По распространенности рак пищевода занимает шестое место среди злокачественных опухолей в мире, и его заболеваемость имеет очевидные региональные различия. В некоторых районах Китая рак пищевода занимает первое место по заболеваемости и смертности среди злокачественных опухолей, и Китай как регион с высоким уровнем заболеваемости раком пищевода привлек внимание всего мира. В последние годы, несмотря на многочисленные достижения в лечении опухолей, прогноз рака пищевода остается очень плохим, общая 5-летняя выживаемость составляет 10%-20%. Общая 5-летняя выживаемость составляет 10-20%. 50% этих пациентов имеют отдаленные метастазы на момент консультации; и даже при клинически распространенном раке пищевода более чем в 50% случаев при аутопсии подтверждается наличие отдаленных метастазов, а более чем в 70% — метастазов в лимфатических узлах. Это показывает, что рак пищевода является как локализованным, так и системным заболеванием. Традиционное лечение рака пищевода в основном включает хирургию и радиотерапию, но результаты неудовлетворительны. Ретроспективное исследование за рубежом показало, что 5-летняя выживаемость при раке пищевода, леченном только радиотерапией или хирургическим методом, составила 6% и 11% соответственно; в Китае профессор Хуан Гоцзюнь и др. сообщили, что 5-летняя выживаемость в 1373 случаях рака пищевода, леченного только хирургическим методом, составила 29,6%, а послеоперационный рецидив или метастазы были основной причиной, влияющей на долгосрочную выживаемость пациентов. Поэтому поиск эффективных препаратов для борьбы с системным распространением рака пищевода и изучение комплексных вариантов лечения являются ключевыми в лечении этого смертельно опасного заболевания. В данной статье рассматриваются последние достижения в области химиотерапевтической лекарственной терапии рака пищевода и представлены новые идеи и подходы к комплексному лечению рака пищевода. Эффективность монотерапии рака пищевода послужила основой для комбинированной химиотерапии. В 1960-х и 1970-х годах химиотерапия рака пищевода проводилась в основном в виде монотерапии с использованием таких широко применяемых препаратов, как блеомицин (BLM), митомицин (MMC), 5-фторурацил (5-FU), адриамицин (ADM), метотрексат (MTX) и онихомицин (VP-16), с эффективностью около 15% и отсутствием полной ремиссии. О полной ремиссии не сообщалось. В 1980-х годах цисплатин (DDP) был введен для лечения рака пищевода, и имеется 7 сообщений о применении одноагентного DDP при раке пищевода. В шести исследованиях сообщалось о применении одноагентного цисплатина 50-120 мг/м2 каждые 3-4 недели для лечения рака пищевода, при этом общая эффективность составила 21%. В другом исследовании сообщалось о 15 пациентах, получивших предоперационную химиотерапию цисплатином 120 мг/м2, повторяемую каждые 2 недели (d1, d15), с эффективностью 73%. Химиотерапевтические препараты с эффективностью менее 5% включают изоциклофосфамид (IFO) и карбоплатин. Клиническое исследование II фазы показало, что карбоплатин и винкристин вылечили 16 случаев рака пищевода, при этом в 1 случае ремиссия не наступила. Поэтому карбоплатин не рекомендуется в качестве замены DDP в химиотерапии рака пищевода. Растительный алкалоид норэтиндрон-винкристин (NVB) действует на микротрубочки и ингибирует оснащение микротрубочек. По данным EORTC, его эффективность у пациентов с раком пищевода, получающих начальную химиотерапию, составляет 20%; в комбинации с DDP его эффективность составляет 32%. Наиболее часто используемым режимом комбинированной химиотерапии при раке пищевода является сочетание DDP и 5-FU, эффективность которого составляет 25%-35%. Имеется только одно сообщение о рандомизированном сравнении DDP и DDP в комбинации с непрерывным внутривенным 5-ФУ — клиническое исследование II фазы с 92 случаями. В другом клиническом отчете III фазы было проведено случайное сравнение DDP + 5-FU (CF), FAMTX (ADM + MTX + 5-FU) и ELF (VP-16 + CF + 5-FU) для лечения рака пищевода и желудка с эффективностью 10%-20% и медианой выживаемости менее 8 месяцев. Поэтому было высказано предположение, что добавление 5-ФУ не повышает