Инфекционный эндокардит (ИЭ) — одно из самых серьезных инфекционных заболеваний в педиатрии. В последние годы заболеваемость ИЭ возросла, а клинические особенности ИЭ изменились, что делает диагностику и ведение ИЭ новой задачей. В 2000 году Группа по сердечно-сосудистым заболеваниям отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации и редакция Китайского журнала педиатрии предложили диагностические критерии педиатрического ИЭ (исследование). После клинической практики критерии исследования оказались значительно более чувствительными для диагностики ИЭ, чем предыдущие диагностические критерии. Клинические проявления и течение ИЭ зависят от патогенных микроорганизмов, возраста пациента, наличия основного заболевания сердца и осложнений и т.д. Клиническое ведение требует участия мультидисциплинарных специалистов (кардиология, хирургия, инфекционные заболевания, микробиология и клиническая фармакология и т.д.) для дальнейшего улучшения диагностики и ведения. Для облегчения клинической диагностики и ведения ИЭ мы разработали «Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике детского инфекционного эндокардита», основанные на отечественном клиническом опыте и консенсусе экспертов со ссылкой на зарубежные руководства по диагностике и лечению ИЭ.
I. Диагноз
(I) Диагностические показатели
1. факторы восприимчивости
Факторы восприимчивости существуют более чем у 90% пациентов с ИЭ, при этом наиболее распространенными являются врожденные пороки сердца (78%-89%). Среди врожденных пороков сердца наиболее распространенными являются дефект межжелудочковой перегородки, незаращение артериального протока, поражение аортального клапана и цианотичный врожденный порок сердца. Риск ИЭ не повышен в случаях послеоперационных врожденных пороков сердца, особенно в случаях хирургического применения протезов клапанов, трубок или ремонтных материалов, а также в случаях послеоперационных остаточных шунтов или обструкции; риск ИЭ не повышен в случаях дефекта межжелудочковой перегородки и открытого артериального протока, послеоперационный период которых превышает 6 месяцев, если нет остаточных шунтов. В последние годы, с уменьшением заболеваемости ревматической лихорадкой, ревматическая болезнь сердца перестала быть распространенным основным заболеванием сердца.
Катетеризация сердца, транскатетерные вмешательства и внутривенные катетеры также являются факторами восприимчивости к ИЭ. Патогенные микроорганизмы ИЭита — это в основном бактерии, обитающие в глотке, желудочно-кишечном тракте и на коже. Удаление зубов, чистка зубов, пародонтологическая хирургия и тонзиллэктомия могут привести к бактериемии.
Случаи без основного заболевания сердца или других факторов предрасположенности составляют около 5-10% случаев (2,8,9). Пациенты чаще всего заражаются золотистым стафилококком и могут вовлекать левый клапан сердца.
2. Клиническая картина
Инфекционный эндокардит — это мультисистемное заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются бактериемия, воспаление и повреждение клапанов сердца, иммунный ответ и эмболия. Клиническая картина и ее тяжесть также тесно связаны с сопутствующими заболеваниями и патогенными микроорганизмами. Клиническая картина неонатального ИЭ нетипична и может быть трудно отличима от сепсиса и других причин сердечной недостаточности. Часто встречаются такие клинические проявления, как остеомиелит, менингит и пневмония вследствие инфекционной эмболии, а также дыхательная недостаточность, шумы в сердце и гипотония. Неонатальный ИЭ характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности.
(1) Лихорадка является наиболее распространенным симптомом, температура тела составляет от 38℃ до 39℃, нерегулярный характер лихорадки или гипотермия. В некоторых случаях температура тела может быть нормальной.
(2) Сердечная недостаточность и шумы в сердце
В некоторых случаях наблюдается сердечная недостаточность или обострение уже существующей сердечной недостаточности. Пациенты с ИЭ, имеющие нормальную температуру, как правило, страдают сердечной недостаточностью. Регургитация при повреждении клапана может привести к появлению соответствующего шума в сердце или изменению характера и громкости существующего шума, но иногда это трудно обнаружить.
(3) Сосудистые признаки
Петехии (бульбарная конъюнктива, слизистая оболочка рта и кожа туловища и конечностей) и пятна Janeway (эритема или геморрагические петехиальные поражения без давления на ладонях и подошвах ног) в педиатрии встречаются редко. Эмболия крупных кровеносных сосудов (легких, мозга, почек, брыжеечных и селезеночных артерий) является важным сопутствующим заболеванием ИЭ и может проявляться ишемическими и геморрагическими симптомами в соответствующих областях (например, боль в груди, гемиплегия, гематурия и боль в животе).
