IX. Принципы лечения метастатической болезни
Метастазы возникают у 50-60% пациентов, а нерезектабельные метастазы в печень — у 80-90% пациентов. Метастатическая болезнь часто следует за региональным лечением, при этом печень является наиболее частым местом поражения, и у 20-34% пациентов имеются сопутствующие метастазы в печени. Пациенты с метастазами в печени, которым не была проведена операция, имеют низкую 5-летнюю выживаемость. Некоторые клиникопатологические факторы, такие как внепеченочные метастазы, более 3 опухолей и DFS менее 12 месяцев, имеют плохой прогноз.
1. хирургия метастазов колоректального рака
Исследования показали, что хирургическая резекция метастазов в печень колоректального рака потенциально целесообразна для селективных пациентов, при этом 5-летняя выживаемость без болезни составляет до 20%. Колоректальный рак также может давать метастазы в легкие, и большинство рекомендуемых стратегий лечения метастазов в печень также применимы к метастазам в легкие, а комбинированная гепатопульмональная резекция подходит только для очень избирательных пациентов. Существуют также данные о повторной хирургической резекции метастатических поражений при рецидиве печени, однако 5-летняя выживаемость снижается с каждой операцией, а наличие внепеченочного заболевания на момент операции является независимым плохим прогностическим фактором.
Одновременная резекция или поэтапная резекция возможна как для первичных, так и для метастатических поражений, которые поддаются резекции. При нерезектабельных метастазах и при отсутствии острой обструкции первичной опухоли паллиативная резекция первичного очага является редким показанием, а химиотерапия — лечением выбора.
2. лечение печени
Хотя стандартным методом лечения резектабельного метастатического заболевания является хирургическая резекция, для конкретного пациента может быть показано и местное нехирургическое лечение печени.
(1) Инфузия печеночной артерии (HAI)
Побочные эффекты терапии НПВП включают билиарную токсичность. Комитет считает, что терапия HAI подходит для элективных пациентов и должна использоваться только в тех случаях, когда имеется опыт как хирургического, так и онкологического лечения.
(2) Эмболизация артерий
Трансартериальная химиоэмболизация (ТАСЭ) включает канюляцию печеночной артерии для создания обструкции с целью облегчения местного введения химиотерапии. Имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать ТАСЭ для лечения метастазов в печень при колоректальном раке, за исключением клинических испытаний.
(3) Радиотерапия
Радиотерапия включает либо внутриартериальное введение радиоактивных частиц для эмболизации, либо конфокальное внешнее облучение. Первый метод следует использовать только для высоко отобранных пациентов, а второй — только для пациентов с ограниченными гепатопульмональными метастазами или пациентов с выраженными симптомами или клиническими испытаниями, при этом не следует облучать место операции, а методами радиотерапии должны быть 3D сфокусированная радиотерапия, радиотерапия с модулированной интенсивностью и IMRT.
(4) Абляция опухоли
Абляция может быть рассмотрена для пациентов, которые физически не могут перенести резекцию. Методы абляции включают радиочастотную абляцию, микроволновую абляцию и холодовую абляцию. Комитет не рекомендует использовать абляцию в качестве замены хирургического вмешательства у резектабельных пациентов. Комитет не рекомендует хирургическое вмешательство, абляцию или сочетание абляции для пациентов, чьи очаги поражения не могут быть полностью удалены.
3. метастазы в брюшной полости
Колоректальные метастазы возникают примерно у 17% пациентов и только перитонеальные метастазы у 2% пациентов, у которых PFS и OS обычно короче, чем у пациентов без перитонеальных метастазов. Цель лечения в основном паллиативная. Комитет предупредил, что лечение бевацизумабом пациентов с колоректальными стентами повышает риск перфорации.
Циторедуктивная хирургия и периоперационная согретая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) при метастазах в брюшную полость была описана с большим количеством осложнений, связанных с лечением, уровнем смертности 8% и, похоже, без улучшения долгосрочной выживаемости, и в настоящее время комитет считает, что использование циторедуктивной хирургии в сочетании с HIPEC при диффузных метастазах в брюшную полость целесообразно только для клинических испытаний. Однако комитет также признал, что для подтверждения этого метода лечения необходимо провести дополнительные испытания.
