Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это распространенное, частое, инвалидизирующее и смертельное хроническое заболевание дыхательных путей. 9.40%. Распространенность ХОБЛ в районе Тяньцзиня составила 9,42%, что близко к недавним показателям распространенности 9,1% и 8,5% в той же возрастной группе в Европе и Японии, а по сравнению с результатами исследования 1992 года в Китае распространенность ХОБЛ увеличилась в три раза.
В США смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 35-64% с 1965-1998 годов, в то время как смертность от ХОБЛ выросла на 163%. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ХОБЛ занимает 4-е или 5-е место в мире по уровню смертности, сравнимому со СПИДом.
1. понятие, этиология и патология ХОБЛ
ХОБЛ традиционно включает в себя хронический бронхит, обструктивную эмфизему и необратимую бронхиальную астму с частичной обструкцией дыхательных путей и представляет собой сочетание и наложение этих трех хронических респираторных заболеваний. Новая концепция ХОБЛ в издании 2004 года Глобальной стратегии диагностики и лечения ХОБЛ (GOLD), разработанной Национальным институтом сердца, легких и крови, Американским торакальным обществом, Европейским обществом респираторных заболеваний и Всемирной организацией здравоохранения, дезавуирует и даже не использует термин «хронический бронхит и обструктивная болезнь легких». ХОБЛ определяется как предотвратимое и поддающееся лечению хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое прогрессирует с неполным и обратимым ограничением воздушного потока.
В основе патологии ограничения воздушного потока лежит аномальная воспалительная реакция дыхательных путей на раздражение различными вредными частицами и газами. Патология неполного обратимого ограничения воздушного потока состоит из обратимого и необратимого компонентов. Обратимая часть — это накопление воспалительных клеток, слизи и плазменного экссудата в бронхах, сокращение гладких мышц периферических и центральных дыхательных путей и гиперинфляция дыхательных путей при физической нагрузке; необратимая часть — это фиброз и сужение дыхательных путей, потеря альвеолярной поддержки, которая удерживает мелкие дыхательные пути открытыми, и разрушение альвеолярной структуры, что снижает эластическую сократимость легких.
Ограничение скорости экспираторного потока, являющееся отличительной чертой патофизиологических изменений при ХОБЛ, в основном вызвано фиксированной обструкцией дыхательных путей и последующим увеличением сопротивления дыхательных путей. Нарушение альвеолярного прикрепления ухудшает способность мелких дыхательных путей оставаться открытыми, но играет меньшую роль в ограничении воздушного потока.
По мере прогрессирования ХОБЛ обструкция периферических дыхательных путей, разрушение легочной паренхимы и аномалии легочного сосудистого русла снижают газообменную способность легких, вызывая гипоксемию и, позднее, гиперкапнию. Развитие легочной гипертензии на поздних стадиях ХОБЛ (класс III: тяжелая ХОБЛ) является важным осложнением ХОБЛ и связано с развитием легочного порока сердца, что свидетельствует о плохом прогнозе.
Измененная анатомия бронхов и легких у пожилых людей с большей вероятностью усугубляет патофизиологические изменения ХОБЛ. Хотя количество альвеол с возрастом не уменьшается, альвеолы становятся значительно тоньше, альвеолярная полость увеличивается и становится менее эластичной, микрососуды альвеолярной стенки постепенно уменьшаются или даже частично утрачиваются, интима становится в разной степени фиброзной, увеличивается коллагеновый компонент и расширяются мелкие бронхи, что приводит к постепенному увеличению остаточного объема легких (ООЛ) и постепенному снижению жизненной емкости (ЖЕЛ). По сравнению с 30-летними, RV увеличивается почти в 1 раз у пожилых людей старше 60 лет и в дальнейшем влияет на анатомическое мертвое пространство, альвеолярное мертвое пространство и газообмен. Анатомическое мертвое пространство у здоровых молодых взрослых составляет приблизительно 130 см3 , а VD/VT — приблизительно 0,25-0,30, по сравнению с 150-160 см3 и 0,3-0,4, соответственно, у пожилых людей.
