Понимание пациентов с положительной реакцией на аутоантитела без симптомов аутоиммунных заболеваний набирает обороты: некоторые из этих пациентов могут находиться на субклинических стадиях таких заболеваний, как системная красная волчанка (СКВ), в то время как у большинства остальных людей в течение жизни может не развиться СКВ или другие аутоиммунные заболевания. Высокая частота аутоиммунных реакций предполагает, что аутоантитела являются частью нормального иммунного ответа, кроме того, есть данные, свидетельствующие о том, что некоторые аутоантитела обладают важными иммуномодулирующими функциями. Основываясь на этих результатах, исследователи задались следующими вопросами: когда начинается аутоиммунный ответ и как он развивается в классическое аутоиммунное заболевание? Если бы можно было предсказать переход от субклинической аутоиммунной реакции к классическому клиническому заболеванию, такому как SLE, у врачей была бы возможность лечить болезнь раньше и эффективнее, и даже добиться полного излечения. Кроме того, расширение исследований механизмов избирательного и непрерывного мониторинга аутоантител может помочь выявить новые способы блокирования или предотвращения трансформации болезни. Доктор Ольсен и др. из отделения ревматологии медицинского центра Херши, США, опубликовали обзор современных научных достижений в области роли аутоантител, связанных с SLE у бессимптомных пациентов, в котором представлена точка зрения авторов на роль аутоантител в развитии заболевания. Обзор был опубликован в мартовском номере журнала Nat Rev Rheumato за 2014 год. SLE — это классическое аутоиммунное заболевание, при котором у пациентов обнаруживаются различные специфические аутоантитела. Прогноз для пациентов с SLE на этой стадии значительно улучшился, 5-летняя выживаемость превышает 90%. Однако возникновение СКВ у молодых взрослых и вызываемые ею необратимые повреждения органов, приводящие к длительным болям и сокращению продолжительности жизни, по-прежнему представляют собой серьезную медицинскую проблему. Действительно, даже при использовании самых сильных иммуносупрессивных схем врачи не могут предотвратить или обратить вспять повреждение органов, которое происходит на ранних стадиях развития СКВ. Эта суровая реальность стимулировала интерес к выявлению субклинических состояний болезни при SLE и улучшению ранней диагностики. Наличие аутоантител является характерным признаком СКВ — клинического синдрома, сочетающего ряд независимых, неспецифических клинических симптомов с наличием антинуклеарных антител (АНА). Первоначально АНА были обнаружены с помощью клеточного анализа LE (lupus erythematosus), который показал, что фагоциты поглощают полиморфные ядра лейкоцитов для подтверждения наличия АНА. Впоследствии ученые обнаружили, что АНА обнаруживаются непрямым методом. ANA стали практически обязательными для диагностики SLE. Скрининг методом непрямой иммунофлюоресценции показал, что более 99% пациентов с SLE будут положительны на ANA в определенный момент течения болезни. Недавние исследования показали, что ANA и другие аутоантитела могут быть обнаружены за 10 лет до появления типичных клинических симптомов при СКВ. Такие результаты были обнаружены не только при СКВ, но и в исследованиях субклинического ревматоидного артрита (РА) и диабета 1 типа. Хотя эти результаты могут облегчить раннюю диагностику заболевания, они поднимают другую проблему — обнаружение только этих аутоантител недостаточно для прогнозирования заболевания: распространенность положительных ANA или ревматоидного фактора (РФ) в общей популяции превышает распространенность SLE или РА в популяции. Исследование недифференцированной популяционной выборки показало, что распространенность ANA в выборке, которые были, по крайней мере, с низким титром положительных результатов, составила более 25%, в то время как распространенность SLE в выборке была менее 0,15%. Было установлено, что аутоантитела, отличные от ANA, могут присутствовать и у бессимптомных людей. Эти результаты позволяют предположить, что наличие аутоантител не является признаком заболевания; скорее, аутоиммунные реакции могут быть важной частью нормального иммунного ответа. Медицинскому сообществу необходимо переосмыслить роль аутоантител в здоровье и болезни. Цель данной статьи — проанализировать, как наличие аутоантител, ассоциированных с SLE, у бессимптомных пациентов влияет на состояние здоровья и болезни человека, а также разобраться в пусковых механизмах прогрессирования заболевания. Аутоантитела, отличные от SLE — аутоантитела у здоровых людей Положительные ANA очень распространены в общей популяции. Исследования, проведенные в разных регионах, показали, что около четверти людей имеют положительный результат на аутоантитела, по крайней мере, в низких титрах (т.