В последние годы заболеваемость гиперурикемией и подагрой в Китае растет год от года. По данным литературы, частота гиперурикемии в некоторых районах Китая достигла 13,39% в 2003 году, что сравнимо с 2%-18% в Европе и США, а заболеваемость подагрой также выросла с 0,34% в 1998 году до 1,33% в 2003 году. Примечательно, что гиперурикемия и подагра часто сочетаются с гипертонией, диабетом, гиперлипидемией, ожирением и различными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, усугубляя поражение жизненно важных органов, таких как почки и сердечно-сосудистая система. Поэтому очень важно обращать внимание на клинические особенности гиперурикемии и подагры, раннюю диагностику и систематическое и стандартизированное лечение. Однако долгое время гиперурикемия и подагра не привлекали достаточного внимания со стороны врачей-ревматологов, эндокринологов, сердечно-сосудистых и других смежных дисциплин, что часто приводило к неправильной диагностике, недодиагностике или нестандартному лечению.
1. последние эпидемиологические тенденции гиперурикемии и подагры.
Подагра — это группа синдромов, вызванных нарушениями пуринового обмена и/или нарушением выведения мочевой кислоты, что приводит к повышению уровня мочевой кислоты в крови и отложению урата из перенасыщенной внеклеточной жидкости в тканях или органах, включая бессимптомную гиперурикемию, подагрический артрит, образование подагрических камней и подагрическую нефропатию (включая хроническую гиперурикемическую нефропатию, острую гиперурикемическую нефропатию и мочекислые камни в почках).
1.1 Заболеваемость подагрой значительно выше у женщин в постменопаузе.
Ранее считалось, что большинство пациентов с подагрой — мужчины, однако текущее исследование показало, что соотношение мужчин и женщин составляет 3,6:1, и что распространенность заболевания у женщин значительно увеличивается с возрастом. Эпидемиологическое исследование 2005 года Mikuls et al. показало, что распространенность подагры у пожилых пациентов старше 75 лет составляет 7% у мужчин и 4% у женщин, в то время как подагра у женщин детородного возраста встречается редко.
1.2 Концентрация мочевой кислоты в крови тесно связана с развитием подагры.
Campion et al. изучали корреляцию между степенью повышения мочевой кислоты в крови и возникновением подагры у пациентов старше 5 лет и показали, что частота возникновения подагры составляла 30,5%, когда мочевая кислота в крови была ≥595,0 мкмоль/л (10 мг/дл) и 0,5%, когда мочевая кислота в крови была <416,5 мкмоль/л (7 мг/дл). Заболеваемость подагрой составила всего 0,6%. Степень гиперурикемии также тесно коррелирует с возрастом возникновения приступов подагры: средний возраст возникновения приступов подагры составляет 55 лет при содержании мочевой кислоты в крови <416,5 мкмоль/л и 39 лет при содержании мочевой кислоты в крови ≥535,5 мкмоль/л (9 мг/дл). 1.3 Важно распознать особенности атипичной подагры. Острый подагрический артрит в 90% случаев является моноартритом, а в 50% случаев первыми симптомами является артрит первой плюснефаланговой кости. Однако многие недавние исследования показали, что в настоящее время заметно увеличилась частота возникновения острого подагрического артрита в атипичных местах, включая другие части нижних конечностей или мелкие суставы верхних конечностей, и даже полиартрита у пожилых женщин. У пациентов с гиперурикемией, которых не лечат, камни при подагре могут образоваться у 12% через 5 лет, а через 20 лет - у 55%. Напротив, у пациентов с остеоартритом при наличии узлов Гебердена время до развития подагрических камней было значительно короче. Этот результат позволяет предположить, что пациенты с остеоартритом в сочетании с гиперурикемией должны быть более обеспокоены риском развития подагрического артрита в краткосрочной перспективе. 2. Два вопроса, которые должны вызывать беспокойство в патогенезе подагры. 2.1 Факторы, связанные с острыми приступами подагрического артрита. Острые приступы подагрического артрита тесно связаны с гиперурикемией. Многие исследования подтвердили, что степень повышения мочевой кислоты в крови и продолжительность гиперурикемии положительно связаны с острыми приступами подагрического артрита; однако острый подагрический артрит возникает не у всех пациентов с гиперурикемией. Факторы, способствующие развитию острого подагрического артрита у пациентов с гиперурикемией, еще не до конца изучены и являются актуальной темой в области исследований подагры. Ниже описаны механизмы, участвующие в развитии острых приступов подагрического артрита. В начале острого приступа подагры