Артериальное парциальное давление кислорода у здоровых 30-летних людей составляет около 95-100 мм рт.ст., но к 60 годам снижается до 75 мм рт.ст. Кроме того, у пожилых людей снижается чувствительность дыхательных хеморецепторов и нейрорецепторов, что приводит к снижению реакции на гипоксические и углекислые вентиляционные стимулы, делая их восприимчивыми к альвеолярной гиповентиляции или более склонными к гипоксии и задержке углекислого газа. Вышеперечисленные факторы способствуют более серьезным патофизиологическим изменениям, которые происходят у пожилых людей с ХОБЛ.
ХОБЛ характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей, паренхимы легких и легочного сосудистого русла с увеличением количества макрофагов, Т-лимфоцитов (особенно CD8+) и нейтрофилов в различных участках легких. Активированные воспалительные клетки выделяют множество медиаторов, включая лейкотриен В4 (LTB4), интерлейкин (IL)-8, фактор некроза опухоли (TNF) альфа и другие. Эти медиаторы могут нарушать структуру легкого и/или способствовать развитию воспалительной реакции в нейтрофилах. В дополнение к воспалению, дисбаланс протеаз и антипротеаз в легких и окисление также играют важную роль в патогенезе ХОБЛ. Вдыхание токсичных частиц или газов может привести к воспалению в легких. Курение может вызывать воспаление и непосредственно повреждать легкие.
Курение, респираторные инфекции и загрязнение воздуха — три основные причины ХОБЛ. В 1960-х годах профессор Оксфордского университета Пито записал привычки курильщиков и проследил за их смертями среди 40 000 практикующих врачей. Было установлено, что вероятность смерти у тех, кто выкуривал от 15 до 24 сигарет в день, была в 12 раз выше, чем у некурящих, а у тех, кто выкуривал более 25 сигарет в день, вероятность смерти была в 20 раз выше, чем у некурящих. Простой тест на функцию легких (вентиляцию) дает индекс курения как произведение количества выкуриваемых в день сигарет и количества лет курения (например, если человек выкуривает 20 сигарет в день в течение 20 лет, индекс курения будет равен 20 x 20 = 400).
Инфекции:Инфекции верхних дыхательных путей могут быть вызваны вирусами, микоплазмой, хламидиями и бактериями. Существует множество типов вирусов, и более 10 из этих вирусных инфекций связаны с хроническим бронхитом. Загрязнение воздуха:Загрязнение воздуха — это загрязнение окружающего воздуха, загрязнение воздуха на рабочем месте и загрязнение воздуха дома, все они могут вызвать начало хронического бронхита.
Помимо курения, инфекции и загрязнения воздуха, неправильного питания, аллергии, снижения иммунной функции и вегетативной дисфункции, все они связаны с развитием хронического бронхита.