4. принятие решения о резектабельности
Пациенты с диагнозом потенциально резектабельного колоректального рака должны пройти мультидисциплинарную оценку, включая консультацию хирурга для оценки статуса резектабельности. Критериями для определения резектабельности пациента с метастатическим заболеванием являются полная резекция всего заболевания с отрицательными краями и адекватная функция печени. Для тех, у кого остаточная функция печени недостаточна, может быть использована предоперационная портальная эмболизация пораженной печени для повышения ее сохранности. Важно отметить, что размер опухоли сам по себе не является противопоказанием к резекции опухоли. Целью резекции метастазов печени является излечение заболевания, и нет никакой пользы от операции по удалению опухоли.
5. трансформация в резектабельную
Большинство пациентов с метастазами имеют нерезектабельную болезнь; однако ограниченные метастазы в печень, затрагивающие ключевые структуры, поддаются хирургической резекции после регрессии опухоли, и такие пациенты должны быть высоко оценены при проведении химиотерапии для уменьшения метастазов и перевода их в резектабельные; пациенты с множественными метастазами в печень или легкие, у которых только химиотерапия не позволяет получить резекцию R0, должны рассматриваться как нерезектабельные поражения, не поддающиеся конверсии.
Любой режим химиотерапии, используемый для лечения метастатического заболевания, может быть использован для конверсионной терапии, при этом целью является не удаление микрометастазов, а попытка добиться регрессии опухоли. Важно отметить, что схемы, содержащие иринотекан и оксалиплатин, могут вызывать печеночный стеатогепатит и синусоидальное поражение печени. Чтобы снизить гепатотоксичность, рекомендуется проводить эту операцию сразу же, как только появится возможность для хирургического вмешательства. Для химиотерапии при начальной неоперабельной форме заболевания Комитет рекомендует проводить повторную оценку заболевания каждые два месяца.
6. неоадъювантная и адъювантная терапия при резектабельном заболевании
Комитет рекомендует, чтобы метастатические пациенты, подвергшиеся резекции, получали системную химиотерапию для удаления остаточной болезни в течение периоперационного периода продолжительностью около 6 месяцев. Выбор режима предоперационной и послеоперационной химиотерапии зависит от анамнеза и ответа на химиотерапию, безопасности, а рекомендуемый режим адъювантной и неоадъювантной химиотерапии является последовательным. Если опухоль продолжает расти на неоадъювантной химиотерапии, ее переводят на другой режим или наблюдают за ней. Соответствующая последовательность химиотерапии неясна. Резектабельным пациентам должна быть выполнена резекция печени с последующей послеоперационной адъювантной химиотерапией или периоперационной химиотерапией.
Возможными преимуществами предоперационной химиотерапии являются: более раннее лечение микрометастатического заболевания, определение ответа на химиотерапию и избежание местного лечения у пациентов с ранним прогрессированием заболевания. Недостатком является то, что если во время лечения происходит прогрессирование или полная ремиссия, то возможность проведения операции может быть упущена. Поэтому необходимо часто оценивать состояние пациентов, проходящих предоперационную химиотерапию, и тесное общение между многопрофильными специалистами и пациентами для оптимизации стратегии предоперационного лечения и определения подходящего времени для хирургического вмешательства. Другим риском предоперационной химиотерапии является гепатотоксичность, поэтому неоадъювантную химиотерапию желательно ограничить 2-3 месяцами.
7. химиотерапия при прогрессирующем или метастатическом заболевании
Препараты, используемые для лечения множественного метастатического колоректального рака, могут применяться в комбинации или самостоятельно, включая 5-ФУ/ЛВ, капецитабин, иринотекан, оксалиплатин, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, абциксимаб и регифиниб. Выбор лечения основывается на цели лечения, типе и продолжительности предыдущего лечения, а также токсичности лечебного препарата. Если пациент физически способен переносить более интенсивную химиотерапию, рекомендуется, например, одна из следующих пяти схем: FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU/LV или FOLFOXIRI.