полиморфноядерные лейкоциты попадают в синовиальную жидкость, а воспалительные цитокины стимулируют пролиферацию синовиального выстилающего слоя и инфильтрацию нейтрофилов, мононуклеарных макрофагов и лимфоцитов. Этим воспалительным реакциям способствуют кристаллы урата мононатрия. Тучные клетки также могут играть ключевую роль в этом процессе, поскольку они изначально содержат провоспалительные вещества, включая гистамин, цитокины и ферменты, все из которых могут способствовать последующей воспалительной реакции. Тот же иммунитет, который присутствует, играет ключевую роль в ранней воспалительной реакции на острый приступ подагры. Кристаллы урата натрия активируют классический и альтернативный пути комплемента, вызывая выработку хемотаксического C5a и образование мембранного атакующего комплекса C5b-C9. Кроме того, непокрытые кристаллы урата натрия активируют макрофаги, клетки синовиальной оболочки и нейтрофилы через сигналы Toll-подобных рецепторов (TLR) 2 и TLR4. экспрессия цитокинов, включая ядерный фактор kB. Внутриклеточная нейтрофильная щелочная фосфатаза (NALP3 или ка-лопирин) инфламмасома также играет важную роль в острой воспалительной реакции, вызванной кристаллами урата натрия. NALP3 в основном экспрессируется в лейкоцитах, и когда NALP3 активируется, мостиковый белок апоптоз-ассоциированный спекл-подобный белок (ASC, содержащий домен привлечения каспазы) связывает его с каспазой-1. что приводит к выработке цитокинов (IL)-1β и IL-18. В настоящее время считается, что ряд поверхностных рецепторов нейтрофилов участвует в опосредовании реакции на кристаллы урата натрия, включая CR3 (CD11b/CD18) и FcγRIII (CD16), которые связываются с кристаллами iC3b и IgG, соответственно. При взаимодействии нейтрофилов с кристаллами урата натрия синтезируется и высвобождается большое количество медиаторов, которые (например, супероксид, перекись водорода и мономорфный кислород) вызывают вазодилатацию, эритему и боль, связанные с острым подагрическим приступом. 2.2 Причины спонтанной ремиссии при остром подагрическом артрите. Острые подагрические приступы обычно самоограничиваются и проходят в течение 7-10 дней даже без противовоспалительного лечения. Причины этого явления включают: кристаллы урата мононатрия с белковой инкапсуляцией во время воспалительной реакции могут значительно ослабить ответ лейкоцитов. Меланокортины, такие как адренокортикотропный гормон (АКТГ) и меланоцитстимулирующий гормон, могут играть определенную роль в ремиссии острых приступов. Кроме того, спонтанная ремиссия острых приступов может быть связана с индукцией транскрипционного фактора пероксисомного пролифератора-активируемого рецептора гамма (PPAR-γ), который играет важную негативную регуляторную роль в воспалительной реакции. PPAR-γ можно обнаружить на моноцитах после воздействия кристаллов урата натрия, и он подавляет выработку IL-1β, фактора некроза опухоли (TNF) альфа и клеточную инфильтрацию. После воздействия кристаллов урата натрия недифференцированные моноциты периферической крови секретировали провоспалительные цитокины (IL-1β, TNF-α и IL-6), которые вызывали активацию эндотелиальных клеток и способствовали адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам. Однако моноциты теряют способность выделять провоспалительные цитокины, когда они дифференцируются в зрелые макрофаги. Эта потеря способности высвобождать провоспалительные цитокины сопровождается повышением способности высвобождать трансформирующий бычий фактор роста (TGF) β1. Высокие уровни TGF I бета1 присутствуют в синовиальной жидкости пациентов с острой подагрой, а TGF I бета1 является ключевым растворимым фактором в ингибировании воспалительных реакций, вызванных кристаллами урата натрия, дифференцированными макрофагами. 3. Патогенетические особенности подагры вызывают озабоченность. 3.1 Асимптоматическая гиперурикемия. Асимптоматическая гиперурикемия определяется как повышенный уровень уратов в сыворотке крови, но подагра еще не возникла (проявляется в виде артрита или мочекислых камней в почках). Большинство людей с гиперурикемией остаются бессимптомными в течение всей жизни, но тенденция к переходу в острую подагру возрастает с увеличением концентрации уратов в сыворотке крови. Риск развития мочекислых камней в почках повышается при увеличении концентрации уратов в сыворотке крови и экскреции мочевой кислоты с мочой. Многочисленные исследования показали тесную связь между гиперурикемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями, причем в литературе сообщается, что от 75% до 80% пациентов с подагрой имеют гипертриглицеридемию, а более 80% пациентов с гипертриглицеридемией имеют гиперурикемию. При гипертонии от 22% до 38% нелеченных пациентов с гипертонией сочетаются с гиперурикемией, а при лечении диуретиками и в комбинации. При наличии почечных заболеваний этот показатель возрастает до 67%. Гиперурикемия может быть потенциальным предиктором риска развития гипертонии у молодых мужчин, и от 1/4 до 1/2 типичных пациентов с подагрой имеют гипертонию в сочетании, но наличие гипертонии не связано с продолжительностью подагры. Кроме того, большая часть литературы подтверждает, что гиперурикемия является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. 