В 2011 году в Китайском медицинском журнале автор предложил «концепцию лечения до цели, необходимую для лечения SLE». В настоящее время разработана концепция целевого лечения при SLE, которая обеспечивает четкое направление и цель клинического лечения. Это означает, что как только болезнь диагностирована, лечение должно быть направлено на достижение полной ремиссии, и даже если полной ремиссии достичь не удается, необходимо поддерживать как можно меньше активности, чтобы болезнь не наносила вреда организму. Целенаправленное лечение достигается благодаря жесткому контролю. Концепция «целевой терапии» и метод осуществления «жесткого контроля» дополняют друг друга. Поскольку гетерогенность и вариабельность SLE намного выше, чем у РА, программа «тщательного контроля» для SLE не может быть механически определена, как программа для РА, с оценкой заболевания раз в месяц и корректировкой плана лечения раз в три месяца. Скорее, сроки оценки и корректировки лечения определяются в каждом конкретном случае. Например, пациентов с критической волчанкой необходимо оценивать и корректировать в любое время; стационарные больные с тяжелой формой СКВ также нуждаются в пересмотре клинических и лабораторных показателей в течение короткого периода времени; пациенты, выписанные из больницы, и пациенты, получающие начальное амбулаторное лечение, обычно нуждаются в пересмотре и оценке каждые 1-2 недели в течение первого месяца и ежемесячно после этого; после того, как болезнь контролируется до низкого уровня активности, их следует рассматривать и оценивать каждые 3 месяца; после ремиссии, если они бессимптомны, их можно рассматривать и оценивать каждые 3-6 месяцев. После ремиссии, если заболевание протекает бессимптомно, оценку можно проводить каждые 3-6 месяцев. SLE — крайне гетерогенное заболевание, степень тяжести, актуальность и выраженность которого варьируются в зависимости от физического состояния пациента, его чувствительности и переносимости лекарств. Поэтому для целенаправленного лечения требуется индивидуально подобранная начальная схема индукционной терапии, которая оценивается и корректируется во время последующего наблюдения на основе ответа пациента на лечение, чтобы обеспечить прогрессивное улучшение на пути к достижению цели — ремиссии или низкой активности. Не существует оптимальной схемы индукционной терапии при SLE, и нет правильного или неправильного способа лечения. Улучшение может быть достигнуто при использовании гормонов, медленно действующих препаратов, нецитотоксических или цитотоксических иммунодепрессантов. Даже у пациентов с волчаночным нефритом IV типа применение только гормонов и без иммунодепрессантов в большинстве случаев приводит к «эффективным» результатам, включая улучшение симптомов, восстановление комплемента, снижение протеинурии и т.д. Некоторые могут достичь полной ремиссии, но если добавляются иммунодепрессанты, вероятность полной ремиссии значительно выше, а вероятность рецидива или Вероятность рецидива или колебаний в течении болезни гораздо ниже. Очевидно, что лечение SLE должно быть не только «эффективным», но и «лучшим» с точки зрения безопасности лекарств. Мы должны стремиться не только к полной ремиссии, но и к ремиссии с меньшей вероятностью рецидива. Гормоны являются основой лечения SLE, и все программы индукционной терапии при SLE должны быть основаны на гормонах. Однако роль гормонов заключается, прежде всего, в контроле активного воспаления. Во время индукционной фазы лечения применение, доза и скорость снижения дозы гормонов определяется, прежде всего, активностью заболевания и степенью воспалительной реакции. Что касается иммуносупрессии, то американская схема внутривенного введения циклофосфамида (IV-CTX) при волчаночном нефрите (1,0 г один раз в месяц в течение 6 последовательных доз с последующей поддерживающей фазой) и европейская схема (0,5 г один раз в 2 недели в течение 6 последовательных доз с последующей поддерживающей фазой) могут