ПЕГ-ИФН α в сочетании с рибавирином (RBV) стал стандартом лечения хронического гепатита С (ХС) [1-2]. Люди с инфекцией генотипа 2 или 3 могут достичь 50% устойчивого вирусологического ответа (УВО), поэтому гепатит С считается «излечимым заболеванием», т.е. УВО при вышеуказанном стандарте лечения (пациенты с УВО в конце лечения и после 24 недель наблюдения) РНК ВГС в периферической крови ниже 50 МЕ/мл или ниже) [3]. Однако при существующей стандартной схеме лечения некоторые пациенты не достигают SVR; у некоторых пациентов со специфическими инфекциями SVR ниже; между тем, инфекция HCV имеет коварные клинические проявления и не обладает специфичностью, и пациенты часто развиваются до поздней стадии заболевания, прежде чем им будет поставлен диагноз; кроме того, некоторые пациенты имеют другие заболевания в дополнение к инфекции HCV и становятся особыми пациентами. Поэтому международный прогресс в области противовирусного лечения хронического гепатита С в основном включает два аспекта: с одной стороны, оптимизация существующих методов лечения; с другой стороны, разработка новых методов лечения.
1.Оптимизация методов лечения
В настоящее время консенсус заключается в оптимизации методов лечения путем корректировки некоторых ключевых факторов лечения. Эти факторы включают дозу и продолжительность лечения ПЕГ-ИФНα и RBV, исходный вирусный генотип и количество вируса, а также статус ответа на ранней стадии лечения. На основании наличия или отсутствия этих факторов
Исходя из наличия или отсутствия этих факторов, стандартный подход к лечению был оптимизирован следующим образом: 48 недель PEG-IFNα в комбинации с RBV для генотипов 1, 4 и 6, при этом ранний вирусологический ответ (РВО) измеряется на 12 неделе лечения и продолжается в течение 48 недель, если вирусная нагрузка снижается на 2 log10; если вирусная нагрузка снижается менее чем на 2 log10, лечение может быть прекращено. Для пациентов, инфицированных вирусами генотипов 2 и 3, получающих 24 недели ПЕГ-ИФНα в комбинации с RBV, измерение EVR на 12 неделе лечения не требуется [1].
2, Рефрактерный гепатит С впервые было предложено относить к хроническому гепатиту С с коинфекцией ВИЧ [4], поскольку частота ответа на противовирусную терапию у таких пациентов ниже, чем у пациентов без коинфекции ВИЧ. С развитием исследований хронического гепатита С и прогрессом, достигнутым в лечении некоторых конкретных групп пациентов, рефрактерный гепатит С можно понимать двояко [5-6]: с одной стороны, пациенты, которые не достигают SVR при стандартной терапии или рецидивируют после окончания стандартной терапии, которые обычно являются рефрактерными пациентами с гепатитом С; С другой стороны, пациенты, у которых прогнозируется возможность отсутствия ответа после лечения на основании их исходных характеристик или раннего лечения, например, мужчины, пожилые люди (старше 40 лет), пациенты с инфекцией генотипа 1 или 4, пациенты с высокой вирусной нагрузкой, пациенты африканского происхождения, пациенты с коинфекцией ВИЧ, пациенты с внутривенной наркоманией, пациенты с плохим соблюдением режима лечения, пациенты с высоким индексом массы тела (масса тела более 85 кг), пациенты с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью, а также пациенты с прогрессирующим фиброзом печени и циррозом [5]. Для высокой вирусной нагрузки ранним определением была РНК HCV >2×106 копий/мл, а в настоящее время РНК HCV считается (4-8) × 105 МЕ/мл. В различных клинических исследованиях использовались разные пороговые значения, но что точно известно
РНК ВГС >8×105 МЕ/мл считается высокой вирусной нагрузкой. Кроме того, необходимы более глубокие исследования для этих пациентов, в том числе как полностью использовать существующие методы лечения, новые агенты или новые терапевтические препараты для улучшения SVR, чтобы уменьшить возникновение заболеваний печени в конечной стадии, таких как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.
