Ретинобластома (РБ) является наиболее распространенной внутриглазной злокачественной опухолью в младенческом и детском возрасте и представляет собой серьезный риск для зрения и жизни детей. 5-летняя выживаемость при РБ в развитых странах достигла более 90%[1], по сравнению с развитыми странами, в Китае существует большой разрыв в результатах лечения РБ. Родителям часто бывает трудно с этим смириться [2]. Основными причинами такого разрыва являются, с одной стороны, продвинутая стадия заболевания на момент постановки диагноза, а с другой стороны, относительно слабые методы диагностики и лечения в Китае. Для улучшения показателей долгосрочной выживаемости без болезни (EFS) детей с РБ в Китае и снижения уровня инвалидности, связанной с лечением, например, удалением глаза, автор считает, что необходимо уделить внимание следующим аспектам. Лю Цюлин, отделение педиатрии, Главный госпиталь вооруженной полиции
1 Выявление пациентов на ранних стадиях и улучшение показателей ранней диагностики и лечения
РБ почти всегда возникает у младенцев и детей младшего возраста, некоторые из них рождаются с этим заболеванием, причем более 80% случаев приходится на возраст до 3-4 лет. Из-за молодого возраста начала заболевания и неспособности описать симптомы, РБ часто нелегко обнаруживается родителями, а поскольку ранними клиническими проявлениями РБ являются в основном белые зрачки (широко известные как катаракта) или косоглазие, она часто не воспринимается всерьез врачами первичного звена, тем самым теряя возможность ранней диагностики и лечения[3]. Помимо синдрома белого зрачка и косоглазия, ранние проявления РБ могут также включать амблиопию, нистагм, слезотечение и покраснение глаз. При наличии таких проявлений воспаления орбиты, как лихорадка и глазная боль, уже имеется обширная инфильтрация хороида. Автор считает, что фундус-скрининг в новорожденном и грудном возрасте, особенно у тех, кто имеет семейный анамнез РБ, повышение квалификации врачей первичной помощи по вопросам РБ и научное просвещение родителей младенцев и детей раннего возраста по вопросам РБ — все это необходимо для улучшения ранней диагностики и лечения РБ. Однако в некоторых случаях клиническая картина нетипична, наблюдаются помутнение стекловидного тела, кровоизлияние и отслоение сетчатки, часто скрывающие твердую массу.
2 Провести оценку риска и стратифицировать лечение в соответствии с различными уровнями риска
2.1 Изменение цели лечения Поскольку большинство детей с РБ в Китае уже находятся на продвинутой стадии диагностики, традиционное лечение РБ направлено исключительно на спасение жизни ребенка. С совершенствованием технологий лечения цель современного лечения РБ уже не просто защитить жизнь ребенка, а спасти его жизнь, сохранить глаз и сохранить полезное зрение.
Для достижения цели спасения жизни, сохранения глаза и сохранения полезного зрения каждый ребенок должен быть точно оценен с точки зрения клинической стадии и уровня риска, стратифицирован в соответствии с различными уровнями риска, неоднократно повторно оценен во время лечения и скорректирован в соответствии с ответом на лечение для достижения индивидуального лечения. Наиболее часто используемой клинической стадией внутриглазного РБ является система градации Reese-Ellsworth (R-E)[4], со следующими критериями градации: Класс I: опухоль <4DD, одиночная или множественная, расположенная в экваториальной области или за ее пределами, с очень хорошим прогнозом. II степень: опухоль 4-10DD, одиночная или множественная, расположена на экваторе или после него, прогноз хороший. Степень III: любое количество опухолей или одна опухоль >10DD, расположенная кпереди от экватора, прогноз переменный. Степень IV: опухоли >10DD или множественные или одиночные опухоли, достигшие зубчатого края, плохой прогноз. Класс V: Большие опухоли, расположенные более чем на половине пути к дну, и опухоли с интравитреальными имплантатами имеют плохой прогноз. Система классификации R-E ранее использовалась в основном для проведения наружной радиотерапии. Система градации IIRC классифицирует внутриглазные РБ по пяти различным классам, а именно: группа А: очень низкий риск, с небольшими опухолями и вдали от важных тканевых структур, группа В: низкий риск, без имплантатов или с диффузными опухолями, независимо от размера и расположения. Группа C: умеренный риск, с имплантатами и диффузными опухолями, ограниченными окрестностями опухоли, независимо от размера или расположения Группа D: высокий риск, с диффузными стекловидными или субретинальными имплантатами, или большими эндогенными или экзогенными опухолями Группа E: опухоли очень высокого риска, вызывающие анатомическое или функциональное повреждение глаза с одним из следующих признаков: (i) неоваскулярная глаукома. (ii) Массивное внутриорбитальное кровоизлияние. (iii) Асептический орбитальный целлюлит. ④ Опухоль, достигающая передней стенки стекловидного тела. ⑤ Опухоль, касающаяся хрусталика. (vi) Диффузный инфильтративный РБ. (vii) Глазная чахотка. В отличие от метода градации R-E метод градации IIRC в основном фокусируется на прогнозировании прогноза химиотерапии и местного лечения. Единой классификации инвазии опухоли за пределы глаза не существует. Детский исследовательский центр Святого Иуды классифицирует экстраокулярные стадии РБ на: I стадия: опухоль ограничена сетчаткой; II стадия: опухоль ограничена глазом; III стадия: опухоль с ограниченным экстраокулярным распространением; IV стадия: отдаленные метастазы. Неоваскуляризация радужки, глаукома, инвазия опухоли в переднюю камеру, поражение радужки и хороидальных сосудов, инвазия зрительного нерва являются факторами риска метастазирования опухоли[3]. Автор считает, что комплексная классификация IIRC и клиническое стадирование St. Jude более поучительны для всесторонней оценки прогноза и определения риска.