не совсем подходить для китайских пациентов. Это может быть связано с этнической принадлежностью, так как SLE протекает тяжелее в азиатских этнических группах и легче в кавказских этнических группах. Поэтому режим внутривенного введения СТХ, который чаще всего используется автором для лечения тяжелой формы СКВ, составляет от 0,4 г до 0,6 г один раз в неделю. Для пациентов с системным поражением, но менее тяжелой формой СКВ, не требующей IV-ЦТХ, автор выступает за добавление более мягких иммуносупрессивных средств, таких как момета-макролимус (ММФ) или инъекционный метотрексат (МТХ), а не только гормонов. ММФ близок по эффективности к схеме IV-ЦТХ, принятой в NIH США, но не так хорош, как IV-ЦТХ один раз в неделю. Преимуществом MMF является отсутствие значительной гонадотоксичности. В качестве индукционной терапии для ММФ подходит стартовая доза 2,0 г/сут, которая затем соответствующим образом корректируется в зависимости от эффективности и переносимости. В зависимости от интенсивности лечения MTX может использоваться отдельно или в комбинации с циклоспорином А (CsA) или такролимусом (FK506). И CsA, и FK506 эффективны в лечении SLE, но быстрый рецидив или возврат болезни после прекращения лечения является их основным недостатком. Опыт автора показывает, что использование их в комбинации с MTX и отмена CsA или FK506 сначала после стабилизации болезни может гарантировать. Опыт автора заключается в использовании его в комбинации с MTX и отмене CsA или FK506 после стабилизации для обеспечения плавной отмены. Примерно в 1990 году парадигма лечения ревматоидного артрита сменилась на ступенчатую мостовую терапию. После индукционной терапии SLE интенсивность лечения постепенно снижалась по мере улучшения состояния больного, что, по сути, является ступенчатой терапией. Как в американской схеме NIH для волчаночного нефрита подчеркивается индукционная терапия IV-CTX один раз в месяц, затем поддерживающая терапия каждые 3 месяца после 6 последовательных курсов, так и в европейской схеме подчеркивается индукционная терапия IV-CTX один раз в 2 недели, затем азатиоприн или ММФ в качестве поддерживающей терапии после 6 последовательных курсов. Таким образом, мировое сообщество ревматологов догматично придерживается двухфазного подхода к индукционной и поддерживающей терапии. Однако в реальной клинической практике пациенты сильно различаются в индивидуальном порядке. Согласно протоколу NIH, если через 6 месяцев у пациента сохраняется значительная протеинурия и низкий уровень комплемента, можно ли перевести его на поддерживающую терапию? Если через 2 месяца лечения протеинурия исчезает и комплемент приходит в норму, нужно ли продолжать индукционную терапию еще 4 месяца, прежде чем переходить к поддерживающей терапии? Для решения этих вопросов 10 лет назад автор предложил концепцию «индивидуализированного лечения красной волчанки на основе доказательной медицины» (Chinese Journal of Internal Medicine, 2004, 43:653). Из-за догматического понимания модели «индукция против поддерживающей терапии» в этой области возникли спорные вопросы, например, когда следует переходить от индукции к поддерживающей терапии при красной волчанке? На самом деле, четкой границы между индукционным и поддерживающим лечением SLE не существует. Это связано с тем, что после лечения SLE не существует разделительной линии между постепенным улучшением болезни от высокоактивной до полной ремиссии. Это отличается от регрессии после лечения гематологических опухолей, для которых существует критерий частичной и полной ремиссии после лечения, в то время как для SLE такого критерия нет. В 1980-х годах NIH разработал обоснование шоковой терапии IV-CTX при волчаночном нефрите, которая была смоделирована на основе химиотерапии гематологических новообразований, проводимой в качестве индукционной терапии один раз в месяц в течение 6 месяцев, а затем каждые 3 месяца в течение 3 лет в качестве поддерживающей терапии. Сегодня поддерживающая