(4) Иммунные признаки
Кровоизлияния под ногтем пальца (ноги) (темно-красные, линейные), узелки Ослера (красные подкожные узелки на пястных поверхностях пальцев рук и ног) и пятна Рота (овальные геморрагические пятна на глазном дне с бледным центром) не являются специфичными для ИЭ и редко встречаются в педиатрии. В некоторых случаях ИЭ наблюдается иммунокомплексный гломерулонефрит, сопровождающийся гематурией и почечной недостаточностью.
3. патогенетическое обследование
Наиболее распространенными возбудителями являются Streptococcus oxalis (a-гемолитический) и Staphylococcus aureus, на долю которых приходится около 80% положительных культур крови, причем на долю Streptococcus oxalis приходится более 50%, а Staphylococcus aureus — все больше (11). Streptococcus mutans встречался чаще, чем раньше. Другие включают b-гемолитические стрептококки, Streptococcus pneumoniae, энтерококки, группу HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Human heart bacilli, Eckenella и Kingella) и грибки. За рубежом также сообщалось об инфекционном эндокардите, вызванном небактериальными возбудителями, такими как Rickettsia burnetii (возбудитель Q-лихорадки), Baltonella и Chlamydia. Неонатальный ИЭ в основном вызывается Staphylococcus aureus, коагулазоотрицательными стафилококками и стрептококками группы В.
Обнаружение патогенов и тестирование на чувствительность к лекарственным препаратам важны для определения диагноза и выбора эффективных лекарств.
(1) Культуры крови могут быть положительными более чем у 90% пациентов с подтвержденным ИЭ без применения антибиотиков. Отрицательные культуры крови могут быть связаны с неправильной техникой культивирования, инфицированием едкими или небактериальными патогенами и использованием антибиотиков до культивирования крови. Поэтому важно стандартизировать практику культивирования крови, чтобы повысить частоту обнаружения патогенных бактерий.
У пациентов с предполагаемым диагнозом ИЭ забор крови на культуру крови должен проводиться трижды в течение 1-2 часов до введения антибактериальных препаратов, каждый раз в другом месте. Поскольку бактериемия при ИЭ протекает непрерывно, нет необходимости выбирать для забора крови время, когда кровь горячая. Кровь следует брать путем венепункции после строгой дезинфекции кожи (не берите кровь через внутрисосудистый катетер). Если антибиотики применялись в течение короткого периода времени, кровь на посев следует брать по возможности не менее чем через 3 дня после прекращения приема; если антибиотики применялись в течение длительного периода времени, прекращение приема должно быть более длительным. Если отмена препарата невозможна, можно взять культуры крови за полчаса до приема следующего антибиотика, используя флакон для культуры крови с антимикробным адсорбентом.
Каждый посев крови должен включать аэробные и анаэробные культуры, при этом в зависимости от клинической ситуации может быть рассмотрен вопрос о добавлении грибковых культур. Необходимо использовать детский культуральный флакон, соотношение среды и крови должно быть 10:1. Объем собранной крови должен составлять 3-5 мл для детей и 1-2 мл для младенцев; слишком малое количество крови может снизить вероятность обнаружения бактерий. Образцы культуры крови должны быть отправлены в лабораторию как можно скорее (в течение 2 часов) с пометкой, что у пациента клинически подозревается ИЭ.
Время для получения культуры крови варьируется в зависимости от вида и количества присутствующих бактерий. Положительные результаты могут быть получены через 18-24 часа для распространенных организмов. Большинство культур крови IE необходимо культивировать в полностью автоматизированной системе культивирования крови в течение 6 дней. Если результат отрицательный, но есть высокое клиническое подозрение на ИЭ, могут быть использованы другие методы, такие как улучшение условий культивирования грибковых, анаэробных и других атипичных патогенов, серологические методы (ИФА или иммунофлюоресценция и т.д.) или методы молекулярной биологии (ПЦР и т.д.) для выявления антигенов, антител и фрагментов ДНК микроорганизмов. Если культура крови положительна, выявленные патогены должны быть проверены на восприимчивость к лекарственным препаратам и, если возможно, желательно определить минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата либо методом микроразведения, либо полуколичественным Е-тестом. Патогенные микроорганизмы должны храниться не менее 1 года.
