Как повысить качество антикоагуляционной терапии варфарином
Варфарин, старейший пероральный антикоагулянт, является наиболее часто используемым препаратом для пациентов, нуждающихся в длительной антикоагуляционной терапии, включая первичную и вторичную профилактику венозной тромбоэмболической болезни (ВТЭ), профилактику тромбоэмболии при фибрилляции предсердий, вальвулярных заболеваниях, протезировании клапанов и внутрисердечном тромбозе. Варфарин накопил большой объем клинических данных в этих областях и в настоящее время используется миллионами пациентов во всем мире. Однако появляются новые оральные антикоагулянты, которые находят все большее применение при венозных тромбоэмболических заболеваниях и неклапанной фибрилляции предсердий. Однако варфарин все еще не заменим, например, в антитромботической терапии пациентов с заболеваниями клапанов. Эффективность и безопасность варфарина связаны с хорошим контролем и мониторингом, в то время как антикоагуляция с помощью POCT может значительно улучшить контроль МНО и уменьшить осложнения кровотечения. Поэтому клиницистам все еще необходимо научиться правильно использовать варфарин.
I. Фармакологический механизм действия варфарина
Факторы свертывания крови II, VII, IX и X требуют гамма-карбоксилирования, чтобы стать биологически активными, а этот процесс требует участия витамина К. Варфарин — это бикумарин. Варфарин является производным бикумарина, который действует как антикоагулянт, ингибируя взаимопревращение витамина К и его 2,3-эпоксида (эпоксида витамина К). Карбоксилирование способствует связыванию факторов свертывания с поверхностью фосфолипидов, что в свою очередь ускоряет свертывание крови. Варфарин также является прокоагулянтом, поскольку он ингибирует карбоксилирование антикоагулянтных регуляторов C и S. Антикоагулянтный эффект варфарина антагонизируется витамином K1. Кумарины также могут препятствовать карбоксилированию остатков глутамата, синтезируемых в костной ткани, что может привести к аномалиям костей у плода, принимающего варфарин во время беременности.
II. Фармакокинетика и фармакогенетика варфарина
Варфарин представляет собой смесь двух различных активных рацемических изомеров — R- и S-изомеров. Варфарин быстро всасывается через желудочно-кишечный тракт и обладает высокой биодоступностью, пиковая концентрация в крови достигается через 90 минут после перорального приема, а период полувыведения составляет 36-42 часа. На зависимость «доза-эффект» варфарина влияют генетические факторы и факторы окружающей среды.
1. генетические факторы
Дозы варфарина, переносимые жителями Кавказа и китайцами, значительно отличаются до одного и того же уровня INR. Основные генетические факторы включают.
(1) Фармакогенетические полиморфизмы, связанные с варфарином. В ряде исследований, как национальных, так и международных, было установлено, что полиморфизмы в определенных локусах, кодирующих цитохром P450 2C9 и VKORC1, могут приводить к снижению потребности в варфарине, а также могут быть связаны с усилением побочных эффектов.
(2) Врожденная устойчивость к варфарину. Пациентам с врожденной устойчивостью к варфарину для достижения антикоагулянтной эффективности требуются в среднем в 5-20 раз более высокие дозы, что может быть связано с изменением сродства варфарина к печеночным рецепторам. (3) Генетические мутации в факторах свертывания крови.
2. Факторы окружающей среды
Лекарства, диета и различные заболевания могут изменять фармакокинетику варфарина. S-изомер варфарина в 5 раз более эффективен как антикоагулянт, чем R-изомер варфарина, поэтому факторы, нарушающие метаболизм S-изомера варфарина, более важны. Ингибирование метаболизма S-изомера варфарина паутазоном, сульфинпиразоном, метронидазолом и сульфаметоксипиримидином значительно усиливало действие варфарина на ПТ. Циметидин и омепразол ингибировали клиренс R-изомера варфарина и лишь незначительно усиливали действие варфарина на ПТ. Амиодарон является сильным ингибитором метаболического клиренса R- и S-изомеров варфарина и может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина. Препараты, повышающие печеночный клиренс варфарина, такие как барбитураты, рифампицин и карбамазепин, могут подавлять его антикоагулянтный эффект. Хроническое употребление алкоголя увеличивает клиренс варфарина, но употребление большого количества вина практически не влияет на ПТ у пациентов. Диетическое потребление витамина К является одним из основных факторов, влияющих на состояние пациентов, длительно принимающих варфарин, поэтому пациентам следует рекомендовать поддерживать относительно постоянное потребление витамина К. При значительных изменениях следует усилить контроль.
