Первичный рак печени (далее — рак печени) является одной из распространенных злокачественных опухолей и занимает третье место по распространенности среди злокачественных опухолей в Китае, причем заболеваемость растет год от года. В последние десятилетия клиническая диагностика и методы лечения рака печени стремительно развивались. Использование различных современных методов визуализации, совершенствование хирургических методов, развитие нехирургических методов местного лечения и совершенствование периоперационного ведения, развитие трансплантации печени при ранних стадиях рака печени и развитие методов лечения китайской медицины значительно улучшили последние результаты лечения рака печени после операции. Однако высокий процент рецидивов после операции серьезно повлиял на долгосрочные результаты хирургического вмешательства. Поэтому стало важной темой клинических исследований дальнейшее понимание факторов, связанных с рецидивами и метастазами гепатоцеллюлярной карциномы, открытие новых и более специфических показателей для ранней диагностики рецидивов и метастазов, а также обеспечение соответствующего лечения рецидивов и метастазов для улучшения долгосрочного исхода гепатоцеллюлярной карциномы.1. Частота рецидивов и метастазов гепатоцеллюлярной карциномы после радикальной хирургической резекции и связанные с ними факторы Рецидивы гепатоцеллюлярной карциномы делятся на внутрипеченочные рецидивы и внепеченочные метастазы. Первые делятся на одиночные, множественные или диффузные внутрипеченочные распространения; вторые относятся к отдаленному распространению первичного поражения гепатоцеллюлярной карциномы, которое может быть как внутрипеченочным рецидивом, так и отдаленным метастазом. Недавние рецидивы (в пределах 3а) чаще всего распространяются из первичного очага, тогда как поздние стадии чаще бывают мультицентрическими и имеют лучший прогноз, чем первые. В литературе частота рецидивов наиболее высока в течение 2a после операции и составляет от 62% до 82%. Поэтому период 2а после операции является «периодом высокого риска рецидива рака печени». Место рецидивирующих метастазов в 90% случаев находится в печени и в 10% — в легких. Они также могут возникать в костях, груди, брюшной полости, мягких тканях, головном мозге и средостении. Примерно в 10% случаев наблюдаются 2 одновременных рецидива (1). Сообщалось о трех случаях имплантации кожи на месте разреза и дренажной трубки после резекции гепатоцеллюлярной карциномы (2). По данным Института рака печени Шанхайского медицинского университета, частота рецидивов 5а после радикальной резекции по поводу гепатоцеллюлярной карциномы составила 61,5% в 1650 случаях и 43,5% в случае небольших гепатоцеллюлярных карцином (<5 см). Факторы риска включают: высокий уровень р-ГТ, симптоматические пациенты с крупноузловым циррозом и тромбоз воротной вены (3). Wu Mengchao и др. сообщили о частоте рецидивов 5a после радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы в 72,3% и 35,4% для гепатоцеллюлярной карциномы малого размера в 1243 случаях (4). Основные причины рецидива рака печени после радикальной резекции следующие: (1) неполная резекция рака печени и продолжение роста остаточного рака после операции; (2) предоперационная инвазия печеночной или воротной вены раком печени с образованием ракового тромба или наличие ранних метастазов в печени; (3) мультицентрическое возникновение первичного рака печени; (4) очаги рака печени de novo, у некоторых пациентов может быть возможность возникновения новых очагов рака из-за какого-либо канцерогенного механизма, даже если была выполнена радикальная резекция. Лиза обобщила данные наблюдения за 100 пациентами с гепатэктомированным раком печени, при этом частота рецидивов 5a составила 56,2%, выживаемость 5a - 38%, а выживаемость без опухоли (DFS) 5a - 26%. Независимыми факторами, связанными с выживаемостью без опухоли, были: классификация Child (все рецидивы класса Child B), показатели функции печени, концентрация АФП, количество внутрипеченочных узлов, объем хирургической резекции, предоперационная эмболизация химиотерапевтическими препаратами, а также техника и опыт хирурга. Независимыми факторами, связанными с выживаемостью, были классификация Чайлда и степень хирургической резекции. Был сделан вывод, что пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, имеющие нормальную функцию печени, имеют длительную послеоперационную безрецидивную выживаемость. Рецидив был неизбежен у пациентов с плохой функцией печени или недостаточным объемом резекции по поводу гепатоцеллюлярной карциномы. Хотя предоперационная химиолучевая эмболизация значительно продлевает выживаемость без опухоли, она также может увеличить риск послеоперационной печеночной недостаточности у пациентов с плохой функцией печени (5). Стоит отметить, что биология гепатоцеллюлярной карциномы остается