3. Лечение рецидивов и неответчиков Рецидивы и неответчики — это действительно рефрактерные пациенты с гепатитом С, которые не достигли ответа после терапии ПЕГ-ИФНα в сочетании с RBV или достигли ответа в конце терапии, но рецидивировали в 6-месячном наблюдении без достижения SVR. В настоящее время повторное лечение этих пациентов сосредоточено на оптимизации схем лечения на основе ИФН-α [7]. Если предыдущее лечение обычным ИФН-α не дало ответа или произошел рецидив, повторное лечение ПЭГ-ИФН-α в сочетании с RBV увеличило частоту СВР с 8% до 42%.Poynard et al [8] лечили таких пациентов ПЭГ-ИФН-α-2b [1,5 мкг/(кг? Jensen et al [9] увеличили дозу препарата и продлили продолжительность лечения для улучшения SVR у тех, кто не ответил на предыдущий ПЭГ-ИФНα в сочетании с RBV или рецидивировал; тем, кто не ответил на предыдущий курс ПЕГ-ИФНα-2b в сочетании с RBV, назначали ПЕГ-ИФНα-2a (360 мкг/неделю) в течение 12 недель индукции с последующим продолжением стандартной терапии до 72 недель, или высокодозную индукцию в течение 12 недель с последующим поддержанием 48 недель терапии, или просто продление терапии до 72 недель без высокодозной индукции. Результаты показали, что расширенный курс превосходил высокодозную индукцию, но показатель SVR составил всего 16% в группе расширенного курса и 7% или 9% в группе высокодозной индукции. Именно на основании этих исследований в руководстве по клинической практике лечения хронического гепатита С, опубликованном Американским колледжем гепатологов в 2009 году [1], четко указано, что те, кто получал лечение ИФН-α в комбинации с RBV или без него, или те, кто не ответил или рецидивировал только на ПЕГ-ИФН α, могут быть рассмотрены для повторного применения ПЕГ-ИФН α в комбинации с RBV, особенно у пациентов с мостиковым фиброзом или циррозом; для тех, кто завершил полный курс лечения ПЕГ-ИФН α в сочетании с РБВ без достижения СВР, повторное применение ПЕГ-ИФН α в сочетании с РБВ не рекомендуется, даже с другим типом ПЕГ-ИФН α. Поэтому лечение таких пациентов должно основываться на специфической целевой противовирусной терапии гепатита С (STAT-C), клинические исследования которой недавно завершились. Недавно разработанный телапревир, специфический направленный ингибитор протеазы ВГС генотипа 1, был представлен на Американском конгрессе по печени в 2008 году в исследовании ПЭГ-ИФНα-2а в комбинации с РБВ плюс телапревир у пациентов с рефрактерным гепатитом С. Результаты показали, что у 73% пациентов с рецидивом на предыдущей терапии и у 41% пациентов, не ответивших на предыдущую терапию, уровень РНК ВГС был ниже уровня обнаружения на 12 неделе терапии. РНК ВГС была ниже уровня обнаружения на 12 неделе лечения [10].
уровень на 12 неделе лечения [10]. Помимо телапревира, ингибитор протеазы боцепревир уже завершил клиническую фазу 2, а ингибиторы протеазы BI201335 и TMC435350 и ингибитор полимеразы R1626 находятся в клинической фазе 2. Однако исследования показали, что STAT-C еще не имеет оснований для полной свободы от терапии ИФН-α и может представлять новые проблемы лекарственной устойчивости. 2009 European Liver Annual Meeting, Susser et al [11] сообщили о 4-летнем наблюдении за людьми с мутациями резистентности после лечения боцепревиром и обнаружили, что мутации резистентности могут сохраняться в течение длительного времени, а доля мутантных штаммов достигает от 4% до 80% в квазивидах. В Китае проводится мало соответствующих крупномасштабных многоцентровых исследований, и популяция больных рефрактерным гепатитом С должна быть четко определена. Кроме того, телапревир и боцепревир не были клинически изучены в нашей стране. Поэтому нам еще предстоит большая работа по борьбе с гепатитом С, особенно с рефрактерным гепатитом С. В настоящее время мы должны в полной мере использовать имеющиеся ресурсы и протоколы для получения максимально возможной СВР.