2. Диагностика и клиническая оценка ХОБЛ
Диагноз ХОБЛ следует рассматривать у пациентов со следующими признаками: кашель, мокрота, одышка и наличие в анамнезе факторов риска ХОБЛ. Подтверждение диагноза требует проведения теста функции легких, а наличие необратимого ограничения воздушного потока может быть подтверждено спирометрией по показателю FEV1/FVC <0,7 после применения бронхолитиков. Функциональная классификация основана на показателе FEV1 в процентах от ожидаемого значения. В небольшом отступлении от мнения GOLD новые рекомендации предполагают, что FEV1 не полностью отражает сложные клинические последствия ХОБЛ, но что оценка легочной функции по-прежнему полезна для прогнозирования состояния здоровья, заболеваемости и смертности. Новые рекомендации подчеркивают прогностическую роль индекса массы тела ИМТ и классификации одышки и рекомендуют оценивать оба показателя у всех пациентов, при этом смертность повышается у пациентов с ИМТ <21 кг/м2. Основные симптомы, которые должны быть оценены при клиническом обследовании, включают хронический кашель, мокроту и одышку. Анамнез и систематический обзор должны отметить наличие астмы, аллергических заболеваний, инфекций и других респираторных заболеваний (например, туберкулеза) в детстве, историю курения (в пачко-лет) и воздействия профессиональных и экологических вредностей, семейную историю ХОБЛ и респираторных заболеваний, а также другие заболевания с теми же факторами риска (курение), такие как болезни сердца, заболевания периферических сосудов и неврологические заболевания. Исследование жизненно важных показателей включает частоту дыхания, вес и рост, а также расчет ИМТ. Все пациенты с подозрением на ХОБЛ должны пройти следующие исследования: тест на вентиляцию легких для подтверждения диагноза и оценки тяжести заболевания; тест на обратимость для исключения астмы и определения оптимальной функции легких пациента, а также для оценки прогноза; рентгенография грудной клетки для исключения других заболеваний (пневмонии, опухолей, сердечной недостаточности, плеврального выпота и пневмоторакса) и выявления больших альвеол. У некоторых пациентов необходимо провести следующие исследования: уровень альфа-1-антитрипсина, статические объемы легких, такие как общий объем легких, остаточный объем воздуха, функциональный остаточный объем воздуха и общий остаточный коэффициент, объем диффузии угарного газа, анализ газов крови, тест с физической нагрузкой, функция дыхательных мышц, давление легочного кровообращения и функция правого желудочка, КТ грудной клетки, полисомнография и др. 3. профилактика и лечение ХОБЛ 3.1 Раннее вмешательство Было доказано, что отказ от курения приносит большую пользу в снижении многих вторичных осложнений, таких как ХОБЛ. Широко признанные рекомендации по отказу от курения были опубликованы Министерством здравоохранения и социального обеспечения США в 2000 году и основаны на доказательной медицине. Исследования показали, что отказ от курения у пациентов любого возраста и с любым стажем курения эффективен для замедления темпов снижения FEV1 и прогрессирования заболевания. Лечение зависимости от курения у курильщиков включает в себя социальную поддержку и никотинозаместительную терапию. Лечение должно быть долгосрочным процессом, и каждый, кто не смог бросить курить, должен пройти повторное обучение и повторное лечение, и практикующие врачи не должны упускать любую возможность содействовать обучению и лечению. 3.2 Стабильное лечение ХОБЛ Лечение в стабильной фазе включает фармакотерапию, кислородную терапию, респираторную реабилитацию и хирургическое лечение легких. Фармакологическое лечение: Имеющиеся фармакологические средства могут уменьшить или устранить симптомы, улучшить переносимость активности, уменьшить количество и тяжесть обострений и улучшить состояние здоровья, однако в настоящее время не существует препаратов, способных изменить скорость снижения функции легких. Ингаляционная терапия является более предпочтительным методом лечения, чем ингаляционная и пероральная терапия. Ингаляционная терапия - это меньшая доза лекарства и может оказывать такой же или больший эффект, как и пероральная терапия, с