2.3 Стратифицированное лечение Современные клинические методы лечения РБ включают химическую редукцию, внешнюю лучевую радиотерапию, удаление глаза, удаление содержимого орбиты, системную химиотерапию при метастатических опухолях и комбинацию методов. Поскольку удаление глаза может привести к инвалидности и вызвать нарушения психического развития, влияющие на качество выживания, и поскольку внешняя радиотерапия может вызвать глазные осложнения, пороки развития орбиты и развитие вторых злокачественных опухолей, в последние годы используются консервативные методы лечения, такие как химиотерапия и местное лечение. Исследования показали, что хотя химиотерапия может значительно уменьшить размер опухоли, она не излечивает РБ. Поэтому в современном лечении РБ особое внимание уделяется химиотерапии в сочетании с местным лечением, которое включает лазерную фотокоагуляцию, радиотерапию склеральной повязки, термотерапию, криотерапию и др. Современные более последовательные стратифицированные протоколы лечения: ① химиотерапия в сочетании с местным лечением для I-IV классов по классификации R-E позволяет достичь удовлетворительного контроля, при этом только 10% пораженных глаз требуют внешней лучевой терапии и почти 15% требуют офтальмопексии при 5-летнем наблюдении [6]. Среди химиотерапевтических режимов широко используется режим CEV, состоящий из винкристина, карбоплатина и онихомицина, благодаря своей эффективности и низким побочным эффектам. Эта схема назначается с интервалом в 3-4 недели, всего проводится 6 курсов лечения. Было установлено, что слишком большое количество курсов химиотерапии не повышает эффективность, а скорее увеличивает токсичность препаратов [7]. РБ часто подвержен множественной лекарственной устойчивости во время химиотерапии, и краткосрочные высокие дозы циклоспорина А (CsA) могут усилить противоопухолевое действие карбоплатина и VP16 и подавить множественную лекарственную устойчивость [8]. Местное лечение, чередующееся с сеансами химиотерапии, может эффективно уничтожать остаточные опухолевые поражения и является хорошим дополнением к химиотерапии. (ii) В последние годы интервенционная химиотерапия, которая проводится путем введения химиотерапевтических препаратов непосредственно в опухоль через глазную артерию посредством пункции бедренной артерии, позволяет достичь местной концентрации крови в опухоли в 200-300 раз больше, чем при системной внутривенной химиотерапии, что позволяет не только быстро контролировать огромные опухоли, но и имеет мало системных токсических побочных эффектов. (iii) Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для детей с экстраокулярной стадией РБ, имеющих метастазы на момент постановки диагноза, может значительно улучшить их прогноз [10]. (iv) Пациенты с рецидивом и развитием метастазов во время химиотерапии и местного лечения по-прежнему нуждаются в наружной радиотерапии и/или удалении глазного яблока, чтобы спасти свою жизнь.
3 Разработка новых методов лечения для дальнейшего улучшения EFS в РБ
3.1 Использование новых препаратов Некоторые из новых препаратов, используемых в настоящее время для лечения РБ, все еще находятся в значительной степени на стадии экспериментов и, безусловно, улучшат текущий статус лечения РБ, когда они будут использоваться в клинике. Существует множество новых препаратов, в основном противоопухолевых и проапоптотических. Например: ① Азид фенилаланина, неспецифический противоопухолевый препарат клеточного цикла, был использован в интервенционном лечении РБ с определенной эффективностью [9]. ② Бортезомиб, новый противоопухолевый препарат, как было установлено, вызывает апоптоз в клетках РБ в экспериментах in vitro [11]. (iii) Триметоприм: антифолатный препарат, который, как было установлено, подавляет рост опухолевых клеток РБ в экспериментах in vitro [12]. (iv) Топотекан: эксперименты на животных in vitro продемонстрировали способность уменьшать опухоли РБ [13]. Кроме того, существуют также N4-гидроксифенил винкристин, 2-дезокси-D-глюкоза, паклитаксел и основание горького женьшеня, все из которых могут подавлять пролиферацию клеток РБ и вызывать апоптоз.