Первоначальное лечение пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, направлено на оптимизацию существующих схем для достижения вирусного ответа на фоне лечения, а STAT-C используется для значительного улучшения SVR в течение последующих 3-5 лет или дольше, поскольку показатель SVR после 48 недель стандартной противовирусной терапии у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, значительно ниже, чем после 24 недель стандартной противовирусной терапии у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 2 или 3. стандартной противовирусной терапии. Если эти пациенты (в основном лентивирусные респондеры) не достигают EVR на терапии (снижение вирусной нагрузки log10 или ниже уровня обнаружения на 12 неделе лечения), SVR может быть улучшен путем продления режима ПЕГ-ИФН. Следует отметить, однако, что даже если SVR улучшается путем продления режима, окончательный SVR все равно остается неудовлетворительным. Показатели SVR при лечении ПЭГ-ИФН α-2a у пациентов с первичной вирусной инфекцией генотипа 1 составили: 9% (72-недельный курс) и 17% (48-недельный курс); частота рецидивов составила: 40% (72-недельный курс) и 64% (48-недельный курс), соответственно [12]. Таким образом, стандартное лечение, основанное только на оптимизированном ПЕГ-ИФН α в комбинации с RBV, имеет ограниченную эффективность. Лечением, которое в последние годы значительно улучшило показатели SVR у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, является STAT-C, а более известные схемы включают добавление телапревира или боцепревира к ПЕГ-ИФН α в сочетании с RBV. Добавление телапревира к первым 12 неделям 24-недельного курса ПЕГ-ИФН α-2a в сочетании с RBV у пациентов с первичной инфекцией вирусом генотипа 1 привело к показателям SVR 61% (исследование в США) и 69% (европейское исследование). Несмотря на сокращение общей продолжительности терапии, показатели SVR оставались выше, чем при стандартном лечении через 48 недель (41% в американском и 46% в европейском исследовании) [13-14]. У пациентов с первичной вирусной инфекцией генотипа 1, получавших боцепревир в комбинации с ПЕГ-ИФНα-2b в дополнение к РБВ, частота СВР составила 55% через 28 недель, в то время как в контрольной группе без боцепревира частота СВР составила только 33% через 48 недель [15].
5, Лечение пациентов с циррозом печени
Экспертный консенсус по гепатиту С Азиатско-Тихоокеанского гепатологического общества 2007 года [2] и Руководство по клинической практике хронического гепатита С 2009 года, опубликованное Американским колледжем гепатологов [1].
