Адефовир, используемый в настоящее время в клинической практике, является предшественником адефовира, который гидролизуется in vivo до адефовира для противовирусного действия. Адефовир является ациклическим аналогом дезоксиаденозин-5′-монофосфата. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования показали, что пероральный адефовир значительно подавляет репликацию ДНК HBV у HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В. Показатели конверсии ДНК HBV (<1000 копий/мл) через 1, 2 и 3 года применения составили 28%, 45% и 56% соответственно, а показатели сероконверсии HBeAg - 12%, 29% и 43% соответственно; частота возникновения резистентности к препарату. 0%, 1,6% и 3,1% соответственно; частота возникновения лекарственной устойчивости у HBeAg-негативных пациентов на 1, 2 и 3 годах лечения составила 0%, 3,0% и 5,9%-11% соответственно. Препарат эффективен как у компенсированных, так и у декомпенсированных цирротических пациентов с вариантами резистентности к ламивудину. При более высоких дозах наблюдается некоторая нефротоксичность, в основном в виде повышения сывороточного креатинина и снижения фосфора в крови, но доза 10 мг в день оказывает слабое влияние на функцию почек, при этом повышение сывороточного креатинина >0,5 мг/дл (44,2 мкмоль/л) от исходного уровня наблюдается у 2-3% пациентов, получавших 10 мг в день в течение 48-96 недель. Поэтому у пациентов, получающих адефовир, следует регулярно контролировать уровень креатинина и фосфора в сыворотке крови. Адефовир был одобрен SFDA для лечения хронического гепатита В. Он показан взрослым пациентам с хроническим гепатитом В с компенсированной функцией печени. Он особенно подходит для тех, кому требуется длительный прием препарата или у кого развилась устойчивость к ламивудину. Фармакология и токсикология] Механизм действия: Адефовир является ациклическим нуклеозидным аналогом аденозинмонофосфата, который под действием клеточных киназ фосфорилируется до активного метаболита, адефовир дифосфата. Адефовир дифосфат ингибирует полимутазу ДНК HBV (обратную транскриптазу) двумя способами: либо конкурируя с естественным субстратом дезоксиаденозинтрифосфатом, либо вызывая удлинение нити ДНК и ее терминацию при интеграции в вирусную ДНК. Константа ингибирования (Ki) дифосфата адефовира против полимутазы ДНК вируса гепатита В составляет 0,1 мкМ, но ингибирование полимутаз ДНК человека α и γ слабее: Ki составляет 1,18 мкМ и 0,97 мкМ соответственно. Противовирусная активность: В клеточных линиях гепатомы человека, трансфицированных вирусом гепатита В, концентрация, при которой адефовир подавлял 50% репликации вирусной ДНК (IC50), составляла 0,2-2,5 мкМ. мкМ. Устойчивость к препарату: Долгосрочный анализ устойчивости (от 96 до 144 недель) у пациентов с обнаруживаемой сывороточной ДНК HBV, несмотря на лечение адефовиром, выявил варианты rtN236T и rtA181V, связанные с устойчивостью к адефовиру. Исследования in vitro показали, что вариант rtN236T приводит к снижению чувствительности HBV к адефовиру от 4 до 14 раз, при этом у 6/6 пациентов, у которых развился этот вариант, наблюдался рецидив сывороточной ДНК HBV. Вариант rtA181V приводит к снижению чувствительности HBV к адефовиру от 2,5 до 3 раз, при этом рецидив наблюдался у 2/3 пациентов, у которых развился этот вариант. Частота встречаемости вариантов, связанных с резистентностью к адефовиру, составила 0% (0/629) на 0-48 неделе, 2% (6/293) на 49-96 неделе, 1,8% (3/163) на 97-144 неделе, а кумулятивная частота встречаемости составила 3,9% за 3 года. Перекрестная резистентность: рекомбинантные варианты HBV, содержащие мутации, связанные с резистентностью к ламивудину (rtL_180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M + rtM204V, rtV173L) в гене полимутазы ДНК HBV, чувствительны к адефовиру in vitro. Адефовир также показал анти-HBV эффект у пациентов с резистентным к ламивудину ассоциированным вариантом HBV с медианным снижением ДНК HBV в сыворотке крови на 4,3 log10 копий/мл. Варианты HBV, содержащие полимутации ДНК (rtT128N и rtR153Q или rtW153Q, связанные с устойчивостью к иммуноглобулинам гепатита В), были чувствительны к адефовиру in vitro. Исследования in vitro показали, что HBV, экспрессирующий мутацию rtN236T, связанную с устойчивостью к адефовиру, в 2-3 раза менее восприимчив к ламивудину, а HBV с мутацией rtA181V, связанной с устойчивостью к адефовиру, в 3 раза менее восприимчив к ламивудину. Токсикологические исследования: Хроническая токсичность: В исследованиях на животных почечная тубулярная нефропатия, характеризующаяся гистологическими изменениями и/или повышением азота мочевины и сывороточного креатинина, была основной дозолимитирующей токсической реакцией на адефовир. Экспозиции, наблюдаемые в исследованиях на животных, где имела место нефротоксичность, были приблизительно в 3-10 раз выше, чем при рекомендуемой терапевтической дозе для человека (10 мг/день). Генотоксичность: Адефовир был мутагенным в тесте на лимфоцитоме мыши in vitro (с или без метаболической активации). В тесте на лимфоцитах периферической крови человека адефовир вызывал хромосомные аберрации в отсутствие метаболической активации. Адефовир показал отрицательные результаты микроядерного теста у мышей и отрицательные результаты теста Эймса при наличии или отсутствии метаболической активации адефовира. Репродуктивная токсичность: У крыс не наблюдалось влияния на фертильность при воздействии, приблизительно в 19 раз превышающем воздействие терапевтической дозы для человека. У крыс и кроликов, получавших адефовир перорально (при воздействии, приблизительно в 23 и 40 раз превышающем терапевтическую дозу для человека 10 мг/день, соответственно), эмбриотоксического или тератогенного эффекта не наблюдалось. У беременных крыс, получавших адефовир внутривенно, частота эмбриотоксичности и пороков развития плода (генерализованный отек, впалые глазные веки, пупочная грыжа и загиб хвоста) увеличивалась при дозах, вызывавших значительную материнскую токсичность (эквивалентную 38-кратному воздействию на человека). При внутривенном введении доз, эквивалентных 12-кратному воздействию на человека, никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось. Канцерогенность: При пероральном введении адефовира в дозах, эквивалентных 10- и 4-кратному воздействию на человека в терапевтических дозах, у мышей и крыс канцерогенных эффектов не наблюдалось.