3.2 Острый подагрический артрит. Первый эпизод острого подагрического артрита обычно возникает в возрасте от 40 до 60 лет у мужчин и после 60 лет у женщин. Возникновение острого подагрического артрита в возрасте до 25 лет может быть связано с дефицитом определенного фермента, приводящего к заметному увеличению выработки пуринов, наследственным заболеванием почек или применением циклоспорина. 85-90% пациентов имеют первый эпизод в виде поражения одного сустава, наиболее часто в первый пястно-фаланговый сустав. Последние исследования показали значительное увеличение числа пациентов с поражением других суставов нижних конечностей или отдельных суставов верхних конечностей, а первый эпизод полиартикулярного поражения наблюдается примерно у 3%-14% пациентов, особенно у пожилых женщин. В острый подагрический артрит обычно вовлекаются такие суставы, как дорсально-педальный, голеностопный, пяточный, коленный, лучезапястный, пальцы и локтевой, причем у 90% пациентов в течение болезни возникает острый приступ артрита первого плюснефалангового сустава. У большинства пациентов первый приступ возникает внезапно, часто ночью после сна. В течение нескольких часов после приступа пораженный сустав становится красным, опухшим, горячим и чрезвычайно болезненным на ощупь. Иногда может возникнуть лимфангит. Системные признаки воспаления включают лейкоцитоз, лихорадку и повышенную скорость оседания эритроцитов. Рентгеновские снимки на ранних стадиях приступа обычно показывают только отек мягких тканей. Течение нелеченой острой подагры варьируется в широких пределах. Легкие приступы могут пройти в течение нескольких часов или продолжаться всего 1-2 дня и не достигают интенсивности типичного приступа. В тяжелых случаях они могут продолжаться несколько дней или недель. После ремиссии симптомы исчезают, и пациент входит в интервал подагры. Существует множество провокаторов острых приступов подагрического артрита. Способствующими факторами являются травмы, употребление алкоголя, хирургические вмешательства, переедание, кровотечения, аллогенная белковая терапия, инфекции и использование рентгенографических контрастных веществ. Диуретическая терапия является очень важным пусковым механизмом развития подагрического артрита у пожилых людей. Диуретики, внутривенный гепарин и применение циклоспорина могут провоцировать приступы подагры, повышая уровень уратов в сыворотке крови. Стоит также отметить, что препараты, понижающие уровень мочевой кислоты, могут спровоцировать острый приступ подагры, быстро снизив уровень уратов в сыворотке крови. На самом деле, чем сильнее эффект снижения уровня мочевой кислоты, тем выше вероятность спровоцировать острый приступ подагры. 3.3 Интермиттирующая подагра. Интермиттирующий период - это период между двумя приступами подагры. Хотя у некоторых пациентов повторный приступ подагры никогда не повторяется, у большинства пациентов повторный приступ возникает в течение 6 месяцев - 2 лет. У пациентов, не получающих лечения, частота приступов подагры обычно увеличивается со временем. Последующие приступы редко бывают внезапными и могут быть полиартритическими, с более тяжелыми симптомами, большей продолжительностью и более медленной ремиссией, но все же возможна полная ремиссия. 