е. титры ≥1:40 по иммунофлюоресценции). При использовании стандартных тестов иммунофлюоресценции в здоровых популяциях около 5% здоровых людей оказались положительными на ANA в соотношении ≥1:160, с преимущественно пятнистым цитозольным окрашиванием. Другие исследования показали, что более 2% населения имеют титры ANA, которые в противном случае считались бы ненормальными. На самом деле, некоторые специфические компоненты ANA могут чаще встречаться у здоровых людей, чем у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Одно исследование показало, что аутоантитела пятнистого типа присутствовали почти у 9% здоровых людей по сравнению с 3% пациентов с SLE. В этом исследовании 6% пациентов с тиреоидитом Хашимото были положительны на пятнистые аутоантитела, что является вторым по частоте положительным результатом после здорового населения и даже перед SLE. Это также предполагает наличие невыявленного аутоиммунного ответа щитовидной железы, по крайней мере, у значительной части людей с нормальной клинической картиной. Эпидемиологические исследования показали, что женщины составляют большинство здорового населения с положительным ANA ≥1:40, особенно в возрасте 40-60 лет, с пиком в возрастной группе 40-49 лет. Некоторые исследования также показали, что сверхвысокие титры ANA могут наблюдаться только у женщин. Известно, что женщины составляют 80-90% всех пациентов с SLE, а преобладание женщин с положительными ANA подтверждает корреляцию между различиями в позитивности аутоантител у здоровых людей и различиями в заболеваемости. Склонность пациенток к развитию антиядерных аутоиммунных реакций может способствовать высокой частоте развития у них СКВ. Однако тот факт, что у большинства женщин, положительных на ANA, в течение жизни может не развиться SLE, позволяет предположить, что антиядерные аутоиммунные реакции, отличные от SLE, также могут обеспечивать благоприятный иммунный ответ для женщин. Корреляция между позитивностью и возрастом менее четкая, чем между полом. В исследовании 2012 года сообщалось о положительной корреляции между позитивностью ANAs и увеличением возраста, причем самый высокий уровень позитивности ANAs наблюдался у лиц в возрасте >70 лет, в то время как некоторые исследования не показали никакой корреляции между возрастом и экспрессией ANAs. Лекарственно-опосредованная позитивность ANAs встречается в основном среди пожилого населения, но в более молодом населении (особенно в возрасте <40 лет) вызывает беспокойство возможность прогрессирования заболевания соединительной ткани. В некоторых исследованиях изучались расовые и этнические различия в частоте позитивности ANAs, которая умеренно повышена в черных группах населения, не являющихся испаноязычными. С помощью иммуноферментного анализа (ELISA) было установлено, что у чернокожих американцев положительные значения на ANA выше, чем у представителей других рас. Типы аутоантител В дополнение к ANA, многие другие типы аутоантител были выявлены у клинически нормальных людей, по крайней мере, некоторые из которых находятся на ранних стадиях аутоиммунного заболевания. Ретроспективное исследование ранее хранившихся образцов сыворотки крови показало, что множественные аутоантитела могут присутствовать у пациентов с SLE до постановки диагноза заболевания. Два независимых исследования из США и Северной Швеции дали схожие результаты, оба свидетельствуют о прогрессирующей аутоиммунной реакции. Положительные анти-SSA/Ro и анти-SB/La антитела были выявлены в период между началом клинических симптомов (в среднем за 3,4 года до постановки диагноза), а положительные анти-дуплексные антитела к ДНК (анти-дсДНК) совпадали с моментом постановки диагноза (в среднем за 1,2 года до постановки диагноза). В перекрестном демографическом исследовании анти-SSA/Ro антитела были обнаружены у 4% лиц, положительных на ANA, причем анти-SSA/Ro, анти-SB/La, анти-аргонавт-2 антитела и анти-U1RNP антитела были наиболее распространенными антителами при ANA, составляя 