терапия IV-CTX каждые 3 месяца была отвергнута во всем мире, как и индукционная терапия один раз в месяц европейскими учеными. Мы должны пересмотреть шоковую терапию IV-CTX. Хотя между иммунологическими заболеваниями и гематологическими опухолями есть некоторое сходство, иммунологические заболевания все-таки не являются гематологическими опухолями. Опыт автора показывает, что эффективность лечения иммунных заболеваний, таких как тяжелая форма SLE и васкулит, напрямую зависит от плотности дозы IV-CTX. Плотность дозы по протоколу NIH США и европейскому протоколу составляет всего 1,0 г в месяц, тогда как плотность дозы IV-CTX раз в неделю, если доза составляет 0,4 г~0,6 г, составляет 1,6 г~2,4 г в месяц. Увеличение плотности дозы IV-CTX в начале индукционной терапии, при условии, что пациент может ее переносить, может повысить эффективность и сократить течение заболевания, а также более благоприятно для раннего прекращения IV-терапии. CTX и переход на менее токсичный иммуносупрессивный препарат. Это снижает кумулятивную дозу IV-CTX и уменьшает его долгосрочные побочные эффекты. Кумулятивная доза IV-CTX для лечения SLE была предложена на уровне 8 г~10 г. Это лишь общая рекомендация для начинающих, и вам следует отказаться от этой догмы, когда вы станете специалистом. Если SLE более рецидивирующая и IV-CTX достигает нагрузочной дозы для повреждения яичников, а болезнь еще не достигла той стадии, когда можно снизить уровень иммуносупрессии, необходимы более сильные альтернативные схемы, включая MMF (2,0 г/день) или MTX плюс CsA или FK506. Мы должны четко понимать, что с увеличением кумулятивной дозы IV-CTX возрастает вероятность токсических побочных эффектов, в частности, повреждения гонады и риск развития отдаленных опухолей. Поэтому следует попытаться снизить кумулятивную дозу IV-CTX и заменить IV-CTX другими иммуносупрессивными средствами с меньшим количеством побочных эффектов, как только активные поражения органов, вовлеченных в SLE, улучшатся и комплемент восстановится. После IV-CTX основными иммуносупрессивными средствами, которые приходят на смену, являются MTX (15 мг/нед), MMF (1,5 г/сут), лефлуномид (20 мг/сут). г), азатиоприн (50 мг-150 мг/сут) и др. Азатиоприн — иммунодепрессант, широко используемый ревматологами на Западе. Однако у нескольких китайских пациентов при пероральном приеме азатиоприна в течение примерно 3 недель наблюдалось сильное угнетение костного мозга и облысение, что является побочным эффектом, о котором редко сообщается на Западе. Эффективность MTX при SLE еще не получила всеобщего международного признания, но, по опыту автора, еженедельные инъекции MTX превосходят азатиоприн и имеют меньше побочных эффектов. В соответствии с концепцией целевой терапии, некоторые пациенты с SLE могут достичь целевой ремиссии после терапии с жестким контролем, в то время как другие с трудом достигают полной ремиссии и могут поддерживаться только в состоянии низкой активности заболевания. В последнем случае, несомненно, потребуется длительное поддержание с минимальными эффективными дозами лекарств. Для тех, кто достиг полной ремиссии, может быть возможна постепенная отмена гормона или даже прекращение приема препарата. Это подводит нас к вопросу «Можно ли остановить SLE?». и «Каковы показания для остановки SLE?». Эти вопросы обсуждаются уже много лет. Это вопрос, который обсуждается уже много лет и на который нет идеального ответа. Некоторые люди считают, что можно прекратить прием лекарств, в то время как другие выступают за пожизненное поддержание, «даже если это будет половина преднизона каждый второй день, это будет более обнадеживающим». Это мнение тех, кто выступает за пожизненный прием лекарств. Чтобы ответить на эти вопросы, полезно понимать «прекращение» при SLE как «нулевой прием лекарств». Это связано с тем, что слово «прекращение» легко неправильно истолковать как означающее, что курс лечения закончен или болезнь находится в полной ремиссии, что