3.4 Хронический подагрический артрит. Пациенты с повторяющимися приступами в конечном итоге переходят в хроническую полиартритическую фазу, характеризующуюся интермиттирующей фазой без боли и часто сопровождающуюся образованием подагрических камней. Эту стадию можно легко спутать с другими видами артрита или другими заболеваниями. Исследования нелеченых пациентов показали, что промежуток времени между первым приступом подагры и развитием хронических симптомов или видимых подагрических камней варьируется в широких пределах. Как правило, он варьировался от 3 до 42 лет, в среднем составляя 11,6 лет. Через 5 лет камни при подагре появились у 12% пациентов, не принимавших никаких мер по снижению уровня мочевой кислоты, по сравнению с 55% через 20 лет. Камни при подагре могут появляться раньше у пациентов с комбинированным остеоартритом, у женщин с почечной недостаточностью, у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих диуретики, и у пациентов с трансплантацией органов, получающих циклоспорин. Другие факторы риска развития камней при подагре включают молодой возраст начала заболевания, злоупотребление алкоголем, высокий уровень мочевой кислоты в крови и плохое медикаментозное лечение. Камни при подагре могут откладываться в самых разных областях тела, например, в ушах, пальцах рук и ног, суставах, таких как коленный или голеностопный, часто в неправильной, асимметричной форме, или вдоль локтевой стороны предплечья, образуя кистозную припухлость ястребиной бурсы, или в ахилловом сухожилии, образуя пикнотическую припухлость. Прогрессирование отложений подагрических камней очень коварно. Хотя сам подагрический камень относительно безболезнен, вокруг него может возникнуть острое воспаление. В конечном итоге происходит обширное разрушение суставов, а крупные подкожные подагрические камни могут привести к деформации и дисфункции суставов у пациентов. 3.5 Болезни почек. Помимо подагрического артрита, протеинурия, обычно легкая и периодическая, наблюдается у 20-40% пациентов с подагрой. Гиперурикемия сама по себе может быть причиной хронического заболевания почек только в том случае, если концентрация уратов хронически повышена и превышает 773,5 мкмоль/л (13 мг/дл) у мужчин или 595,0 мкмоль/л у женщин. Частота возникновения камней в почках у пациентов с первичной подагрой составляет 10-25%, что выше, чем в общей популяции. Вероятность образования камней в почках у пациентов с подагрой повышается при увеличении концентрации урата в сыворотке крови и экскреции мочевой кислоты. Более 50% пациентов с камнями в почках имеют уровень урата в сыворотке крови выше 773,5 мкмоль/л или 24-часовую экскрецию мочевой кислоты более 1100 мг. 4. Диагностика и дифференциация подагрического артрита. 4.1 Острый подагрический артрит. Острый подагрический артрит является основным клиническим проявлением подагры и часто первым симптомом. Диагноз подтверждается обнаружением кристаллов урата натрия (MSU) в синовиальной жидкости или камней при подагре. Во многих странах до сих пор используются критерии классификации, рекомендованные Американской коллегией ревматологов (ACR), которая считает наличие типичных кристаллов урата в синовиальной жидкости или подагрических камней, полученных химическим путем или с помощью микроскопии в поляризованном свете, подтверждением диагноза острого подагрического артрита. Клинические признаки острого подагрического артрита характеризуются внезапным началом острого моноартрита, при этом наиболее показательны боль и покраснение в первом плюснефаланговом суставе. Гиперурикемия и подозрение на наличие камней при подагре являются важными диагностическими критериями, но не основными. Кроме того, его следует дифференцировать от инфекционно-септического артрита, травматического артрита, реактивного артрита и псевдоподагры. Существуют ограничения в использовании этого критерия, например, не все воспаления первого пястно-фалангового сустава у пациентов с гиперурикемией вызваны подагрой; у некоторых пациентов с подагрой концентрация уратов в сыворотке крови во время острых приступов нормальная; некоторые не подагрические заболевания также могут проявляться как острое моно- или олигоартикулярное воспаление, например, псевдоподагра, гидроксиапатитный кальцифицированный тендинит, реактивный артрит, поражение периферических суставов при анкилозирующем спондилите, инфекционные заболевания. Европейская лига против ревматизма (EULAR) в 2006 году обобщила характеристики, тесты и факторы риска для диагностики подагрического артрита на основе большого количества доказательных медицинских данных. Консенсус подчеркивает, что подтверждение наличия кристаллов урата в синовиальной жидкости пациента или аспирате подагрического камня подтверждает диагноз подагры, и рекомендуется рутинный поиск кристаллов урата в синовиальной жидкости при любом воспалительном артрите, который не может быть диагностирован. Хотя рентгенография полезна для дифференциальной диагностики и может показать типичные признаки хронической подагры, она не полезна для подтверждения диагноза ранней или острой подагры. Что касается клинической картины, считается, что острый приступ подагрического артрита, характеризующийся быстрым началом сильной боли, отеком и