SLE является прототипом аутоиммунных заболеваний, и философия лечения этого заболевания повлияла на все представления о лечении аутоиммунных заболеваний. Это похоже на идею «необходимости введения концепции целевой терапии при красной волчанке», предложенную автором в Китайском медицинском журнале более трех лет назад [1]. В этом году T2T/SLE была предложена на высоком уровне в Европе, что свидетельствует о том, что концепция лечения до цели (T2T) постепенно становится консенсусом в лечении SLE. Для клинических дисциплин, занимающихся SLE, включая основные внутренние болезни, дерматологию, ревматологию, ревматологию и нефрологию и т.д., необходимо обратить внимание на эту новую концепцию.
I. Разработка концепции T2T/SLE
Концепция Т2Т была постепенно распространена на другие специальности медицины и другие заболевания в связи с опытом лечения хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Т2Т — это стратегия лечения, которая дает четкое направление и цель клинического лечения, т.е. как только заболевание диагностировано, его следует индуцировать с целью достижения полной ремиссии, и даже если полной ремиссии достичь невозможно, его следует контролировать на низком уровне активности, насколько это возможно, чтобы Предотвратить или снизить риск заболевания для организма.
SLE — это хроническое, неизлечимое заболевание. Научно обоснованные исследования показали, что невозможность достижения полной ремиссии при первоначальном лечении, сохраняющаяся активность заболевания и рецидивирующие эпизоды заболевания являются признаками плохого прогноза при SLE. Учитывая, что современная парадигма лечения SLE, рекомендуемая различными руководствами, оставляет большинство пациентов с SLE в состоянии хронической активности, рецидивирующих колебаний и чередования активности и ремиссии, долгосрочный прогноз не является благоприятным.
Для улучшения долгосрочного прогноза СКВ постепенно сформировалась идея о том, что индукционная терапия должна быть направлена на достижение ремиссии и длительное поддержание ремиссии. Журнал впервые предложил концепцию T2T/SLE в марте 2011 года, а более чем через год, в мае 2012 года, группа европейских экспертов по SLE встретилась в Цюрихе, Швейцария, чтобы обсудить необходимость и возможность внедрения концепции лечения T2T при SLE и создать рабочую группу T2T/SLE. Результаты обсуждения были опубликованы в дополнении к журналу Clin Exp Rheumatol за 2012 год, что стало первым случаем, когда концепция T2T/SLE была представлена в англоязычном журнале [2]. После еще 2 лет исследований рабочая группа T2T/SLE представила рекомендацию по T2T/SLE на Ежегодном европейском конгрессе ревматологов, и она была опубликована в журнале Ann Rheum Dis в июне 2014 года.
II. Недостатки традиционной модели лечения SLE
Традиционная концепция лечения SLE — это поэтапное лечение, т.е. индукционная терапия против поддерживающей терапии. В настоящее время двумя классическими международными моделями лечения умеренной и тяжелой формы SLE являются американский протокол NIH и европейский протокол. Протокол NIH США: внутривенное введение циклофосфамида (IV-CTX) 1,0 г/м2 площади поверхности тела один раз в месяц в течение 6 месяцев в качестве индукционной терапии, а затем один раз в 3 месяца в качестве поддерживающей терапии. Европейская схема: IV-CTX 500 мг один раз в полмесяца в течение 6 последовательных доз (3 месяца) с последующим переходом на поддерживающую терапию азатиоприном.
По опыту автора, после 6 месяцев лечения по протоколу NIH США или после 3 месяцев по европейскому протоколу большинство китайских больных СКВ не достигают ремиссии заболевания, и, возможно, нецелесообразно переходить к поддерживающей терапии на этом этапе. Текущий статус лечения SLE в западных странах также не идеален: Рабочая группа T2T/SLE отмечает, что по крайней мере 60-85% пациентов с SLE в настоящее время находятся в состоянии «чередования рецидива/ремиссии» или постоянной хронической активности. Они также сослались на результаты наблюдения за 1613 больными СКВ, которые показали, что только 38 пациентов (2,4%) достигли устойчивой ремиссии в течение 5 лет; другое наблюдение в 2010 году показало, что только очень небольшая часть больных СКВ достигает неактивного состояния в течение 1 года при текущем лечении, а подавляющее большинство остается в состоянии постоянной активности заболевания или обострения. Невозможность достичь контроля волчаночного нефрита в течение 6 месяцев является признаком плохого прогноза. Именно эти «неудовлетворительные» условия подтолкнули специалистов по SLE к поиску новых концепций и методов лечения.
В течение многих лет в лечении SLE продвигались классические протоколы NIH и европейские протоколы с акцентом на стандартизированное лечение в соответствии с этими протоколами, в то время как, с другой стороны, лечение SLE — это искусство и должно быть индивидуальным на основе доказательной медицины.