Пациенты, принимающие варфарин, должны избегать одновременного приема с нестероидными противовоспалительными препаратами, включая циклооксигеназа-2 селективные НПВП и некоторые антибиотики. Избегайте одновременного приема с антитромбоцитарными средствами, если только польза не перевешивает риск кровотечения, например, у пациентов с острыми коронарными синдромами или у пациентов с недавно установленными стентами.
Условия, которые могут повлиять на действие варфарина, включают длительную диарею или рвоту, гипоксические состояния, химиотерапию, лихорадку и гипертиреоз. Наиболее важными являются нарушения функции печени, а при наличии хронической почечной недостаточности потребность в дозе варфарина снижается.
III. Дозирование и мониторинг варфарина
Эффективность и безопасность варфарина тесно связаны с его антикоагулянтным действием, а зависимость «доза-эффект» значительно варьируется у разных людей, поэтому необходим тщательный мониторинг для предотвращения передозировки или недодозировки. Протромбиновое время (ПВ) отражает степень ингибирования протромбина, фактора VII и фактора X. В течение первых нескольких дней лечения варфарином ПТ в основном отражает снижение фактора свертывания VII с периодом полураспада 6 часов. Впоследствии ПТ отражает в основном снижение фактора свертывания X и фактора II. Антикоагулянтная сила варфарина оценивается с помощью международного нормализованного отношения (МНО), которое рассчитывается путем корректировки ПТ, измеренного в разных лабораториях, на ИСИ. Поэтому МНО, измеренное в разных лабораториях, можно сравнивать.
1. интенсивность антикоагулянта
Оптимальной интенсивностью антикоагуляции варфарином является INR от 2,0 до 3,0, при котором риск кровотечения и тромбоэмболии минимален. Антикоагуляция с низкой интенсивностью INR < 2,0 не рекомендуется. Существует мало рандомизированных контролируемых клинических исследований антикоагуляции низкой интенсивности по сравнению с антикоагуляцией стандартной интенсивности у пациентов с ВТЭ и фибрилляцией предсердий. Крупные исследования методом случай-контроль свидетельствуют о значительно повышенном риске инсульта, осложняющего фибрилляцию предсердий с МНО <2,0. Интенсивность варфарина в данной статье - это целевой диапазон INR от 2,0 до 3,0, если не указано иное.
2. Начальная доза
Антикоагулянтный эффект наступает примерно через 2-7 дней перорального приема, в зависимости от дозы варфарина. Американская коллегия врачей грудной клетки (American College of Chest Physicians Antithrombotic Guidelines, 9th edition (ACCP9)) рекомендует начальную дозу варфарина 10 мг для более здоровых амбулаторных пациентов, с корректировкой дозы на основании INR через два дня, в основном на основании исследований лечения ВТЭ. Существуют значительные различия в печеночных метаболизирующих ферментах варфарина у азиатов по сравнению с жителями Запада, при этом средняя доза варфарина у китайцев ниже, чем у жителей Запада. Поддерживающая доза варфарина в антитромботических исследованиях у китайцев с фибрилляцией предсердий составляет приблизительно 3 мг.
Для снижения избыточной антикоагуляции нагрузочные дозы обычно не рекомендуются. Когда лечение не является срочным (например, при хронической фибрилляции предсердий) и препарат назначается амбулаторно, нагрузочная доза также не рекомендуется в целях безопасности из-за неудобства внебольничного мониторинга.
Рекомендуемая начальная доза для китайцев составляет от 1 до 3 мг (основные отечественные лекарственные формы варфарина — 2,5 мг и 3 мг), а целевой диапазон может быть достигнут через 2-4 недели.