меньшим количеством побочных эффектов. Пациенты должны быть обучены правильному использованию различных ингаляторов. Значительное число пациентов, которые не могут эффективно дышать с помощью MDI, дозированного небулайзерного ингалятора, могут использовать DPI, сухой порошковый ингалятор, или накопительный небулайзер, который полезен при ингаляции кортикостероидов для уменьшения местных побочных эффектов, таких как отложение лекарства в ротоглотке. Объяснение пациенту целей и последствий лечения помогает ему придерживаться его. В то время как тесты легочной вентиляции необходимы для постановки окончательного диагноза, результаты обратимых тестов не являются полезными для прогнозирования клинического прогноза. Исследования показали, что пациенты с отрицательным обратимым тестом также получают пользу от лечения. Бронхолитики: В клинической практике обычно используются три типа бронхолитиков: бета-агонисты, антихолинергические препараты и метилксантины. Наиболее важным эффектом бронхолитиков является расслабление гладкой мускулатуры и улучшение опорожнения легких во время дыхания. Поэтому увеличение FEV1 может быть небольшим, но часто наблюдается более значительное улучшение объема легких и уменьшение количества остаточного воздуха, что замедляет наступление динамической гиперинфляции во время физической нагрузки и, таким образом, уменьшает симптомы одышки. В целом, чем тяжелее ХОБЛ, тем важнее изменение объема легких по сравнению с изменением FEV1. Улучшение FVC и спирометрии значительно связано с улучшением толерантности к активности. Другие факторы, такие как состояние питания, сердечно-легочная функция и сила периферических мышц, также влияют на переносимость активности и могут влиять на эффективность терапии бронхолитиками. Ингаляция смеси бета-агонистов длительного действия и глюкокортикоидов является удобным средством лечения. У пациентов с FEV1 < 50% от прогнозируемых значений комбинация улучшает обострения и состояние здоровья значительно лучше, чем отдельные препараты. Долгосрочная кислородная терапия LTOT: LTOT может повысить выживаемость пациентов и улучшить подвижность, сон и познание. Наличие или отсутствие задержки углекислого газа должно быть отмечено после коррекции гипоксемии. Анализ газов артериальной крови является предпочтительным анализом, который должен включать показатель кислотно-основного баланса. Для наблюдения за тенденциями можно использовать артериальное насыщение кислородом SpO2, измеренное с помощью пальцевой оксиметрии. Физиологическим показанием для кислородной терапии является артериальное парциальное давление кислорода PaO2 < 7,3 кПа (55 мм рт. ст.). Терапевтическая цель заключается в поддержании SpO2 >90% в состоянии покоя, во время сна и во время активности. Прекращение применения кислорода у пациентов, соответствующих показаниям к кислородной терапии, в связи с улучшением PaO2 может быть вредным. Повышение уровня информированности пациентов может улучшить соблюдение режима.
Диетотерапия: У пациентов со стабильной ХОБЛ может наблюдаться потеря веса и снижение МСД без жира, причем последние два показателя не зависят от степени ограничения воздушного потока, но связаны с повышенным риском смерти. Сами диетологические вмешательства должны быть направлены на раннюю профилактику и раннее лечение потери веса для предотвращения энергетического дисбаланса. Диетотерапия должна рассматриваться, если пациент соответствует одному или нескольким из следующих критериев: ИМТ < 21 кг/м2, потеря веса > 10% в течение 6 месяцев или > 5% в течение 1 месяца, потеря МСД, индекс МСД < 16 кг/м2 у мужчин и < 15 кг/м2 у женщин. Диетотерапия должна включать в себя изменение рациона питания пациента с последующим использованием высокоэнергетических добавок и должна даваться в нескольких разделенных дозах в течение дня, чтобы избежать снижения аппетита и увеличения потребности в вентиляции из-за высокой калорийной нагрузки. Хирургия: ХОБЛ не является абсолютным противопоказанием к хирургическому вмешательству, но у пациентов в 2,7-3,7 раза выше риск послеоперационных легочных осложнений. Чем дальше операция находится от диафрагмы, тем ниже частота легочных