считают, что для лечения декомпенсированного цирроза гепатита С следует рассмотреть вопрос о трансплантации печени, но нет единого мнения о необходимости проведения противовирусной терапии. При компенсированном
циррозе, SVR, биохимический ответ и гистологический ответ могут быть достигнуты с помощью обычного IFN или PEG-IFNα в сочетании с RBV-терапией. Одно исследование показало, что обычный ИФН
Группа ИФН, группа ПЭГ-ИФН 90 мкг и группа ПЭГ-ИФН 180 мкг показали частоту СВР 8%, 15% и 30% через 72 недели соответственно [16]. Хотя у пациентов с циррозом частота СВР была относительно низкой по сравнению с пациентами без цирроза, препарат все же замедлил прогрессирование цирроза у этих респондентов и относительно снизил частоту развития гепатоцеллюлярной карциномы [17]. Однако во время лечения пациентов с компенсированным циррозом следует внимательно следить за возникновением нежелательных явлений. При декомпенсированном циррозе, если проводится противовирусная терапия, рекомендуется проводить ее в опытном печеночном центре, и должно быть ясно, что противовирусная терапия основана на снижении реинфекции после трансплантации печени, а не на получении SVR. У большинства пациентов с декомпенсированным циррозом до лечения уже имеются гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия, а противовирусная терапия может усугубить эти симптомы, что делает лечение очень рискованным. Однако следует также отметить, что последние данные показали целесообразность противовирусной терапии при декомпенсированном циррозе.Iacobellis et al [18] назначали ПЭГ-ИФНα-2b [1,0 мкг/(кг? в сочетании со стандартными дозами RBV в течение 24 недель у пациентов с декомпенсированным циррозом (включая все генотипы) и достигли общей частоты SVR 19,7%, с генотипами 2 и 3 Частота SVR составила 43,5% для пациентов с генотипами 2 и 3 и 7% для пациентов с генотипами 1 и 4. Большинство наших пациентов с хроническим гепатитом С были инфицированы в конце 1980-х — начале 1990-х годов, и в настоящее время многие из них вошли в стадию цирроза или даже декомпенсированной стадии. Поэтому декомпенсированный гепатит С
заслуживают изучения, особенно основные трудности противовирусной терапии и методы, которые могут их преодолеть, должны быть уточнены.
и сроки. Путем совместных исследований следует провести дальнейшие исследования пациентов, которых можно лечить, курса лечения, дозировки и корректировки препаратов, а также связанных с ними побочных эффектов и лечения, чтобы достичь наибольшей пользы и наименьшего вреда, создать условия для трансплантации печени или улучшить прогноз и качество жизни пациентов, которые не могут пройти трансплантацию печени, и продлить их выживание.
6, противовирусная терапия у пациентов с жировой печенью, метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью Стеатоз печени является независимым фактором риска неудачи противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С и не связан с вирусным генотипом [19]; ожирение также является фактором, вызывающим низкий ответ на противовирусную терапию при хроническом гепатите С. Пациенты с ожирением при хроническом гепатите С с индексом массы тела более 30 кг/м2 имеют более высокие шансы получить SVR, чем пациенты без ожирения 1/4 пациентов без ожирения [20]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, результаты которого были представлены на ежегодном собрании American Liver 2008, 123 пациента с вирусной инфекцией генотипа 1 с инсулинорезистентностью, принимающие первичный ИФН, были рандомизированы на 2 группы, в одной из которых к ПЕГ-ИФНα-2a в комбинации с RBV добавили метформин 425 мг 3 раза в день и перешли на 850 мг через 4 недели 3 раза в день до конца лечения (48 недель); другая группа получала обычное лечение ПЕГ-ИФН α-2a в комбинации с RBV. При анализе ITT и PP не было выявлено существенной разницы в показателях SVR между двумя группами, но индекс инсулинорезистентности снизился на 1,8 и 0,6, соответственно, со значительными различиями. При анализе подгрупп значительная разница в показателях SVR была обнаружена у пациентов женского пола в 2 группах, 57,7% и 28,6% соответственно [21]. Распространенность жировой печени и метаболического синдрома в нашей стране значительно выше, чем в прошлом. В настоящее время взаимосвязь между жировой печенью и HCV-инфекцией и распространенностью жировой печени у пациентов с хроническим гепатитом С недостаточно хорошо изучена и требует дальнейшего выяснения, а также наблюдения за влиянием на противовирусную терапию для формирования эффективного плана противовирусного лечения.
