ГЦК, получавших лечение сорафенибом. Результаты показали объективную частоту ремиссии (вероятность уменьшения опухоли) 32% и медиану выживаемости пациентов 23 месяца при комбинированной терапии. В целом популяционная комбинированная терапия двойным иммунитетом переносилась хорошо: у 37% пациентов наблюдались побочные реакции 3-4 класса, связанные с лечением, чаще всего зуд и сыпь, а 5% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций 3-4 класса. На основании результатов исследования CheckMate040 Управление по контролю за продуктами и лекарствами США в марте 2020 года выдало ускоренное разрешение на применение ипилимумаба 3 мг/кг и ниволумаба 1 мг/кг для лечения пациентов с распространенным ГЦК, ранее получавших сорафениб. Каковы побочные эффекты антител CTLA-4 для лечения опухолей? Антитела CTLA-4 чаще вызывают побочные реакции, связанные с иммунитетом, из-за их мощной и длительной способности активировать иммунную систему. Побочные реакции, связанные с иммунитетом, могут возникать в любой системе органов, наиболее распространенными из которых являются колит, гепатит, дерматит (включая токсический буллезный эпидермолиз), невропатия и эндокринные нарушения. Такие реакции обычно возникают во время лечения и у очень небольшого процента пациентов после его окончания. При возникновении серьезных побочных реакций, связанных с иммунитетом, следует навсегда прекратить прием препарата и проводить лечение глюкокортикоидами в высоких дозах. Пациенты, получающие иммунотерапию CTLA-4, должны быть тщательно обследованы на наличие признаков и симптомов, связанных с колитом, дерматитом, неврологическими заболеваниями и эндокринными заболеваниями перед введением каждой дозы, а клиническая биохимия, включая функцию печени, уровень АКТГ и функцию щитовидной железы, должна быть оценена для подтверждения отсутствия серьезных побочных реакций 3-го или более высокого класса перед клиническим применением. Заключение В настоящее время иммунотерапевтическая эффективность антител CTLA-4 для лечения опухолей была подтверждена в нескольких клинических исследованиях. Комбинированная терапия также была одобрена в качестве показания для иммунотерапии при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме. Двойная иммунотерапия может стать новым вариантом в будущем для пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, у которых целевая терапия или целевая иммунотерапия оказались малоэффективными. По мере продолжения клинических исследований фазы 3 антитела CTLA-4, безусловно, станут важной частью нашей будущей системной терапии гепатоцеллюлярной карциномы, наряду с антителами PD-1.