наиболее важным фактором, влияющим на прогноз гепатоцеллюлярной карциномы (в основном рецидива): среди прочих, пациенты с множественными опухолями, без оболочки, с тромбированной карциномой, гепатоцеллюлярной карциномой с гетероплоидией и с высокой экспрессией ядерных антигенов пролиферирующих клеток имеют худший прогноз (8). Другим важным фактором является мультицентрическое распространение гепатоцеллюлярной карциномы. В последние годы для изучения происхождения рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы использовались интеграция HBV-ДНК и генотип P53, и было подтверждено, что рецидивы возникают как уницентрически, так и мультицентрически, а отдаленные рецидивы часто бывают мультицентрическими (9).2. Раннее выявление рецидивов и метастазов гепатоцеллюлярной карциномы является важным аспектом раннего выявления рецидивов на субклинической стадии, а также регулярного и длительного послеоперационного наблюдения. Для пациентов с АФП-положительной гепатоцеллюлярной карциномой послеоперационный контроль АФП и локализованная диагностика с помощью УЗИ могут более своевременно выявить рецидивирующие поражения. Следует отметить, что отрицательный показатель теста на АФП при первичном раке печени достигает 30%-40%, а уровень теста на АФП до лечения не предсказывает риск рецидива и метастазирования после гепатэктомии. Если один или несколько биологических показателей могут быть использованы для отбора кандидатов с высоким риском рецидива и метастазирования до начала лечения, это будет полезно для составления индивидуальных клинических планов лечения и руководства последующим наблюдением. В последние годы, благодаря постоянному изучению механизма рецидива и метастазирования после резекции гепатоцеллюлярной карциномы, были определены некоторые показатели, связанные с рецидивом метастазирования после операции по удалению гепатоцеллюлярной карциномы. ① Активность теломеразы: Охта сообщил, что положительный показатель активности теломеразы в 29 случаях раковых тканей гепатоцеллюлярной карциномы составил 95,8%. Положительный показатель активности теломеразы в хирургически резецированной параканкрозной ткани печени составил 36,8%, и у 71% этих пациентов наблюдался рецидив через шесть месяцев после операции. Количественное значение активности теломеразы составило 36,4+/-27,8 у 9 пациентов с ранним внутрипеченочным рецидивом, что было намного выше, чем у 11 пациентов без рецидива - 9,84+/-7,65, что указывает на то, что количественное значение активности теломеразы может быть использовано в качестве индикатора для мониторинга раннего рецидива и метастазирования гепатоцеллюлярной карциномы (10). ранний рецидив метастазов (12). (ii) Воспалительная клеточная инфильтрация: Вада изучил взаимосвязь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой с воспалительной клеточной инфильтрацией и прогнозом с клиникопатологической точки зрения. Опытная группа состояла из 11 первичных гепатоцеллюлярных карцином с HBsAg(-) и HCvAb(+) со значительной воспалительной клеточной инфильтрацией; контрольная группа состояла из 152 первичных гепатоцеллюлярных карцином с HBsAg(-) и HCvAb(+) без воспалительной клеточной инфильтрации; контрольная группа состояла из 116 первичных гепатоцеллюлярных карцином только с HCvAg(+). 5а частота рецидивов составила 9,1%, 47,7% и 47,5%, соответственно. Частота рецидивов 5а составила 9,1%, 47,7%, 47,5%, выживаемость 5а - 100%, 65,1% и 68,1%, в сочетании с циррозом - 54,5%, 77,0% и 78,4%, инвазия портальной вены - 9,1%, 35,5% и 29,3%, соответственно. Был сделан вывод, что первичная гепатоцеллюлярная карцинома с воспалительной клеточной инфильтрацией имеет лучший прогноз (12). Средняя безрецидивная выживаемость пациентов с высокой экспрессией Cyclin A составила 6 месяцев, а средняя безрецидивная выживаемость пациентов без высокой экспрессии Cyclin A составила 29 месяцев. Это позволяет предположить, что высокая экспрессия циклина А является независимым прогностическим фактором по отношению к рецидиву опухоли (13). ④ Потеря гетерозиготности хромосом (LOH): Накамори наблюдал за 54 пациентами, подвергшимися гепатэктомии по поводу 3a. Для анализа были отобраны 13 микросателлитных локусов, соответствующих шести хромосомным рукавам 1p, 4q, 8p, 16q и 17p, и было установлено, что пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой с потерей гетерозиготности 13q имели более короткую выживаемость без опухоли. Потеря гетерозиготности 13q может быть использована в качестве индикатора для мониторинга раннего рецидива опухоли после операции по удалению гепатоцеллюлярной карциномы и предоставления более корректной информации для послеоперационного наблюдения за пациентами с высоким риском (14). ⑤ AFP мРНК в циркулирующей крови: AFP мРНК в циркулирующей крови может быть полезным индикатором для выявления наличия раковых клеток в циркулирующей крови, а при использовании RT-PCR для выявления AFP мРНК в периферической крови [пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой], положительный показатель составил 53,8%. Таким образом, наличие диссеминированных клеток рака печени в циркуляции, т.