явно не соответствует действительности. Это неправильное толкование привело к вопросам «Можно ли остановить SLE? и «Каковы показания для остановки SLE?». и так далее. А «остановка» может привести к тому, что пациенты прекратят наблюдение, так как считают, что вылечились. На протяжении всего курса лечения SLE. На ранних стадиях индукционной терапии препараты могут назначаться с высокой интенсивностью, а затем постепенно снижаться по мере улучшения состояния больного. Это называется «ступенчатой терапией»: обеспечение постепенного улучшения состояния болезни на пути к ремиссии или низкой активности, и постепенное снижение интенсивности приема лекарств по мере улучшения состояния болезни. Бесконечное «low» равно «zero», поэтому мы можем интерпретировать нулевую дозировку как бесконечную дозировку низкой интенсивности. Например, когда прием препарата снижается до 2 или 5 мг перорального MTX один раз в неделю, следующим шагом будет снижение до нуля. Традиционная практика дозирования при SLE заключается в «отмене сначала медленно действующих препаратов, затем гормонов» после достижения полной ремиссии лечения SLE, т.е. после того, как гормоном является только преднизон 10 мг/сут, сначала отменяются медленно действующие препараты (включая иммунодепрессанты и гидроксихлорохин), а гормон отменяется последним. Однако автор не согласен с этим традиционным методом снижения дозы наркотиков, а выступает за то, чтобы «сначала отменить гормоны, а медленно действующие препараты — потом». Причина в том, что малые дозы гормонов в основном оказывают противовоспалительное действие, поэтому, если воспаление при SLE маскируется гормонами, прекращение приема медленно действующих препаратов сначала затруднит прекращение приема гормонов. И наоборот, если после отмены первых гормонов все еще нет признаков воспалительной активности, дальнейшая отмена медленно действующих препаратов будет более плавной. Более того, если SLE находится в полной ремиссии и в организме нет воспаления, нет смысла продолжать длительное поддерживающее применение гормонов. Поэтому, если на поздних этапах поддерживающего лечения «сначала отменить гормоны, а затем препараты замедленного действия», частота рецидивов SLE будет ниже, и можно добиться более длительного периода нулевого приема лекарств. Например, после достижения полной ремиссии SLE может остаться только три препарата: MTX, преднизон и гидроксихлорохин, широко известный как схема MPH. На этом этапе автор предлагает постепенную отмену гормонов, постепенно снижая дозу преднизона с 10 мг/день до 5 мг/день, затем до 5 мг каждый второй день, а затем прекращая прием гормонов. Отмена MTX и гидроксихлорохина — медленный процесс, при этом основной причиной отмены является сыпь у пациента, а основной причиной отмены — системные повреждения. Последняя фаза — это «нулевая» фаза последующих действий. После «нулевого приема лекарств» пациент должен наблюдаться каждые 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев, если болезнь остается в ремиссии. Если в период наблюдения «нулевого приема лекарств» появляются симптомы или при обследовании выявляется активность заболевания, необходимо срочно скорректировать прием лекарств. В целом, SLE является сложным и гетерогенным заболеванием, и в клинической практике не следует чрезмерно стремиться к полной ремиссии и «нулевому приему лекарств». В процессе лечения SLE не следует отменять любой препарат вслепую, если болезнь колеблется в процессе отмены. На самом деле, большинству пациентов с SLE трудно достичь идеального состояния «нулевого приема лекарств». Согласно опыту автора, менее половины пациентов с SLE могут достичь «нулевого уровня гормонов» после того, как их болезнь перейдет в стадию ремиссии, и менее 1/3 пациентов могут достичь «нулевого уровня лекарств». Я надеюсь, что промышленность продолжит свои исследования и разработки, чтобы больше пациентов с SLE могли достичь долгосрочной полной ремиссии и статуса «без лекарств».