3.2 Клеточная терапия Хотя химиотерапия в сочетании с местным лечением и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток приводит к ремиссии более чем у 90% детей с РБ, у некоторых детей все же случаются рецидивы из-за наличия в организме остаточных опухолевых клеток, против которых химиотерапия бессильна. Индуцированные цитокином киллерные Т-лимфоциты (CIK-клетки) и активированные дендритными клетками CIK-клетки (DC-CIK-клетки) широко используются в клиническом лечении многих злокачественных опухолей благодаря их противоопухолевому действию широкого спектра [14-15], а лечение CIK- или DC-CIK-клетками после операции или химиотерапии значительно снижает опухолевую нагрузку в организме и позволяет в дальнейшем очистить организм от остаточных опухолевых клеток. Клинических данных о применении CIK или DC-CIK клеток для лечения РБ нет, но предполагается, что они будут использоваться в качестве дополнения к химиотерапии, местной терапии и трансплантации стволовых клеток.
3.3 Генная терапия Патогенез РБ обычно рассматривается как результат вторичных мутаций в гене Rb. Более 40% пациентов с РБ имеют в семейном анамнезе генетическую предрасположенность, и в сочетании с повышенным риском вторичных опухолей при химио- и радиотерапии генная терапия является более безопасной и может стать будущим направлением лечения РБ. На международном уровне было проведено большое количество исследований in vitro по генной терапии РБ [16-19]. Основные методы генной терапии: (i) суицидная генная терапия; (ii) онкогенная генная терапия; (iii) антиангиогенная генная терапия; (iv) литическая вирусная генная терапия; (v) про-апоптотическая генная терапия и т.д. Каждый метод показал эффективность при РБ, и есть надежда, что они войдут в клиническое лечение в ближайшем будущем.
4 Улучшение EFS в РБ с акцентом на качество выживания
Хотя химиотерапия в сочетании с местным лечением снизила частоту удаления глаз и внешней радиотерапии в РБ, некоторым пациентам с прогрессирующим заболеванием все еще приходится удалять глаза или подвергаться внешней радиотерапии; химиотерапия или местное лечение также приносят определенные токсические побочные эффекты, такие как подавление костного мозга, нефротоксичность, ототоксичность и развитие вторичных опухолей, что может повлиять на качество выживания детей. Поэтому на данном этапе лечения РБ необходимо найти баланс между достижением EFS и снижением токсичности, связанной с лечением. Исследования показали, что сокращение продолжительности химиотерапии и снижение кумулятивной дозы химиотерапевтических препаратов являются эффективными способами снижения токсических побочных эффектов химиотерапии. Мониторинг слуха и изотопной нефрограммы ребенка во время лечения и корректировка плана лечения в соответствии с результатами мониторинга, а также рациональное использование стимулирующих факторов и установка протезов глаз способствуют снижению токсических побочных эффектов и степени инвалидизации.
5 Создание мультидисциплинарной рабочей модели
Лечение современного РБ включает в себя множество дисциплин, включая офтальмологию, детскую онкологию, патологию, визуализацию и радиотерапию, и каждое лечение требует от офтальмолога оценки эффективности предыдущего лечения и риска метастазирования при фундоскопии. Поэтому лечение каждого пациента требует совместных усилий этих дисциплин. Создание мультидисциплинарной модели и системы коллективных консультаций для обсуждения и корректировки плана лечения для каждого пациента, несомненно, окажет положительное влияние на уход за пациентами.
В целом, ключ к лечению РБ — это раннее выявление, ранняя диагностика и раннее лечение. Стратегия лечения РБ должна быть стратифицирована в соответствии с клинической и патологической стадией ребенка для определения степени риска. Каждый ребенок должен лечиться индивидуально в рамках мультидисциплинарного подхода, принимая во внимание размер, расположение и количество опухолей, одностороннее или двустороннее начало, состояние контралатерального глаза, риск метастазирования, возможность вторичных опухолей и общее состояние ребенка. По возможности используется консервативное лечение химиотерапией в сочетании с местной терапией, избегая удаления глаз и наружной лучевой терапии. Ожидается, что использование других новых противоопухолевых препаратов, клеточной и генной терапии будет внедрено в клинику в качестве дополнения к существующим методам лечения, что даст гарантию дальнейшего увеличения выживаемости и улучшения качества жизни пациентов с РБ.