(2) Культура и молекулярная биология избыточных или инфицированных тканей сердца, полученных во время операции у пациентов с острым ИЭ, также должны быть исследованы в культуре. Культура тканей особенно полезна для обнаружения едких бактерий. Небольшие кусочки ткани следует пролить небольшим количеством стерильного физраствора для поддержания определенного уровня влажности, не допускать обезвоживания и немедленно отправить в лабораторию. Методы молекулярной биологии также могут быть использованы для обнаружения микроорганизмов в лишних или инфицированных тканях, чтобы повысить частоту обнаружения бактерий.
(3) Серологические методы Серологические тесты особенно важны в диагностике ИЭ при таких инфекциях, как Trichophyton burgdorferi (возбудитель Q-лихорадки), Baltonella spp, Brucella, Legionella и Chlamydia (у лиц с иммунодефицитом). Диагноз может быть поставлен с помощью методов непрямой иммунофлюоресценции или ИФА. Повышенные титры антител в сочетании с другой клинической информацией могут быть полезны, например, значительное снижение титров антител в течение нескольких месяцев после лечения также может быть свидетельством этиологического диагноза.
4. эхокардиография
Основными эхокардиографическими признаками повреждения эндокарда являются: избыточность, внутрисердечные (перивальвулярные) абсцессы, новая частичная дегисценция протеза клапана или внутрисердечного ремонтного материала, а также перфорация клапана. Повреждение эндокарда наблюдается при эхокардиографии примерно в 85% случаев детского ИЭ, при этом наиболее часто встречается избыточность, реже — перфорация клапана и послеоперационная дегисценция заплаты, а внутрисердечные абсцессы и частичная дегисценция протезных клапанов встречаются редко в случаях детского ИЭ.
Ранняя эхокардиография при клиническом подозрении на ИЭ важна для выявления признаков повреждения мембраны и оценки функции клапанов и сердца, как для диагностики, так и для наблюдения. Инфекционный эндокардит нельзя исключить без присутствия лишнего микроорганизма. Если эхокардиограмма отрицательная, а клиническая картина все еще очень похожа на ИЭ, эхокардиограмму необходимо повторить через 7-10 дней. В ходе лечения эхокардиографию необходимо оперативно повторять при любом ухудшении состояния, например, при сердечной недостаточности, изменении шума в сердце и т.д. Решение о хирургическом лечении важно при увеличении размера выпячивания, перфорации клапана или ухудшении регургитации. Трансоэзофагеальная эхокардиография превосходит трансторакальную эхокардиографию в диагностике ИЭ. Однако, поскольку грудная стенка у детей тоньше, а звукопередача лучше, диагностика ИЭ с помощью трансторакальной эхокардиографии уже может соответствовать клиническим требованиям.
5. общие лабораторные исследования
Наблюдается постепенное снижение гемоглобина и гемоглобина. Общее количество лейкоцитов в крови увеличено, а доля нейтрофильных полиморфноядерных лейкоцитов повышена. Скорость оседания эритроцитов повышена, С-реактивный белок в сыворотке крови повышен, в некоторых случаях наблюдается протеинурия и микроскопическая гематурия. Около половины случаев положительны на ревматоидный фактор и циркулирующие комплексы, причем вероятность положительной реакции выше у тех, у кого продолжительность заболевания больше.
(ii) Диагностические критерии
В 1994 году Durack et al. предложили новые критерии диагностики ИЭ (критерии Дюка), которые впервые применили доказательства вовлечения эндокарда при эхокардиографии и послужили основой для клинического подтверждения диагноза (12). Международные многоцентровые контролируемые исследования показали, что критерии Дюка более чувствительны и специфичны для диагностики ИЭ, чем предыдущие диагностические критерии. Однако в 18-24% случаев с патологоанатомически или хирургически подтвержденным инфекционным эндокардитом диагноз не подтверждается критериями Дьюка (13). Кроме того, шансы на диагноз возможного инфекционного эндокардита по критериям Дюка подавляющие.
Для улучшения диагностической чувствительности критериев Дьюка в 2000 году Ли и др. из Университета Дьюка предложили пересмотр критериев Дьюка. В 2000 году группа по сердечно-сосудистым заболеваниям отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации и редакция Китайского журнала педиатрии предложили диагностические критерии педиатрического инфекционного эндокардита (на пробу).