осложнений. Отказ от курения по крайней мере за 4-8 недель до операции и поддержание функции легких на оптимальном уровне позволит снизить количество послеоперационных осложнений. Ранняя активность, глубокое дыхание, прерывистое дыхание с положительным давлением и эффективное обезболивание могут уменьшить послеоперационные осложнения. Хирургическое лечение ХОБЛ должно быть тщательно подобрано для пациентов. Альвектомия легких и уменьшение объема легких могут улучшить динамическую функцию легких, объем легких, подвижность, одышку, качество жизни, связанное со здоровьем, и, возможно, улучшить выживаемость. Трансплантация легких может быть рассмотрена у небольшого числа пациентов. Пациенты с ХОБЛ во сне могут спать с пониженным насыщением кислородом, в основном из-за самого заболевания, а не апноэ сна. Снижение насыщения кислородом более выражено во время сна, чем во время тяжелой физической нагрузки, и частота апноэ сна у пациентов с ХОБЛ примерно такая же, как в общей популяции того же возраста, но снижение насыщения кислородом во время сна более выражено, когда эти два состояния сосуществуют. Не всем пациентам с ХОБЛ требуется мониторинг сна, последний показан при клиническом подозрении на апноэ сна или наличии гипоксемии, которая противоречит уровню артериального кислорода в часы бодрствования. 3.3 Лечение острых обострений ХОБЛ Новые рекомендации определяют обострение ХОБЛ как резкое ухудшение симптомов одышки, кашля и мокроты по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ХОБЛ, которое требует корректировки схемы лечения. Единого мнения о градации степени тяжести нет, но можно использовать следующие критерии: I степень - лечение на дому; II степень - требуется госпитализация; III степень - острая дыхательная недостаточность. Лечение включает бронхолитики, глюкокортикоиды, антибиотики и кислородную терапию. Кислородная терапия для стационарных пациентов: цель - поддерживать PaO2 >8 кПа (60 мм рт. ст.) или SpaO2 >90 %, чтобы избежать гипоксии тканей. Анализ газов артериальной крови, включая PaO2, PaCO2 и PH, должен контролироваться. Пальцевая оксиметрия для измерения SpaO2 может использоваться для наблюдения за тенденциями и корректировки настроек кислорода. Предотвращение гипоксии тканей должно сопровождаться вниманием к удержанию углекислого газа. Если происходит задержка углекислого газа, контролируйте pH крови. Если присутствует ацидоз, рассмотрите возможность механической вентиляции.
Вспомогательная вентиляция: Пациентам с острыми обострениями, имеющим респираторный ацидоз PH < 7,36 и/или сохраняющуюся тяжелую одышку после оптимального фармакологического лечения и кислородной терапии, следует проводить неинвазивную вентиляцию с положительным давлением NPPV. Анализ газов артериальной крови должен быть проверен у всех пациентов перед рассмотрением вопроса о механической вентиляции. Комбинация непрерывного положительного давления в дыхательных путях CPAP при 4-8 смH2O и вентиляции с поддержкой давлением PSV при 10-15 смH2O является наиболее эффективным режимом NPPV при ХОБЛ. Пациенты с противопоказаниями к NPPV должны быть рассмотрены для немедленной интубации и госпитализации в отделение интенсивной терапии. 4. достижения в фармакологическом лечении ХОБЛ Несмотря на высокую распространенность и смертность от ХОБЛ, основные и специфические методы лечения все еще далеко не достаточно изучены. В настоящее время используются в основном адренергические агонисты, антихолинергические препараты, теофиллин, глюкокортикоиды, а также мукодинамические или флегмолитические препараты и длительная кислородная терапия. Все эти методы лечения имеют ограниченную эффективность, мало влияют на предотвращение прогрессирования и развития болезни и могут помочь лишь небольшому числу людей. Например, пероральные или ингаляционные глюкокортикоиды эффективны только у 20-30% людей с ХОБЛ. Недавние исследования показали, что для лечения потенциально доступны несколько молекулярных мишеней, и наиболее интересными новыми соединениями являются селективные антагонисты мускариновых рецепторов и ингибиторы фосфодиэстеразы-4, представляющие собой важные достижения в респираторной медицине последних