7% от общего числа. В целом, эти аутоантитела наблюдаются преимущественно у женщин. Некоторые аутоантитела, такие как анти-SSA/Ro антитела, не всегда ассоциируются с положительным ANA, поэтому частота положительной реакции на эти антитела может быть выше в общей популяции. Аутоантитела накапливаются и в конечном итоге приводят к развитию у пациентов классического клинического аутоиммунного заболевания, но механизмы, стоящие за этим, неясны. С этим заболеванием связано более 100 различных аутоантител, и существует множество способов их выявления. Современные методы позволили обнаружить множество различных типов аутоантител в очень небольшом количестве образцов сыворотки крови. Тесты с использованием этих методов у здоровых людей, особенно у тех, кто положителен на ANA, могут выявить большее количество аутоантител. Риск развития заболевания Характеристики аутоантител связаны с лежащими в их основе патологическими механизмами. Например, существуют различия в повреждении органов, опосредованном различными аутоантителами против ДНК. Эта вариабельность связана со специфичностью самих антител и, конечно, с аутоантигенными эпитопами. Константные области анти-ДНК антител проявляют антигенную специфичность и влияют на выживаемость в мышиных моделях волчаночного нефрита. Анти-SSA/Ro антитела также неоднородны и делятся на два подтипа на основе эпитопов Ro52 (52кДа белок Ro) и Ro60 (60кДа белок Ro), которые коррелируют с различиями в клинических симптомах у пациентов с SLE. Однако значение подтипов аутоантител для прогнозирования развития у пациента типичного клинического заболевания остается неясным. Белки-мишени аутоантител, распределенных в коже (например, гликопротеины ядра мостиковых гранул, интегральные белки), присутствуют в коже здорового человека на уровнях ниже, чем у ANA. Воздействие ультрафиолетового света или других неблагоприятных элементов вызывает поражение кожи, что может нарушить иммунный баланс аутоантигенов на самых ранних стадиях. В пользу этого говорит тот факт, что у пациентов с полиморфной гелиотропной сыпью можно выявить временно положительные ANA. Напротив, у восприимчивых к болезни людей повышенные уровни ANA, вызванные таким образом, могут быть стойкими, что в конечном итоге приведет к началу заболевания. В течение многих лет диагностика SLE вращалась вокруг ряда клинических симптомов и лабораторных показателей. Предыдущие диагностические критерии SLE были разработаны в 1982 году и пересмотрены в 1997 году. Из 11 критериев два касались аутоантител: один был положительным на ANA, а другой - на любое из антифосфолипидных, анти-dsDNA или анти-Sm антител. Последние диагностические критерии для SLE, предложенные рабочей группой SLICC, по-прежнему требуют, чтобы диагноз пациента соответствовал четырем критериям, но при этом должен быть включен как минимум один клинический и один иммунологический критерий. Этот пересмотренный протокол отражает тот факт, что SLE - это заболевание, которое включает в себя как клинические симптомы, так и специфические изменения в сыворотке крови. В клинической практике врачи часто сталкиваются с пациентами, которые не соответствуют ни одному из четырех диагностических критериев SLE, но имеют некоторые признаки аутоиммунных нарушений. Эти пациенты нуждаются в дальнейшем наблюдении, а иногда им необходимо начать лечение. Около тридцати лет назад эта группа пациентов получила название неполной волчанки (НВВ). Диагностика пациентов с НВВ широка, например, у них могут отсутствовать клинические симптомы, но присутствовать только два иммунологических отклонения, которые, как считается, предсказывают начало НВВ, или у них могут быть только типичные признаки фоточувствительности и кожной сыпи. Несколько исследований показали, что у 15-20% пациентов с ИЛЭ через 5-10 лет может прогрессировать классический СЛЭ, и при диагностике ИЛЭ клиницисты будут уделять больше внимания группе пациентов с высоким риском развития СЛЭ, а также предоставят возможность изучить ранние стадии прогрессирования заболевания. Однако до сих пор факторы риска прогрессирования ИЛЭ в СЛЭ оставались неясными, и эта прогностическая информация может стать ключом к выбору методов лечения, задерживающих раннее прогрессирование СЛЭ или полностью обратимых на ранних стадиях СЛЭ. Одно исследование показало, что у пациентов с ИЛЭ аутоиммунный ответ выше, чем в общей популяции, и что их