е. микрометастазов, может быть обнаружено до принятия решения о лечении. Уровень позитивности мРНК АФП в периферической крови значительно коррелирует с клинической стадией рака печени и рецидивом рака печени после операции, а экспрессия мРНК АФП в периферической крови может достигать 100% у пациентов с рецидивирующим раком печени. Поэтому экспрессия мРНК АФП периферической крови может быть использована в качестве биологического индикатора для определения риска рецидива и метастазирования (15). (7) Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9): в процессе инвазии и метастазирования опухоли опухолевые клетки должны прорваться через внеклеточный матрикс и барьеры подвальной мембраны, а ММП-9 может разрушать внеклеточный матрикс, поэтому клетки с высокой экспрессией ММП обладают более высокой способностью к инвазии и метастазированию. Исследования показали, что большинство пациентов с высокой экспрессией ММП-9 в тканях рака печени и высоким уровнем ММП-9 в плазме крови имеют тромбоз карциномы воротной вены или внутрипеченочные метастазы (16-17). (8) Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF): VEGF считается одним из наиболее мощных и специфических факторов роста сосудов, выявленных на сегодняшний день. Высокая экспрессия VEGF тесно связана с рецидивом и метастазированием гепатоцеллюлярной карциномы. Исследования показали, что положительный уровень экспрессии VEGF в группе с рецидивами и метастазами составил 86,2%, что значительно выше, чем в группе без метастатических рецидивов (18).3. Лечение рецидивирующих метастазов первичного рака печени 3.1 Повторная хирургическая резекция - лечение выбора при рецидиве рака печени Рецидив после радикальной резекции первичного рака печени встречается очень часто, и единого стандарта лечения не существует. Традиционно считается, что если после операции возникает рецидив гепатоцеллюлярной карциномы, то речь идет о поздней стадии и повторно оперировать ее не следует. Однако клиническая практика показывает, что при планомерном и систематическом проведении соответствующих обследований и лечебных мероприятий в соответствии с расположением, размером и общим состоянием рецидивирующего поражения вполне возможно добиться более удовлетворительных результатов. Рецидив рака является основной причиной смерти на поздней стадии после гепатэктомии. Частота рецидивов большой гепатоцеллюлярной карциномы составляет 80% после радикальной резекции 5a, в то время как частота рецидивов малой гепатоцеллюлярной карциномы может достигать 40% - 50%. Более 90% этих рецидивов являются внутрипеченочными (1). Повторная хирургическая резекция является предпочтительным методом лечения рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы. Wu Mengchao сообщил, что 123 пациента с рецидивирующим внутрипеченочным раком были пролечены путем повторной эксцизии; выживаемость после вторичной операции составила 83,5%, 38,2% и 19,6% для 1, 3 и 5a; и 94,7%, 44,9% и 25,0% для 1, 3 и 5a после третичной операции (19). Существенной разницы в выживаемости между двумя группами не было, но в группе с рецидивом выживаемость без опухоли была значительно ниже, чем в группе с первой гепатэктомией. Было отмечено, что первая гепатэктомия в сочетании с эмболией аневризмы воротной вены является независимым фактором плохого прогноза после вторичной гепатэктомии и что большинство вторичных рецидивных опухолей после первой гепатэктомии были обусловлены внутрипеченочным распространением, а не мультицентрическим возникновением (20). Zhou et al. сообщили о повторном иссечении 147 случаев субклинической рецидивирующей внутрипеченочной карциномы, из которых 71 случай был резецирован путем редукции и резекции на втором этапе. В целом, факторами, влияющими на долгосрочную выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме, являются (i) ранняя диагностика и радикальная резекция; (ii) локальная резекция вместо лобэктомии; (iii) повторная резекция субклинической рецидивирующей карциномы; и (iv) резекция после редукции по поводу другой неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (резекция второго этапа) и уменьшение опухоли (3). Послеоперационная рецидивирующая внепеченочная карцинома часто обращает на себя внимание только тогда, когда поражение вырастает до определенной степени и становится симптоматичным, и большинство из них обращаются за медицинской помощью поздно, поэтому эффективность хирургического вмешательства не так высока, как при внутрипеченочной рецидивирующей карциноме. Chen Han сообщил о резекции 30 случаев внепеченочных метастазов, метастазы появились в среднем через 21 месяц (1 