лет. 4.1 Селективные антагонисты мускариновых рецепторов В легких существует три подтипа мускариновых рецепторов, которые регулируют тонус дыхательных путей и секрецию. m 1 рецепторы находятся в парасимпатических ганглиях и ускоряют проводимость; m 2 рецепторы расположены на пресинаптических холинергических нервных окончаниях и ингибируют высвобождение ацетилхолина; m 3 рецепторы присутствуют в гладких мышцах и вызывают сокращение гладких мышц. Идеальным выбором для максимального контроля холинергического входа является антагонизация рецепторов М 1 и М 3, а не рецепторов М 2. Ипратропия бромид уже много лет используется при ХОБЛ в качестве неселективного антагониста мускариновых рецепторов. В настоящее время изучаются селективные антагонисты мускариновых рецепторов, которые действуют дольше и являются более мощными, чем ипратропия бромид, такие как цетропиум, окситропиум, реватпропат или дарифенацин, и есть данные, что цетропиум может оказывать дополнительное клиническое действие, уменьшая количество обострений у пациентов. Реватропат является селективным антагонистом мускариновых рецепторов M 1 /M 3, который подавляет бронхоконстрикцию, вызванную ацетилхолином. В первых клинических испытаниях ХОБЛ ингаляционный реватропат вызывал такое же увеличение FEV1, как и ипратропия бромид. Однако еще предстоит выяснить, обладают ли более селективные соединения, такие как реватропат или драфенацин, большей клинической пользой, чем ипратропия бромид. 4.2 Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 Фосфодиэстераза 4 (PDE4) является членом семейства белков роста, фосфодиэстеразы (PDE) метаболизируют внутриклеточный мессенджер 2 cAMP и cGMP. PDE4 специфически метаболизирует cAMP и является основным изоферментом PDE в легких, а также в иммунных и воспалительных клетках, присутствующих в гладкой мускулатуре дыхательных путей. PDE4 является наиболее распространенным из PDE в нейтрофилах, CD8+ T-клетках и макрофагах. PDE4 является наиболее обильно экспрессированным из PDE, что позволяет предположить, что ингибиторы PDE4 будут эффективны в борьбе с воспалением при ХОБЛ, потенциально обеспечивая более комплексное и эффективное лечение ХОБЛ. Однако очевидной задачей является поиск мощных ингибиторов PDE4, не обладающих побочными эффектами ролипрама первого поколения. К таким молекулам относятся SB207499 (Арифло), CDP804, V11294A, CP-220, 629 и рофлумиласт, которые продемонстрировали значительный доклинический эффект, т.е. сохранение противовоспалительной активности и бронходилатирующего действия ролипрама при значительном снижении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, включая рвоту. Клинические исследования ингибиторов PDE4 для лечения заболеваний легких пока ограничены, однако особое внимание заслуживает первоначальная клиническая проверка препарата Арифло, которая показала значительное улучшение функции легких и качества жизни у пациентов с труднообратимой ХОБЛ при переносимых пероральных дозах. 4.3 Ингибиторы P38 киназы P38 является членом уникального семейства стресс-индуцированных митоген-активируемых протеинкиназ. Это высоко консервативная пролин-направленная серин-треониновая протеинкиназа. p38 киназы являются важными компонентами сигнальных путей и отвечают за высвобождение и действие различных провоспалительных сигналов, таких как TNFα и IL1β. Что касается предполагаемой роли воспалительных цитокинов в воспалении дыхательных путей, ингибирование P38 может представлять собой подходящий путь для контроля нескольких ключевых клеток и процессов, влияющих на патофизиологию заболеваний легких и ХОБЛ. Были выявлены мощные и селективные ингибиторы P38, включая SB239063, которые оказали ряд мощных эффектов в исследованиях на животных, включая ингибирующее действие на нейтрофилы дыхательных путей, продукцию цитокинов, активность ММП и фиброз. 