давлением, достигающим пика в течение 6-12 ч, и особенно покраснением поверхности кожи, весьма наводит на мысль о кристаллическом воспалении, хотя и не является специфичным для диагноза подагры. Кроме того, подагра и сепсис могут сосуществовать, поэтому при подозрении на септический артрит следует провести окрашивание по Граму и посев синовиальной жидкости, даже если наличие кристаллов уратов подтверждено. Консенсус вновь подчеркивает, что гиперурикемия является наиболее важным фактором риска подагры, но подчеркивает, что высокий уровень мочевой кислоты в крови не подтверждает и не исключает подагру, поскольку у большинства пациентов с гиперурикемией подагра не развивается, а уровень мочевой кислоты в крови может быть нормальным во время острых приступов подагры. Консенсус также подчеркивает необходимость оценки факторов риска подагры и связанных с ней осложнений, включая метаболический синдром (ожирение, гиперлипидемия, гипергликемия, гипертония). 4.2 Интермиттирующая подагра. Это состояние ремиссии между повторными острыми приступами, обычно без выраженных суставных симптомов, поэтому диагноз интермиттирующей подагры основывается на анамнезе предыдущих повторяющихся приступов острого подагрического артрита и гиперурикемии. В некоторых суставах с более длительной историей и частыми приступами могут наблюдаться незначительные изменения визуализации. Диагноз подтверждается на этой стадии обнаружением кристаллов MSU в синовиальной жидкости ранее вовлеченных суставов. 4.3 Хроническая фаза подагры. Подкожные камни при подагре встречаются часто и являются отличительной чертой хронической фазы. Диагноз может быть подтвержден повторяющимися в течение многих лет острыми приступами с постоянной болью и припухлостью в пораженных суставах в сочетании с рентгеновскими снимками костей и суставов и кристаллами MSU, обнаруженными в аспирате подагрических камней. На этой стадии его следует дифференцировать от ревматоидного артрита, псориатического артрита и опухолей костей. 4.4 Поражения почек. Хроническая нефропатия мочевой кислоты может включать повышенную ноктурию, снижение удельного веса мочи и осмоляльности, умеренное количество красных и белых клеток в моче и тубулярности, умеренную протеинурию и даже почечную недостаточность. Камни в мочевыводящих путях от мочевой кислоты. Почечная колика и гематурия являются основными клиническими проявлениями, которые на этом этапе следует отличать от вторичной подагры, вызванной заболеванием почек. 5. следует обратить внимание на стандартизированное лечение подагры. Растет озабоченность по поводу того, когда следует проводить терапевтическое вмешательство при гиперурикемии и подагре и как их следует лечить. Лечение делится на изменение образа жизни, контроль диеты, лечение острого подагрического артрита, строгое соблюдение сроков приема препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, и лечение осложнений. После постановки диагноза острый подагрический артрит следует немедленно лечить противовоспалительными и обезболивающими препаратами, включая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), колхицин и глюкокортикоиды, а также холодными компрессами и избеганием активности в пораженных суставах. Диета и изменение образа жизни являются важной частью лечения гиперурикемии и подагры. Важно строго соблюдать сроки применения препаратов, понижающих уровень мочевой кислоты. Большое количество исследований пришло к выводу, что препараты, понижающие уровень мочевой кислоты, следует назначать пациентам с подагрой, комбинированной почечной недостаточностью, наличием камней мочевой кислоты, повторяющимися приступами подагры и пациентам, которые должны продолжать использовать диуретики. Пациентам без сопутствующих заболеваний можно назначить препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, если артрит снова обострится в течение 1 года. Прием препаратов, снижающих мочевую кислоту, обычно начинается через 1-2 недели после купирования острого воспаления, а уровень мочевой кислоты в крови должен поддерживаться на уровне ≤360 мкмоль/л (6,1 мг/дл). Кроме того, гиперурикемия и подагра часто сочетаются с гипертонией, гиперлипидемией или сахарным диабетом, и есть много доказательств того, что гиперурикемия стала независимым фактором риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Поэтому важно улучшить понимание и лечение гиперурикемии и подагры. Только систематическое, стандартизированное и индивидуальное лечение гиперурикемии, подагры и сопутствующих заболеваний может свести к минимуму многочисленные риски, связанные с этим заболеванием.