Начальная доза может быть снижена у некоторых пациентов, таких как пожилые люди, пациенты с нарушением функции печени, застойной сердечной недостаточностью и пациенты с высоким риском кровотечения.
Если требуется быстрая антикоагуляция, например, в острой фазе ВТЭ, назначайте обычный или низкомолекулярный гепарин в сочетании с варфарином в течение более 5 дней, то есть назначайте варфарин в первый или второй день приема гепарина, корректируйте дозу и прекращайте прием обычного или низкомолекулярного гепарина, когда INR достигнет целевого диапазона и продержится более 2 дней.
Мутации в генах, имеющих отношение к определению дозы варфарина, были коммерциализированы на национальном и международном уровне, в основном P450 2C9 и VKORC1. FDA США также обновило инструкции по применению варфарина в 2008 году, предположив, что тестирование генетического полиморфизма может быть использовано для помощи в подборе начальной дозы. Генетические полиморфизмы могут объяснить только от 30% до 60% индивидуальных вариаций варфарина, и для подбора соответствующей дозы необходимо учитывать такие факторы, как площадь поверхности тела пациента, функции печени и почек, а также комбинацию препаратов. В настоящее время зарубежные руководства не рекомендуют проводить рутинное генетическое тестирование всех пациентов, принимающих варфарин, для определения дозы. Если есть возможность, определение генотипа было бы полезно для корректировки дозы варфарина.
3. корректировка дозы
Корректировка дозы во время лечения должна проводиться с осторожностью. Частая корректировка дозы может вызвать колебания МНО.
Если INR постоянно измеряется вне целевого диапазона до начала корректировки дозы, можно найти повышение или понижение, не торопясь менять дозу.
При небольших корректировках дозы варфарина можно использовать еженедельный расчет дозы, который является более точным, чем ежедневная корректировка дозы.
Если INR выходит за пределы целевого диапазона, дозу можно увеличить или уменьшить на 5-20% от первоначальной дозы, с усилением контроля после корректировки дозы.
Если INR был стабильным, колебания эпизодические и величина не превышает целевой диапазон INR 0,5 выше и ниже, нет необходимости корректировать дозу, пересматривайте INR по мере необходимости, это может быть несколько дней или 1-2 недели.
4. частота мониторинга
Частота мониторинга лечения должна основываться на риске кровотечения и состоянии здоровья пациента.
Стационарных пациентов следует контролировать ежедневно или через день после 2-3 дней приема перорального варфарина, пока INR не достигнет терапевтической цели и не будет поддерживаться в течение как минимум 2 дней. После этого контроль МНО следует проводить раз в неделю в течение нескольких дней в зависимости от стабильности результатов МНО или дольше, если это необходимо, а затем каждые 4 недели после выписки.
Амбулаторных пациентов следует наблюдать от нескольких дней до недели, пока доза не станет стабильной, а затем каждые 4 недели после стабилизации МНО. Если требуется корректировка дозы, частота мониторинга, описанная ранее, должна повторяться до тех пор, пока доза снова не станет стабильной.
Мониторинг должен быть усилен у пожилых пациентов в связи со снижением клиренса варфарина, сопутствующими заболеваниями или большим количеством комбинированных препаратов. Частота мониторинга МНО у пациентов, длительно принимающих варфарин, зависит от комплаентности пациента, сопутствующих заболеваний, комбинированных препаратов, диетических модификаций и т.д. Пациенты на варфарине со стабильным МНО могут проходить мониторинг не чаще одного раза в 3 месяца.
5. лечение аномального МНО и/или кровотечения
Если МНО поднимается выше терапевтического диапазона, следует применять различные подходы в зависимости от степени повышения и риска кровотечения у пациента. В случае незначительного кровотечения при приеме варфарина, когда МНО находится в пределах целевого диапазона, нет необходимости немедленно прекращать или снижать дозу, но следует искать и контролировать причину. Пациентам, у которых развивается тяжелое кровотечение, связанное с приемом варфарина, следует немедленно прекратить прием препарата и провести быструю обратную антикоагуляцию с помощью протромбинового комплекса, а также внутривенного введения витамина К1 от 5 до 10 мг.