4.4 Ингибиторы протеазы Дисбаланс между протеазами и их естественным уровнем ингибирования составляет некоторые особенности ХОБЛ. Предполагается, что нейтрофильная эластаза, сериновая протеинкиназа, играет роль в разрушении паренхимы легких при эмфиземе. Благодаря своей мощной мукозальной просекреторной активности, он может способствовать гиперсекреции слизи, специфичной для медленных ветвей. Было выявлено несколько мощных и селективных ингибиторов эластазы, включая ONO-5046, ICI200, 355 и MR899 и TEI-8362. Эти соединения предотвращали повреждение легких, опосредованное эластазой, и подавляли гиперсекрецию слизи в животных моделях. Однако клинические исследования показали, что прием MR899 пациентами с ХОБЛ в течение четырех недель не повлиял на 2 маркера повреждения легких, плазменный эластин-производный пептид или мочевой лизин, связанный с замком. Существует также множество других потенциально значимых протеаз, включая цистеиновые протеинкиназы в альвеолярных макрофагах, такие как катепсин S и катепсин L, и ММП, высвобождаемые из активированных нейтрофилов и макрофагов, которые являются 15 членами семейства секретируемых или мембраносвязанных ферментов, разрушающих большинство компонентов внеклеточного матрикса. Была продемонстрирована роль MMP9 в патогенезе ХОБЛ. 4.5 Антагонисты хемокинов Возможной стратегией лечения ХОБЛ является нацеливание на рецепторы, участвующие в привлечении или активации наиболее важных воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, CD8+ Т-клетки и макрофаги. Хемокины - это семейство белков размером примерно 8-12 кДа, которые регулируют хемотаксис и активацию воспалительных клеток. В настоящее время известно более 30 различных хемокинов, которые классифицируются как семейства CXC, CC, CX3C и C. Хемокины стимулируют специфические члены семи трансмембранных суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком. IL-8, прототип CXC-хемокина, активирует нейтрофилы, взаимодействуя с CXCR1 и/или CXˉCR2, и повышен в бронхоальвеолярной лаважной жидкости пациентов с ХОБЛ. Применение экспериментов с нокаутом CXCR2 на мышах и исследования с непептидным селективным антагонистом CXCR2, SB225002, показывают, что CXCR2 необходим для рекрутирования нейтрофилов, а активация CXCR1 увеличивает высвобождение эластазы и производство перекиси. Эти первые наблюдения подтверждают возможность применения селективных антагонистов CXCR1 и/или CXCR2 для лечения ХОБЛ. 4.6 Модуляторы эндотелина Эндотелин (ЭТ)-1 - это пептид из 21 аминокислоты, впервые выделенный из культивируемых эндотелиальных клеток в 1988 году. Полибиологическое действие ЭТ-1 регулируется рецепторами ETA и ETB2, которые принадлежат к суперсемейству семи трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком. Легочная артериальная гипертензия является распространенным и серьезным осложнением ХОБЛ. Исследования in vitro показали, что ЭТ-1 вызывает два признака легочной гипертензии, легочную вазоконстрикцию и ремоделирование сосудов, направляя сильное сужение изолированных легочных сосудов человека и увеличивая пролиферацию клеток легочной артерии человека. Помимо возможного влияния на сосудистый компонент ХОБЛ, другие потенциально патофизиологически значимые эффекты ЭТ-1 in vitro включают повышенную секрецию слизи, привлечение и активацию нейтрофилов и макрофагов и усиление нейроиндуцированных реакций. Имеется много сообщений о повышении уровня или экспрессии ЭТ-1 у детей и взрослых с легочной гипертензией или при воздействии гипоксии на животных и людей. В настоящее время выявлено несколько мощных селективных антагонистов непептидных рецепторов, таких как селективные соединения для рецепторов ЕТА, селективные соединения для рецепторов ETB или смешанные селективные антагонисты рецепторов ETA/ETB. Многие соединения были подвергнуты обширным доклиническим испытаниям, включая модели легочной артериальной гипертензии на животных. Например, бозентан и SB217242 отменяли или предотвращали повышение давления в легочной артерии и ремоделирование сосудов, вызванное острой или хронической гипоксией или действием монокроталина у крыс или морских свинок. Однако на сегодняшний день отсутствуют сообщения о роли антагонистов рецепторов ЭТ при заболеваниях легких, включая ХОБЛ. Ключевой вопрос, который еще предстоит выяснить с клинической точки зрения, заключается в том, что является наиболее желательным и оптимальным селективным соединением для лечения ХОБЛ. 4.7 Антагонисты тахикининовых рецепторов Тахикинины - это небольшие молекулярные