(1) Последовательность и сроки лечения
До наступления эры таргетной терапии исследования показали, что разница в клинических исходах при проведении сначала сильной или слабой химиотерапии была незначительной. При метастатическом заболевании все эти схемы равноценны и не имеют приоритетных рекомендаций, как и при начальном лечении биологическими препаратами.
(2) Режимы не рекомендуются
Схема IFL не рекомендуется из-за ее токсичности и снижения эффективности; схема CapeIRI или схема CapeIRI/бевацизумаб не рекомендуется для первой линии лечения метастатического колоректального рака; комбинация биологических агентов не рекомендуется, поскольку она не улучшает результаты, но увеличивает токсичность.
(3) Токсичность капецитабина
Комитет отметил, что: у пациентов со сниженным клиренсом креатинина может развиться накопление препарата, поэтому необходимо корректировать дозу; частота возникновения синдрома «рука-нога» выше, чем у 5-ФУ/ЛВ; у пациентов из Северной Америки вероятность побочных эффектов может быть выше, поэтому их следует тщательно наблюдать и корректировать дозу в зависимости от побочных эффектов. Недавние исследования показали, что синдром «рука-нога» связан с улучшением OS.
(4) Токсичность иринотекана
Основные из них включают раннюю и позднюю диарею, обезвоживание и тяжелую нейтропению. Иринотекан вызывает инактивацию фермента UGT1A1, который участвует в преобразовании билирубина и дефицит которого может привести к повышению непрямого билирубина. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении иринотекана при наличии дефицита UGT1A1 или при повышенном непрямом билирубине.
Некоторые дефициты UGT1A1 приводят к снижению метаболической инактивации иринотекана, накоплению препарата и повышению токсичности. Поэтому максимально переносимая доза иринотекана определяется фенотипом UGT1A1 пациента и составляет 850 мг, 700 мг и 400 мг для фенотипов *1/*1, *1/28 и *28/*28 соответственно. Тестирование UGT1A1 не рекомендуется для пациентов, у которых развилась токсичность, так как пациенту потребуется снижение дозы независимо от результата.
(5) Лечение 5-ФУ/ЛВ или капецитабином
Для пациентов, которые не переносят сильную химиотерапию, руководство рекомендует лечение 5-FU/LV или капецитабином с бевацизумабом или без него. Если это менее интенсивное лечение не улучшает функциональный статус пациента, целесообразно перейти к поддерживающей терапии; если он улучшается, следует использовать более интенсивную схему лечения, как рекомендовано выше.
(6) FOLFOXIRI
Эта сильная химиотерапия должна применяться только у высоко отобранных пациентов, у которых существует вероятность перехода в резектабельную форму заболевания.
(7) Бевацизумаб
Это гуманизированное моноклональное антитело, используемое для блокирования опухолевого ангиогенеза. Исследования показали пользу от лечения первой линии метастатического колоректального рака бевацизумабом, однако нет данных, позволяющих уточнить, следует ли использовать бевацизумаб в периоперационном лечении резектабельного метастатического заболевания. Комитет не рекомендует использовать бевацизумаб для адъювантного лечения заболевания IV стадии после резекции, если ответ на терапию бевацизумабом не наблюдается при неоадъювантном лечении.
FDA согласилось добавить во вкладыш к бевацизумабу предупреждение о том, что существует риск развития некротизирующего фасциита, иногда со смертельным исходом, обычно вторичного по отношению к осложнениям заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образованию свищей после приема бевацизумаба.
Применение бевацизумаба может препятствовать заживлению ран. Комитет рекомендует, чтобы между плановой операцией и последним приемом бевацизумаба прошло не менее 6 недель. Предыдущие клинические исследования показали, что прекращение анти-VEGF терапии может ускорить рецидив, сделать рецидивирующие опухоли более агрессивными и увеличить смертность, но последние результаты показали отсутствие эффекта рецидива.
(8) Цетуксимаб и панитумумаб
Оба препарата представляют собой моноклональные антитела, которые воздействуют на EGFR, подавляя его сигнальные потоки. Они могут вызывать серьезные инфузионные реакции, включая аллергию; они также могут вызывать кожную токсичность, которая связана с ответом на лечение и выживаемостью; и оба препарата могут вызывать венозный тромбоз и другие серьезные побочные эффекты.