В связи с изменениями в функции почек, которые влияют на метаболизм лекарств, пациенты с диабетической нефропатией также должны вносить соответствующие изменения в дозу лекарств при использовании антигипертензивных препаратов для контроля артериального давления.
I. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI)
Основной фармакологический эффект АПФ заключается в ингибировании ангиотензин-превращающего фермента в плазме и тканях, снижении выработки ангиотензина II, уменьшении вазоконстрикции и секреции альдостерона. Во время приема препарата пациенты должны находиться под наблюдением на предмет изменений функции почек и содержания калия в крови; препарат следует применять с осторожностью или противопоказан пациентам со стенозом почечных артерий. Имеются сообщения о возможном вредном воздействии на плод в ранние сроки беременности (острое повреждение почек у новорожденного, легочные токсические эффекты, врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы, пороки развития центральной нервной системы, пороки развития почек, гипоплазия черепа и т.д.).
Периндоприл не оказывает неблагоприятного метаболического воздействия у пациентов с диабетом и гипоренальной недостаточностью, но очищается при диализе. Дозу следует корректировать в зависимости от изменения скорости гломерулярной фильтрации у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, при этом начальная доза составляет 2 мг/сут, а максимальная — не более 8 мг/сут. Клиренс периндоприла у пациентов, находящихся на диализе, такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек.
Каптоприл следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелой декомпенсацией функции почек. Фармакокинетика и биодоступность беназеприла не изменяются при легкой и умеренной почечной недостаточности, а для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется снижение дозы. Диализ не влияет на концентрацию беназеприла, и после диализа не требуется дополнительного приема препарата. Рамиприл требует снижения дозы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и не должен использоваться при использовании полиакрилонитрильных или натрий-металлилсульфидных высокопоточных мембран или при гемодиализе. Фозиноприл следует уменьшить или отменить у пациентов с почечной недостаточностью. Он не очищается при диализе, но с большей вероятностью может вызвать анафилактические реакции во время гемодиализа с использованием диализных мембран с высоким потоком. Леноприл имеет период полувыведения 40 часов и более у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и может накапливаться в организме, а накопленное пролекарство может быть удалено при диализе.
II. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARBs)
ARB снижает артериальное давление двойным способом, один из которых заключается в блокировании ангиотензина II (Ang II) и ангиотензина II
Первый — блокировать связывание ангиотензина II (Ang II) с рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1R), тем самым прямо или косвенно подавляя вазоконстрикцию, снижая высвобождение вазопрессина и альдостерона и уменьшая реабсорбцию воды и натрия в почках; второй — побуждать Ang II связываться с AT2R, вызывая вазодилатацию, подавляя клеточную дифференцировку и рост, ингибируя реабсорбцию натрия и воды и активность симпатических нервов. Корректировка дозы лозартана у пациентов с почечной недостаточностью и валсартана у большинства пациентов с гипералгезией не требуется, однако опыт дозирования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточен, и его следует использовать с осторожностью.
Телмисартан и кандезартан не требуют корректировки дозировки у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и противопоказаны пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Ирбесартан может потребовать корректировки дозировки у пациентов с почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе.
1. антагонисты кальция (CCB)
Недигидропиридиновые антагонисты кальция дилтиазем и верапамил уменьшают протеинурию; дигидропиридиновые антагонисты кальция поддерживают и увеличивают почечный кровоток, улучшают Ccr и GFR; они могут подавлять действие эндотелина на почки, а также предотвращать гипертрофию почек. Международное исследование вмешательства против гипертонии (INSIGHT) продемонстрировало, что гастроинтестинальная система контролируемого высвобождения нифедипина значительно увеличивала скорость гломерулярной фильтрации и защищала функцию почек по сравнению с диуретиками.
Общепринято, что механизм, посредством которого ХБП замедляет прогрессирование почечной функции у пациентов с гипертонией, в основном связан со снижением артериального давления, которое уменьшает проведение внутригломерулярного давления циркуляцией тела, тем самым улучшая состояние внутригломерулярной гиперфильтрации и гиперперфузии. Блокаторы кальциевых каналов длительного действия не требуют снижения дозы при нарушении функции почек и особенно показаны пациентам с комбинированным заболеванием коронарных артерий, стенозом почечных артерий, тяжелой почечной недостаточностью, а также в тех случаях, когда применение АПФ или АРБ противопоказано.
CCB является одним из наиболее часто используемых вариантов лечения ЦП в сочетании с гипертонией, но если белок в моче продолжает увеличиваться, для защиты функции почек требуются дополнительные препараты ACEI или ARB. Некоторые клинические исследования показали, что дигидропиридиновые ККС амлодипин в сочетании с беназеприлом превосходят комбинацию беназеприла и тиазидных диуретиков по снижению сердечно-сосудистых событий и замедлению прогрессирования нефропатии у пациентов с диабетом. Недигидропиридиновые ККС значительно превосходят АПФ и бета-блокаторы по снижению уровня белка в моче и замедлению прогрессирования нефропатии у пациентов с диабетической нефропатией, и на них не влияет контроль артериального давления.