Долгосрочное лечение очень сложно, когда пациенты имеют осложнения кровотечения, но также нуждаются в антикоагуляции для предотвращения эмболии (например, пациенты с механическими клапанами сердца или с фибрилляцией предсердий и другими факторами риска). Можно рассмотреть следующие два подхода.
(1) Выявление и лечение причины кровотечения ;
(2) можно ли снизить интенсивность антикоагуляции. Если удается найти обратимую причину кровотечения, можно использовать различные подходы для лечения причины кровотечения (например, агрессивную противоязвенную терапию) или перейти на антитромбоцитарные средства у соответствующих пациентов.
6. побочные реакции
6.1 Кровотечение
Антикоагуляционная терапия может повысить риск развития осложнений кровотечения у пациентов, поэтому необходимо оценить риск кровотечения у пациента до начала и во время лечения и определить соответствующий план лечения. Частота кровотечений, связанных с применением варфарина, варьируется в зависимости от популяции, получающей лечение. Например, в проспективном клиническом исследовании у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий частота серьезных кровотечений при целевом МНО варфарина от 2,0 до 3,0 колебалась от 1,40% до 3,40% в год, а частота внутричерепных кровотечений составляла от 0,4% до 0,8%. В регистрационном исследовании ATRIA ежегодная частота внутричерепных кровотечений составила 0,58% у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших варфарин, и 0,32% у пациентов без антикоагуляции.
Риск кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, был связан с интенсивностью антикоагуляции, а также с тем, принимал ли пациент начальную или длительную антикоагуляцию и проводился ли мониторинг коагуляции. Кроме того, наиболее важными факторами риска кровотечений, связанными с пациентами, были кровотечения в анамнезе, возраст, опухоли, печеночная и почечная недостаточность, инсульт, злоупотребление алкоголем и комбинированный прием лекарств, особенно антитромбоцитарных препаратов. В настоящее время в клинической практике используются различные методы оценки, из которых система баллов HAS-BLED рекомендуется для пациентов с фибрилляцией предсердий. Считается, что пациенты, набравшие от 0 до 2 баллов, имеют низкий риск кровотечения, а оценка ≥3 баллов указывает на повышенный риск кровотечения.
Важно отметить, что у пациентов с повышенным риском кровотечений, как правило, повышен риск тромбоэмболических событий, и эти пациенты могут получить больше пользы от антикоагулянтной терапии. Поэтому антикоагулянтная терапия должна проводиться до тех пор, пока у пациента есть показания к антикоагуляции, а факторы риска кровотечения не должны считаться противопоказанием к антикоагуляции. Такие пациенты должны пройти обследование и коррекцию обратимых факторов, повышающих риск кровотечения, и нуждаются в интенсивном наблюдении. Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно проходить оценку тромбоэмболического риска и риска кровотечения в сочетании.
6.2 Побочные реакции, не связанные с кровотечениями
Помимо кровотечений, варфарин связан с редким побочным эффектом: острым тромбозом, включая некроз кожи и гангрену конечностей. Это обычно происходит между 3 и 8 днями приема препарата и может быть связано с дефицитом протеина С и протеина S. Варфарин также может нарушать синтез остеопротеинов, что приводит к остеопорозу и кальцификации сосудов.
IV. Управление антикоагуляционной терапией
Хотя варфарин имеет много ограничений, а корректировка дозы и мониторинг являются громоздкими, наблюдение за пациентами и обучение через специализированные клиники и систематическое ведение пациентов может значительно повысить комплаентность пациентов и безопасность приема препарата. Поэтому рекомендуется создавать специализированные клиники в больницах, где это возможно, для улучшения управления антикоагуляцией у пациентов, находящихся на длительной антикоагуляционной терапии. Мониторинг INR по мере необходимости является важной мерой для обеспечения безопасной и эффективной антикоагуляционной терапии для пациентов. В настоящее время анализ МНО для пациентов в Китае в основном проводится в лабораториях центральных больниц, что в определенной степени влияет на соблюдение пациентами режима лечения из-за сложного процесса, длительного времени ожидания и необходимости использования образцов венозной крови. Внедрение тестов в пунктах оказания медицинской помощи (POCT), которые требуют лишь капли крови из пальца и мгновенно сообщают результаты, значительно упростило процесс тестирования для антикоагуляционной терапии и способствовало быстрому амбулаторному и экстренному тестированию INR, а также домашнему мониторингу пациентов. Клинические исследования показали, что домашний самоконтроль с помощью POCT по крайней мере так же безопасен и эффективен для пациентов, принимающих варфарин, по сравнению с ежемесячным центральным лабораторным тестированием. Ведение пациентов должно быть систематическим, включающим обучение пациентов, систематический мониторинг МНО, последующие визиты и хорошую коммуникацию с пациентами.