месяц-10а) после первой гепатэктомии. Выживаемость составила 89,7%, 61,0% и 32,6% для 1, 3 и 5a после первичной гепатэктомии соответственно, и 75,4%, 29,0% и 15,6% для 1, 3 и 5a после резекции вторичных метастазов соответственно. Абдоминальные метастазы (n=15) были наиболее распространены в этой группе, в то время как легочные метастазы имели лучший исход (21). Поэтому при развитии внепеченочных метастазов после гепатоцеллюлярной карциномы не следует отказываться от хирургической резекции, так как резекция одного внепеченочного метастатического поражения также позволяет добиться симптоматического облегчения и излечения. Резекция рецидивирующей гепатоцеллюлярной карциномы является эффективным методом улучшения долгосрочной выживаемости гепатоцеллюлярной карциномы после операции.3.2 Нехирургическое лечение первичной гепатоцеллюлярной карциномы с хроническим гепатитом, циррозом, печеночной дисфункцией, а также мультифокальными поражениями и инвазией сосудов делает долю резекции в лечении всех рецидивирующих гепатоцеллюлярных карцином все еще очень низкой (около 25-35%) (22-23). Поэтому выбор метода, который защищает функцию печени и при этом позволяет проводить местное лечение опухоли, является актуальной задачей.Лин отмечает, что нехирургические методы лечения открывают перед клиницистами более широкие возможности для разработки планов лечения рецидивирующего рака. Несмотря на хорошие результаты эмболизации печеночных артерий (ЭПАВ) в последнее время, долгосрочная выживаемость при лечении ЭПАВ существенно не улучшилась, кроме того, на терапию ЭПАВ влияют локальная инфильтрация опухоли, низкое кровоснабжение опухоли, слишком большой или слишком маленький размер, что делает эффективность неопределенной. Плохая функция печени, глубоко расположенные поражения или множественные внутрипеченочные рецидивирующие поражения являются показанием для проведения ТАЭ-терапии (24). Данные литературы свидетельствуют о том, что предоперационная TACE (транскатетерная химиоэмболизация печеночных артерий) и адъювантная химиотерапия после резекции при резектабельной гепатоцеллюлярной карциноме увеличивают количество послеоперационных рецидивов и снижают пятилетнюю выживаемость (6-7). Wu Mengchao сообщил о 109 случаях рецидивирующей внутрипеченочной карциномы с прямым искривлением опухоли 0,7-15,2 см (в среднем 4,6 см), которые лечились с помощью чрескожного введения спирта (PEI), с послеоперационной выживаемостью 85,9%, 44,0% и 19,0% для 1, 3 и 5a соответственно. PEI является наиболее широко используемым методом с наилучшей эффективностью; клинические данные показывают, что местное введение уксусной кислоты, OK-432, интерферона и противоопухолевых препаратов не лучше, чем введение спирта, но PEI не подходит для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с коагулопатиями или асцитом (19). В настоящее время не существует прорывов в различных нехирургических методах лечения гепатоцеллюлярной карциномы, а эффективность комбинации нескольких местных методов лечения является более перспективной. Появление антисосудистых препаратов, таких как ингибиторы металлопротеиназы и VEGF-нейтрализующие антитела, дало новые идеи для лечения метастатического рецидива гепатоцеллюлярной карциномы, и разработка сосудистых препаратов является перспективной (25). Кроме того, считается, что природное противоопухолевое вещество оксолизин (OXL) обладает как прямой противораковой, так и иммуномодулирующей активностью и может иметь потенциал для применения в лечении гепатоцеллюлярной карциномы (26). В заключение следует отметить, что при рецидивирующих метастазах после радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы комплексная послеоперационная антирецидивная терапия, раннее выявление рецидивирующих очагов и своевременное лечение рецидивирующих очагов являются тремя ключевыми компонентами для улучшения долгосрочной выживаемости (19). Рецидивирующее метастазирование первичного рака печени имеет как моноцентрическое, так и мультицентрическое происхождение и связано с различными факторами, такими как онкогены, факторы роста и их рецепторы, опухолевая сосудистая сеть и иммунитет организма. Ранняя диагностика рецидивирующих метастазов рака печени основывается на изучении злокачественной биологии рака печени; в лечении рецидивирующих метастазов рака печени толерантность резервной функции печени к повторной, последовательной, инвазивной терапии является основополагающим фактором для достижения эффективности. Дальнейшее улучшение общего исхода рака печени по-прежнему зависит от прогресса в фундаментальных исследованиях рака печени. Биологические методы лечения являются важным аспектом этой работы, причем более перспективными являются противоопухолевые сосудистые методы лечения. С пониманием биологии, клинического поведения и лечения рака печени прогноз рака печени будет улучшаться.