Существует ряд проблем как с протоколами NIH, так и с европейскими протоколами. Во-первых, СКВ — это очень гетерогенная группа заболеваний. Эта гетерогенность выражается в том, что в заболевание вовлекаются различные ткани и органы на разных уровнях воспалительной активности, что приводит к различиям в тяжести заболевания, а также к различиям в физическом статусе, угрозе заражения, чувствительности и толерантности к лекарствам и т.д. Поэтому не следует догматически выбирать одну и ту же схему лечения для лечения разных людей с SLE, равно как и не должно быть единой точки отсечения (6 месяцев для американской схемы NIH и 3 месяца для европейской схемы) для одновременного перехода на поддерживающую терапию. Скорее, интенсивность индукционной терапии и режим ступенчатой терапии должны определяться индивидуально для каждого пациента.
Хотя американские схемы NIH и европейские схемы были подтверждены строгими многоцентровыми рандомизированными контролируемыми исследованиями, уровень доказательности как доказательной медицины высок, и их внутренняя валидность не может быть поставлена под сомнение. Однако выборка исследования состоит в основном из волчаночного нефрита IV типа и не включает всю популяцию больных СКВ. Мы должны четко представлять себе еще одно понятие доказательной медицины — «внешняя валидность». Когда мы экстраполируем данные, полученные при волчаночном нефрите IV типа, на другие типы волчаночного нефрита или другие виды СКВ, внешняя достоверность оказывается невысокой. Как отмечается в общих принципах лечения Рабочей группы T2T/SLE, это заболевание является сложным и разнообразным. Поэтому американский протокол NIH и европейский протокол не применимы ко всем типам SLE.
В истории лечения SLE традиционный поэтапный подход стал важной вехой, увеличив 5-летнюю выживаемость при SLE с менее чем 50% до примерно 90%. Сегодня нас уже не удовлетворяет 5-летняя выживаемость на уровне примерно 90%; мы стремимся обеспечить пациентам с SLE длительную ремиссию и длительное выживание с высоким качеством жизни. Поэтому необходимо внедрить концепцию лечения T2T/SLE.
III. Общие правила и рекомендации для T2T/SLE
Исследования в области T2T/SLE только начинаются, и многое еще предстоит улучшить. В июне этого года Рабочая группа T2T/SLE первоначально предложила 4 всеобъемлющих принципа и 11 рекомендаций. Ниже приводится интерпретация общих принципов и рекомендаций, предложенных рабочей группой T2T/SLE, с учетом собственного клинического опыта автора.
1. общие принципы T2T/SLE
Рабочая группа T2T/SLE в результате детального обсуждения, обращения и голосования предложила четыре общих принципа для T2T/SLE. Эти общие принципы подчеркивают, во-первых, автономию пациента, центральную роль пациента в принятии решений и необходимость того, чтобы специалисты, имеющие опыт лечения СКВ, в полной мере общались с пациентом о взаимных опасениях при выборе вариантов лечения и принимали каждое решение о лечении на индивидуальной и взвешенной основе. Группа обсудила необходимость «иерархии целей лечения». Хотя некоторые элементы самоочевидны, например, что спасение жизни пациента важнее, чем снижение доз гормонов, пока невозможно дать убедительные рекомендации по стратификации целей лечения, и это клинический вопрос, требующий дальнейшего изучения.
Учитывая сложность и разнообразие SLE, общие правила T2T/SLE также подчеркивают необходимость междисциплинарного сотрудничества не только между различными специалистами, но в некоторых случаях и между медицинскими и парамедицинскими отделениями и другими соответствующими специальностями, работающими вместе как единая команда для лечения заболевания. t2t имеет более устоявшийся протокол лечения хронических заболеваний, таких как диабет, гипертония и подагра. Из-за высокой степени гетерогенности самой SLE, непосредственных и долгосрочных рисков терапевтических агентов, а также различий в индивидуальной переносимости различных схем лечения, T2T/SLE подчеркивает регулярный мониторинг и обзор, а также необходимость оценки и корректировки схем лечения через разумные промежутки времени. Здесь акцент делается на «разумных» интервалах.
2. Рекомендации для T2T/SLE
11 рекомендаций для T2T/SLE — это, по сути, набор целей лечения. Первой целью лечения является достижение ремиссии заболевания, как в целом, так и в пораженных органах, или, если ремиссия невозможна, поддержание минимально возможного уровня активности заболевания. SLE — это заболевание, склонное к чередованию рецидивов и ремитирования, и рецидивы, особенно тяжелые, одинаково губительны для пациентов. Рецидивы, особенно тяжелые, могут быть одинаково разрушительными для пациента. Поэтому профилактика рецидивов также является важной целью лечения SLE в стадии ремиссии. Для лечения легких или субклинических рецидивов, когда они возникают, необходимы регулярный контроль и долгосрочное наблюдение.
Рекомендация 3 гласит: «У пациентов без клинических симптомов не рекомендуется эскалация терапии, основанная исключительно на серологических показателях волчанки (стабильная или нет, или постоянная активность)». Хотя усиление лечения бессимптомной СКВ с аномальной серологией может снизить риск рецидива заболевания, необходимо взвесить побочные эффекты от увеличения дозы лекарств. Это зависит от опыта и суждений врача, который корректирует лечение только для пациентов с риском рецидива.