V. Последствия POCT-мониторинга
Время выполнения (TAT) центрального лабораторного теста важно для ранней диагностики и лечения. Фактически, меньше всего времени тратится на проведение анализа, а много времени уходит на пред-аналитический и после-аналитический периоды, при этом вероятность ошибок, возникающих при передаче образцов после того, как они покинули место пребывания пациента, также постепенно возрастает. Для того чтобы удовлетворить требование короткого времени обратной связи, необходимо не только иметь простой, быстрый и точный метод, но и сократить процесс передачи образцов и сократить время составления отчета.
POCT — это форма тестирования, которая использует портативное оборудование для получения результатов тестов в течение нескольких минут, с сокращением TAT в качестве корня и ядра, и в настоящее время широко используется в больницах, сообществах, сетях домашнего здравоохранения, системах неотложной помощи и других областях. Специалисты лаборатории считают, что «в ближайшие 5-10 лет POCT должен охватить от 70% до 80% лабораторных тестов, в основном изменив текущую модель лабораторной медицины, но, конечно, центральная лаборатория должна существовать в то же время, в основном для некоторых сложных тестов». POCT — это быстрый тест, который может удовлетворить требования людей по времени и адаптироваться к потребностям современного общества.
В прошлом тесты PT/INR проводились в основном в центральной лаборатории больницы. Хотя центральная лаборатория могла гарантировать надежность качества теста, длительное время доставки образца крови перед тестом в значительной степени влияло на точность результатов теста INR; из-за длительного ожидания результатов врачи не могли своевременно лечить пациентов и пассивно вызывали задержки в лечении; в то же время, из-за необходимости пациентам неоднократно посещать больницу и многократно Устройство POCT для определения свертываемости крови требует лишь каплю крови из пальца пациента и мгновенно сообщает результаты, значительно сокращая время TAT. Он прост в эксплуатации, быстро и легко используется, а результаты получаются точными, что делает его полезным дополнением к центральным лабораторным методам мониторинга свертываемости крови, особенно для пациентов в отделении интенсивной терапии, реанимации, операционной и амбулаторных клиниках.
Точность, воспроизводимость и долгосрочная надежность POCT-теста свертываемости крови по сравнению с рекомендованным ВОЗ INR и центральными биохимическими методами были продемонстрированы в нескольких клинических исследованиях. Хотя клинические исследования в Европе и США продемонстрировали эффективность, удобство и безопасность POCT для антикоагуляционной терапии и самоменеджмента пациентов, в Китае необходимы дополнительные клинические данные. Учитывая текущее состояние антикоагуляционной терапии в Китае, мы предлагаем следующие рекомендации.
(1) Крупным больницам рекомендуется создать клиники антикоагуляции или профилактики и контроля тромбоэмболии для взаимодействия с населением с целью систематического управления, проактивного обслуживания и обучения пациентов с антикоагуляционной терапией;
(2) Рекомендуется обучить медицинский персонал сельских уездных больниц и городских общин использованию антикоагулянтных препаратов и методам мониторинга антикоагуляции;
(3) Рекомендовать клиникам антикоагуляции и окружным больницам и общинам с управлением антикоагуляцией в приоритетном порядке использовать POCT-гемагглютинацию для мониторинга антикоагуляции;
(4) Рекомендовать отделениям неотложной помощи быть оснащенными устройствами POCT коагуляции;
(5) POCT рекомендуется для пациентов с острыми осложнениями кровотечения и тромбоза, а также для пациентов, требующих инвазивных процедур.