7. Диагностика и лечение детей с HCV-инфекцией HCV-инфицированные матери могут пассивно передавать свои собственные анти-HCV плоду через плацентарно-пуповину во время родов. Поэтому новорожденным от ВГС-положительных матерей не следует ставить диагноз инфекции гепатита С только на основании положительной реакции на анти-ВГС, а необходимо провести тестирование на анти-ВГС после 18 месяцев или на РНК ВГС в возрасте от 1 до 2 месяцев. На основании имеющихся доказательных медицинских данных педиатрические пациенты старше 2 лет должны получать лечение ИФН-α только с помощью ПЭГ-ИФНα-2b [60 мкг/(м2?неделя)] в комбинации с RBV [15 мг/(кг?день)] в течение 48 недель.8 Диагностика и лечение пациентов с коинфекцией с ВИЧ
Поскольку ВИЧ-инфекция и ВГС имеют общий путь передачи, все ВИЧ-инфицированные пациенты должны пройти тестирование на анти-ВГС, особенно те, у кого в анамнезе есть совместное использование инъекционного инструментария.
Все ВИЧ-инфицированные пациенты должны пройти тестирование на анти-HCV, особенно те, у кого в анамнезе есть совместное использование инъекционного инструментария. Ожидается, что в ближайшие 3-5 лет тестирование на антиген ядра ВГС будет использоваться для ранней диагностики пациентов, отрицательно реагирующих на анти-ВГС. Лечение пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС следует начинать с определения того, какая инфекция является более тяжелой, и лечить гепатит С, если тяжесть заболевания печени и вероятность ответа на лечение перевешивают последствия неблагоприятных событий. Начальной схемой лечения является ПЕГ-ИФН альфа в комбинации с RBV в течение 48 недель. Для пациентов, получавших зидовудин или дезоксиметилдезоксиинозин, следует перейти на другие нуклеозидные аналоги, чтобы избежать усугубления поражения печени [1].
9, Лечение пациентов с гистологическими признаками после трансплантации органов печени может быть рассмотрено для противовирусной терапии PEG-IFNα в сочетании с RBV или без него, но за ними следует тщательно наблюдать. Противовирусная терапия пациентов с хроническим гепатитом С в конечной стадии заболевания печени, перенесших трансплантацию печени, подразделяется на четыре состояния: предтрансплантационная терапия, профилактика, ранняя посттрансплантационная терапия и отсроченная посттрансплантационная терапия [9]. Лечение до трансплантации в основном предназначено для первичных пациентов с легкой декомпенсацией или низким баллом по шкале MELD, и ИФН-α используется в прогрессивном режиме дозирования для снижения РНК ВГС ниже детектируемого уровня до трансплантации; для профилактики используется глобулин гепатита С и моноклональные антитела к области 2 оболочки ВГС, но значительных результатов получено не было; Раннее посттрансплантационное лечение подразделяется на противовирусную терапию в течение 8 недель после трансплантации и 2-6 месяцев после трансплантации; первое — для пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, а второе — для пациентов с прогнозируемым прогрессированием заболевания; отсроченное посттрансплантационное лечение — для пациентов с прогрессирующим заболеванием или тяжелыми тканевыми и биохимическими изменениями для снижения риска прогрессирования заболевания [22]. За исключением трансплантации печени, противовирусная терапия не должна проводиться пациентам с трансплантацией твердых органов, таких как сердце, легкие или почки, поскольку ИФН-α будет способствовать отторжению трансплантата и приведет к его инактивации. Терапия ИФН-α может быть рассмотрена только при наличии фиброзного сидеробластического гепатита, когда преимущества противовирусной терапии перевешивают неблагоприятные последствия.
В целом, противовирусная терапия хронического гепатита С позволила добиться значительных успехов в улучшении показателей SVR, задержке и уменьшении прогрессирования хронического гепатита С до конечной стадии болезни печени, улучшении выживаемости.
Однако новые терапевтические подходы создали новые проблемы, такие как лекарственная устойчивость. Недавно в 11-м пятилетнем плане были созданы четыре крупных проекта, связанных с гепатитом С, которые приведут к более стандартизированному лечению и контролю хронического гепатита С в Китае. Это будет способствовать формированию собственных данных и установлению норм.