2. диуретики
Клиническое исследование GUARD показало, что комбинация ACEI и гидрохлоротиазида превосходит комбинацию ACEI и CCB в снижении уровня белка в моче у пациентов с диабетической нефропатией в сочетании с гипертонией. Результаты клинического исследования ACCOMPLISH у пациентов с систолической гипертензией для профилактики сердечно-сосудистых событий показали, что комбинация ACEI и гидрохлоротиазида была менее эффективна, чем комбинация ACEI и CCB в замедлении снижения скорости гломерулярной фильтрации у пациентов с высоким риском развития диабетической гипертензии.
Хотя вопрос о том, какой из тиазидных или таблетированных диуретиков лучше, чем ККС, является спорным, большинство пациентов с диабетической нефропатией в сочетании с гипертонией, особенно с артериальным давлением выше 130/80 мм рт. ст., нуждаются в более чем одном препарате для контроля артериального давления, поэтому тиазидный или таблетированный диуретик рекомендуется в качестве комбинации выбора.
Гидрохлоротиазид способствует выведению калия и натрия, вызывая гипонатриемию, когда он может вызвать рефлекторное выделение ренина и альдостерона, и имеет слабый эффект у пациентов с анурией или почечной недостаточностью, а большие дозы могут привести к накоплению препарата и повышению токсичности, поэтому его следует применять с осторожностью у таких пациентов, и начинать следует с небольшой дозы 25 мг в день.
3. бета-блокаторы
Исследование UKPDS также пришло к выводу, что ACEI и бета-блокаторы имеют сопоставимую клиническую ценность в снижении микрососудистых и макрососудистых осложнений у пациентов с диабетом 2 типа. Бета-блокаторы могут использоваться в качестве комбинированной антигипертензивной терапии. Первая группа — неселективные бета-блокаторы, основным представительным препаратом является пропранолол, который сейчас используется реже.
Вторая группа действует в основном на β1-рецепторы и представлена метопрололом и бисопрололом. Метопролол в основном метаболизируется печенью и 5% выводится почками в виде прототипа, поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы не требуется. Бисопролол на 50% метаболизируется печенью до неактивных метаболитов и затем выводится почками, остальные 50% выводятся почками в виде пролекарства.
Суточная доза не превышает 10 мг при GFR <20 мл/мин-1・1,73м-2 и меньше у пациентов, находящихся на почечном диализе. Третья категория действует в основном на бета- и альфа-1 рецепторы, представлена карведилолом и лабеталолом. Лабеталол на 55 - 60 % состоит из пролекарства и метаболитов, выводится с мочой, плохо очищается при гемодиализе и перитонеальном диализе, поэтому при почечной недостаточности его следует применять с осторожностью. Другие средства, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему (РАС) Препараты ACEI или ARB могут снижать уровень альдостерона в плазме, но некоторые исследования показали, что у 40% пациентов, принимающих эти препараты, уровень альдостерона в плазме не снижается, а повышается до уровня, который был до лечения, что называется "бегством альдостерона". Точный механизм пока не ясен. Ранние краткосрочные клинические исследования показали пользу АПФ/АРБ в сочетании с антагонистами рецепторов альдостерона (МРА) в снижении уровня альбумина в моче у пациентов с диабетической нефропатией 1 типа, но для подтверждения этого необходимы дополнительные клинические исследования. Уровень альбумина в моче был значительно ниже в группе, принимавшей леноприл в сочетании со спиронолактоном, по сравнению с пациентами в группе леноприл + плацебо. Поскольку спиронолактон может повышать риск повышения уровня калия в крови, необходимо контролировать уровень калия в крови во время применения препарата. Ингибирование активности ренина у пациентов с диабетической нефропатией значительно снижает артериальное давление и уровень протеинурии. Белок в моче был ниже у пациентов с диабетом 2 типа, принимавших ингибитор ренина алискирен в комбинации с клоксацином, по сравнению с одним только клоксацином. Однако недавнее клиническое исследование алискирена у пациентов с диабетом 2 типа было прекращено из-за серьезных нежелательных явлений, связанных с комбинацией алискирена с АПФ/АРБ, включая почечную недостаточность, гиперкалиемию и гипотензию. Поэтому FDA по-прежнему запрещает применение алискирена у пациентов с диабетом, которые уже принимают ИАПФ/АРБ. IV. Комбинация лекарств Пациентов с диабетической нефропатией можно лечить комбинацией других антигипертензивных препаратов в дополнение к ACEI/ARB, если артериальное давление плохо контролируется. Результаты некоторых ранних небольших клинических исследований показали, что ACEI в сочетании с ARB были высоко переносимы и эффективны у пациентов с диабетической нефропатией, что привело к значительному снижению уровня белка в моче и эффективному снижению диастолического артериального давления у пациентов с диабетом. Однако более новые исследования показали, что эффективность комбинации АПФ и АРБ не превосходит монотерапию, и нет существенной разницы в уровне креатинина сыворотки, возникновении ESRD и смертности у пациентов с диабетом после комбинации АРБ и АПФ. Поэтому комбинация ACEI и ARB не рекомендуется, а если ACEI и ARB уже используются в комбинации, необходимо проверить уровень калия в крови и функцию почек и следить за их состоянием.