родственники первой степени родства чаще страдают аутоиммунными заболеваниями. Дальнейший стратифицированный анализ показал, что семь антигенных детерминант на аутоантителах IgG-типа были связаны с клиническими симптомами и были значительно выше у пациентов с ИЛЭ по сравнению с общей популяцией. Эти антигенные детерминанты включали аутоантитела к известным аутоантигенам (включая SSA/Ro, SSB/La, Jo-1), коллагену (тип I, II, III), тканеспецифическим антигенам (тканевая трансглутаминаза, эндогенные факторы), ядерным антигенам (дсДНК, одноцепочечная ДНК [ssDNA]), ДНК-связывающим белкам (Ku), малым рибонуклеопротеинам (snRNPs). и гистоны. Пациенты, которые несут аутоантитела с антигенными детерминантами ДНК и snRNP, с большей вероятностью соответствуют диагностическим критериям SLE. Эти данные позволяют предположить, что у пациентов с ИЛЭ может быть повышенный аутоиммунный ответ и повышенный уровень аутоантител, некоторые из которых могут прогрессировать до ИЛЭ, а у других может развиться тканеспецифическое аутоиммунное заболевание. Подтипы аутоантител Несколько основных подтипов иммуноглобулинов (IgA, IgE, IgG, IgM) связаны с аутоиммунным ответом, но не все аутоантитела участвуют в патогенезе заболевания. Большинство аутоантител, участвующих в патогенезе заболевания, относятся к типу IgG, в то время как аутоантитела IgM ассоциируются с уменьшением симптомов заболевания. Например, было показано, что IgM анти-ДНК антитела оказывают терапевтическое действие в мышиных моделях волчанки, а также ассоциируются с уменьшением частоты поражения почек у пациентов с SLE. IgM аутоантитела, направленные на апоптоз-ассоциированные антигены, также являются защитными у пациентов с SLE и отрицательно связаны с активностью заболевания, повреждением органов и сердечно-сосудистыми событиями. IgM аутоантитела могут обладать усиленным клиренсом апоптотических антигенов и иммунной модуляцией. Аутоиммунные реакции, связанные с аутоантителами IgA и IgE, могут быть связаны с развитием и прогрессированием волчаночного нефрита. Наличие аутоиммунных реакций в В-лимфоцитах здорового человека хорошо известно, и В-клетки могут быть активированы in vitro и продуцировать патологические аутоантитела, такие как анти-дсДНК антитела. Это позволяет предположить, что В-лимфоциты с аутоиммунным ответом нормально распределены у здоровых людей, но просто не активированы. Все больше исследований определяют индукцию выработки аутоантител аутоиммунными В-клетками периферической крови как важную часть прогрессирования субклинического аутоиммунного заболевания. Факторы, участвующие в индукции этого процесса, неясны и могут быть связаны с эстрогеном, курением, наркотиками, окружающей средой и вирусными инфекциями. Например, считается, что дефицит витамина D связан с аутоиммунной дисфункцией у здоровых людей, но неясно, повышает ли эта связь риск развития клинических заболеваний. Также было высказано предположение, что адъюванты опосредуют патогенез SLE, и что начало SLE может быть связано с воздействием ультрафиолета, токсинов, метаболизма препаратов, усиливающих апоптоз или аутофагию, и реактивных форм кислорода; впоследствии стимулируется внутренний и приобретенный иммунитет, иммунные клетки активируются и пролиферируют, что приводит к выработке аутоантител и повышению регуляции провоспалительных факторов, в конечном итоге способствуя аутоиммунному ответу и развитию аутоиммунного заболевания. Очевидно, что гораздо больше людей испытывают эти иммунные реакции, но в конечном итоге не развивают SLE, поэтому важно определить факторы предрасположенности к заболеванию, включая пол и генетические факторы риска. Это позволит нам не только понять течение аутоиммунитета, но и распознать переходы от субклинических к клинически типичным стадиям заболевания. Время начала повреждений, связанных с SLE, непредсказуемо, и повреждения могут возникнуть до того, как болезнь будет официально диагностирована. Пациенты, подверженные риску развития клинически типичного SLE или других аутоиммунных заболеваний, должны быть выявлены врачом рано и надежно, он также должен стараться избегать ложноположительных прогнозов развития заболевания. Если прогностические модели, основанные на аутоантителах или других факторах, будут использоваться для анализа бессимптомных популяций, они должны обладать высокой специфичностью в отношении риска прогрессирования заболевания.