пептиды, обнаруженные в центральной или периферической нервной системе, включая вещество P, нейрокинин (NK) A и B. Возможные легочные системные эффекты, связанные с тахикининами, включают нейрогенное воспаление, экссудацию плазмы, секрецию слизи, бронхоконстрикцию, воспалительный хемотаксис и активацию. Уровень вещества P повышен в образцах мокроты пациентов с ХОБЛ. Многочисленные действия тахикининов опосредуются тремя известными рецепторами, NK-1, NK-2 и NK-3, которые принадлежат к суперсемейству G-белок-связанных рецепторов, состоящему из семи трансмембранных рецепторов. Активация рецепторов NK-1 вызывает секрецию слизи, экссудацию микрососудов, привлечение и активацию воспалительных клеток и бронхоконстрикцию. Активация внутрилегочных NK-2 рецепторов приводит к бронхоспазму, активации альвеолярных макрофагов, нейрогенному воспалению и усилению нейроопосредованных реакций. Роль легочных NK-3 рецепторов подробно не изучалась, однако электрофизиологический анализ свидетельствует о наличии NK-3 рецепторов в бронхиальном парасимпатическом ганглии морской свинки, которые оказывают модулирующее действие на нейронные афференты. Первым непептидным антагонистом тахикининовых рецепторов был CP-96,345, который был идентифицирован как антагонист рецептора NK-1 путем скрининга высокого канала. С момента этого первого открытия было выявлено несколько мощных и селективных непептидных антагонистов рецепторов NK-1 из различных структурных классов препаратов. В 1992 году компания Sanofi сообщила о мощном селективном непептидном антагонисте рецепторов NK-2, SR48968, а впоследствии были представлены мощные представители этого класса, включая GR159897 и SR144190. Антагонисты рецепторов NK-2, такие как SR48968, эффективны в животных моделях гиперреактивности дыхательных путей и кашля. Также были выявлены мощные селективные антагонисты рецепторов NK-3, такие как SR142801 и SB223412. SR142801 был эффективен в моделях кашля и бронхиальной гиперреактивности у морских свинок. Учитывая разнообразные потенциальные патофизиологические эффекты тахикининов в легких, соединения, которые могут производить взаимодействие, стимулируя три рецептора, а не один, могут иметь больший клинический эффект, чем выбор одного рецептора тахикинина, например, непептидный антагонист рецепторов NK-1/NK-2 MDL105212A. 4.8 Антагонисты рецепторов эпидермального фактора роста Эпидермальный фактор роста (EGF) был открыт Коэном и его коллегами, и впоследствии механизм действия EGF и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) был глубоко изучен. EGFR - это мембранный гликопротеин с массой 170 кДа, который может активироваться такими лигандами, как EGF, TGFα, гепарин-связывающий EGF, белки с двойной регуляцией, бетацеллюлин и эпирегˉ улин. Эти белки синтезируются в виде трансмембранных предшественников, а затем гидролизуются и расщепляются белками металлопротеиназ для высвобождения зрелых факторов роста, прежде чем они смогут взаимодействовать и функционировать с EGFR. Многие хронические заболевания дыхательных путей (например, астма, ХОБЛ, назальные полипы и муковисцидоз) связаны с избыточной выработкой слизи. Многие стимулы, такие как аллергены, бактерии, механические повреждения, курение, а также цитокины и активированные нейтрофилы, могут вызвать дифференцировку эпителия дыхательных путей в муцин-продуцирующие клетки, которые активируются водопадом EGFR.Richter et al. продемонстрировали, что сигаретный дым вызывает высвобождение IL-8 из эпителиальных клеток бронхов, что приводит к привлечению нейтрофилов. Этот процесс опосредован высвобождением гидролиза TGF-α и активацией EGFR. Существует положительная корреляция между экспрессией EGFR и продукцией MUC5AC, что свидетельствует о важности EGFR для производства слизи в дыхательных путях. В результате происходит избыточное выделение слизи, которое трудно поддается лечению и даже влияет на газообмен. Недавние исследования показали, что несколько путей, включающих экспрессию и активацию EGFR, потенциально могут обеспечить новые терапевтические подходы для лечения гиперсекреции слизи. Для изучения роли EGFR у пациентов с ХОБЛ необходимо клиническое сотрудничество.