Учитывая, что некоторые врачи лечат СКВ, прекращая иммуносупрессию после завершения индукционной терапии и используя только гормональную поддерживающую терапию, Рабочая группа T2T/SLE подчеркивает необходимость продолжения поддерживающей терапии с соответствующей интенсивностью иммуносупрессии в течение более чем 3 лет после индукционной терапии волчаночного нефрита. На самом деле, не только при волчаночном нефрите, но и при лечении других тяжелых форм СКВ, по мнению автора, также необходимо придерживаться принципа иммуносупрессивного лечения с индукционной и поддерживающей терапией. Например, после индукционной терапии циклофосфамидом в качестве последующей терапии требуется переход на азатиоприн или метотрексат.
Необходимость пожизненного применения гормонов для лечения SLE является предметом постоянных дебатов. На этот раз Рабочая группа T2T/SLE сделала отмену гормонов одной из целей поддерживающей фазы лечения SLE, прямо предложив по возможности полностью отказаться от гормонов. Поскольку опасность длительной поддерживающей гормональной терапии широко отмечена учеными, и поскольку малые дозы гормонов действуют в основном как противовоспалительные средства, не оправдано продолжать использовать гормоны для поддерживающей терапии, если болезнь достигла полной ремиссии и в организме нет активного воспаления.
Эксперты рабочей группы T2T/SLE разошлись во мнениях относительно использования противомалярийных препаратов. Некоторые эксперты считают, что противомалярийные препараты должны применяться постоянно у всех пациентов с SLE, если нет противопоказаний, в то время как другие не согласны с этим мнением. Последняя точка зрения заключается в том, что противомалярийные препараты не являются полностью безрисковыми и должны выбираться с учетом «противопоказаний». Рабочая группа T2T/SLE также отметила, что некоторые страны до сих пор используют атипин при кожных проявлениях SLE. Поэтому было рекомендовано, что «использование противомалярийных препаратов следует рассматривать с осторожностью».
В целом, T2T/SLE является новой концепцией в лечении SLE. Целью этой концепции является достижение ремиссии заболевания, насколько это возможно, с акцентом на системную ремиссию симптомов и ремиссию пораженных органов, или, если ремиссия не достигнута, достижение минимально возможной активности заболевания. В случае высоко гетерогенного SLE достижение терапевтических целей требует от клиницистов выбора и адаптации соответствующих лечебных мер и соответствующих интервалов наблюдения, под тщательным контролем и без догматического мышления, для достижения лучшего прогноза и качества жизни пациентов с SLE.
Общие принципы и рекомендации рабочей группы T2T/SLE:
1. лечение СКВ должно быть основано на совместном принятии решений пациентами и врачами.
2. Лечение СКВ должно быть направлено на обеспечение долгосрочного выживания, предотвращение повреждения органов и улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, путем контроля степени активности заболевания и минимизации осложнений и лекарственной токсичности.
3, Признавая сложность и разнообразие клинической картины заболевания, необходимо уделять внимание междисциплинарному участию в лечении SLE.
4. пациенты с SLE нуждаются в регулярном долгосрочном мониторинге своего состояния для оценки и/или корректировки схемы лечения.
Рекомендации.
1. Целью лечения СКВ является достижение ремиссии системных симптомов и поражения органов или, если это не удается, как можно более низкой активности заболевания (по валидированному индексу активности волчанки и/или органоспецифическим показателям).
2. предотвращение рецидивов (особенно тяжелых) является реалистичной и выполнимой целью и является целью лечения.
3. эскалация лечения, основанная исключительно на серологических показателях волчанки (стабильность или отсутствие, или постоянная активность), не рекомендуется у пациентов без клинических симптомов.
4. поскольку повреждения, вызванные болезнью, лечением и сопутствующими заболеваниями, могут привести к последующему кумулятивному повреждению и смерти, предотвращение повреждений должно быть важной целью лечения при СКВ.
5. помимо контроля активности заболевания и предотвращения повреждений, необходимо также уделять внимание факторам, негативно влияющим на качество жизни, связанное со здоровьем (HRQOL), таким как усталость, боль и депрессия.
6. настоятельно рекомендуется раннее распознавание и лечение поражения почек при волчаночном нефрите.
7. при волчаночном нефрите рекомендуется поддерживать иммуносупрессивную терапию в течение не менее 3 лет после индукционной терапии с целью достижения лучших результатов.
8. цель поддерживающей терапии при волчанке — снизить дозу гормонов до минимальной, необходимой для контроля активности заболевания, и, если возможно, полностью прекратить прием гормонов.
9. профилактика и лечение состояний, связанных с антифосфолипидным синдромом, должны быть целью лечения SLE, и рекомендации по лечению такие же, как и при первичном антифосфолипидном синдроме.
10. применение противомалярийных препаратов должно быть тщательно продумано, независимо от того, используются ли другие методы лечения.
11. в дополнение к иммуномодулирующей терапии следует рассмотреть возможность проведения соответствующей вспомогательной терапии для лечения сопутствующих заболеваний у пациентов с SLE.