эффективность DDP. Очевидно, что эффективность обычных химиотерапевтических препаратов неудовлетворительна, и необходимо оценить эффективность новых препаратов при раке пищевода. Ajani и др. впервые сообщили, что одноагентный паклитаксел (PTX) 250 мг/м2 один раз в 3 недели в течение 24 часов использовался для лечения 50 случаев распространенного рака пищевода с эффективностью 32% и медианой периода ремиссии 17 недель. Вандер Гааст и др. сообщили о клинической I фазе лечения распространенного рака пищевода с помощью PTX 100-160 мг/м2 в комбинации с DDP 60 мг/м2 в цикле раз в две недели в 31 случае, с эффективностью 55% и хорошей переносимостью. Ilson и др. сообщили, что PTX175 мг/м23 часа в комбинации с DDP20 мг/м2d1-5 и 5-FU1г/м2d1-5 в течение 21 дня в качестве цикла использовали для лечения 61 случая рака пищевода, с эффективностью 48%, медианой ремиссии 5,7 месяцев и медианой выживаемости 10,8 месяцев, но токсические побочные эффекты были тяжелыми, и 46% пациентов нуждались в уменьшении объема химиотерапии. У 30 пациентов с распространенным раком пищевода, проходивших лечение в Онкологической больнице Китайской академии медицинских наук, при использовании PTX 175 мг/м2 d1 и DDP 40 мг/м2d2, d3, 21 день в течение 1 цикла, эффективность составила 57,1%, среди которых 5 случаев (17,9%) были в полной ремиссии и 11 случаев (39,3%) были в частичной ремиссии. Это показывает, что эффективность комбинации из трех препаратов была не выше, чем у комбинации из двух препаратов — PTX+DDP, а добавление 5-ФУ только усилило токсичность. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) в США сообщила, что при применении препарата Tysodi в течение 3 недель в качестве цикла при раке желудка, у 2 из 8 пациентов с раком пищевода наступила ремиссия, эффективность составила 25%. 3 Каптоприл (CPT-11) CPT-11 является ингибитором топоизомеразы II. Два клинических исследования II фазы показали, что одноагентные еженедельные схемы CPT-11 (125 мг/м2/нед.) были эффективны в лечении рака пищевода и пищеводно-желудочного рака, соответственно, с эффективностью 15%. Еще два исследования II фазы оценивали эффективность еженедельного режима CPT-11 в комбинации с МВ и 5-ФУ у 113 пациентов, при этом эффективность составила 22%. Говиндан и др. Govindan и др. сообщили, что CPT-11160 мг/м2 в сочетании с Tysodi 60 мг/м2 в 3-недельном цикле был на 30% эффективен в лечении первично леченного распространенного или рецидивирующего рака пищевода. Токсические побочные эффекты включали миелосупрессию 4-й степени у 71% пациентов и нейтропеническую лихорадку у 43% пациентов. Таким образом, CPT-11 в комбинации с Tysodi эффективен в лечении рака пищевода, но оптимальная доза требует дальнейшего изучения. 4 Кинсей Кинсей (GEM) — новый антиметаболит, производное цитарабина. Kroep и др. сообщили, что GEM 800 мг/м2d2, d9, d16 в сочетании с DDP 50 мг/м2d1, d8 в течение 28 дней в 1 цикле лечил 36 случаев первично-распространенного рака пищевода с эффективностью 41%, в 2 случаях с полной ремиссией и медианой выживаемости 9,8 месяцев. Это показывает, что GEM в сочетании с DDP может иметь хорошую эффективность в лечении рака пищевода. 5 Вопросы и резюме В настоящее время фармакологическое лечение рака пищевода основывается на цитотоксических препаратах — химиотерапии, при этом особое внимание уделяется изучению оптимальной дозы и способа введения, а также режима комбинированной химиотерапии. В комбинированной химиотерапии доминирует DDP, а комбинация с новыми препаратами PTX, CPT-11 и GEM показала хорошую эффективность, но количество случаев химиотерапии при раке пищевода невелико, и большинство результатов получено в клинических исследованиях II фазы, а рандомизированных сравнительных результатов III фазы мало, поэтому необходимы сравнительные исследования эффекта DDP в комбинации с новыми препаратами по сравнению с DDP в комбинации с 5-ФУ. Кроме того, выявление опухолевых маркеров, специфичных для рака пищевода, является направлением для исследования и лечения рака пищевода, а поиск генов, связанных с лекарственной устойчивостью при раке пищевода, позволит улучшить адресность лечения рака пищевода.