Китайская группа совместного исследования педиатрического инфекционного эндокардита собрала 216 патологически подтвержденных или исключенных случаев инфекционного эндокардита и применила критерии Дюка и критерии исследования в контролируемом исследовании. Частота ложноотрицательных результатов по критерию Дюка составила 51,3%, а по критерию испытания — 4,3%. Эхокардиографические признаки вовлечения эндокарда плюс два вторичных показателя в качестве подтверждающих критериев внесли значительный вклад в диагностическую чувствительность, в то время как значимые сосудистые признаки в качестве первичных показателей не оказали влияния на диагностическую чувствительность или специфичность. Поэтому соответствующие модификации пилотных критериев (табл. 1) могут быть использованы в качестве диагностических критериев педиатрического инфекционного эндокардита.
Следует подчеркнуть, что никакие диагностические критерии не могут заменить клинический анализ, и что случаи ИЭита с различными проявлениями необходимо лечить с тесной интеграцией диагностических критериев и клинической картины. При диагностике младенческого, неонатального ИЭ моды необходимо сочетать с особенностями клинической картины в разном возрасте.
Таблица 1 Диагностические критерии педиатрического инфекционного эндокардита
I. Патологические показатели
(i) Микроорганизмы, обнаруженные при культивировании или микроскопическом исследовании избыточных организмов (включая те, которые образовали эмболы) или инфицированных тканей сердца.
(ii) Избыток организмов или инфицированные ткани сердца, подтвержденные патологоанатомическим исследованием при активном эндокардите.
II. Клинические показатели
(i) Основные показатели
1. положительная культура крови;
2. 2 отдельные культуры крови с идентичными микроорганизмами, характерными для инфекционного эндокардита (Streptococcus aureus, Staphylococcus aureus, Enterococcus и т.д.): или серологические доказательства наличия микроорганизмов, которые трудно культивировать
3. свидетельство поражения эндокарда (эхокардиографические признаки)
(i) (1) лишние организмы, прикрепленные к клапанам, клапанным устройствам, эндокарду сердца или крупных сосудов, или имплантированный протезный материал
(ii) (2) перфорация клапана, новая частичная дегисценция протеза клапана или дефектная заплата.
(3) Внутрисердечные абсцессы
(ii) Вторичные показатели
1. условия, восприимчивые к инфекции
(i) основное заболевание сердца, кардиохирургия, катетеризация сердца, транскатетерные вмешательства, центральная венозная линия и т.д.
2. длительная лихорадка ≥38°C с кровью.
3. усиление существующего шума в сердце, развитие нового шума в сердце или сердечной недостаточности.
4. сосудистые признаки значительная артериальная эмболия, инфицированная аневризма, петехии, спленомегалия, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в конъюнктиву, пятно Джейнвея».
5. иммунологические признаки гломерулонефрита, узлы Ослера, пятна Рота, положительный ревматоидный фактор5, микробиологические признаки положительные культуры крови, но не соответствующие требованиям основных критериев
III. Диагностическая база
(a) Инфекционный эндокардит может быть диагностирован при наличии любого из пунктов ①-⑤: ① 2 клинических основных показателей; ② 1 клинического основного показателя и 3 клинических незначительных показателей; ③ признаков поражения эндокарда и 2 клинических незначительных показателей; ④ 5 клинических незначительных показателей; ⑤ 1 патологического показателя.
(ii) Диагноз инфекционного эндокардита может быть исключен, если существует четкий альтернативный диагноз, объясняющий проявление эндокардита; проявление эндокардита разрешается после ≤4 дней лечения антибиотиками; нет патологических доказательств инфекционного эндокардита на операции или вскрытии после ≤4 дней лечения антибиотиками
(iii) Лечение все равно должно назначаться, если клинически предполагается инфекционный эндокардит, но диагноз не окончательный, и диагноз инфекционного эндокардита должен быть подтвержден или исключен на основании клинических наблюдений и дальнейших исследований.
II. Лечение
(i) Лечение антибиотиками
1. Принципы лечения
Ранняя диагностика и своевременное и обоснованное применение антибактериальных препаратов является ключом к улучшению терапевтического эффекта ИЭ. Выбор противомикробных препаратов лучше всего основывается на обнаружении патогенных микроорганизмов и результатах теста на их лекарственную чувствительность к противомикробным препаратам. Если культура крови отрицательная, следует выбрать соответствующий противомикробный препарат в соответствии с клиническими характеристиками возможных патогенных микроорганизмов. Следует выбирать антимикробные препараты, обладающие бактерицидным действием и высокой скоростью проникновения, а для достижения излечения необходимы адекватные дозы и длительный курс лечения. Предпочтительно внутривенное введение для обеспечения быстрого достижения эффективного уровня в крови. Комбинация препаратов с синергетическим антибактериальным действием может повысить эффективность. За схемой лечения следует следить с помощью клинического мониторинга и последующих анализов крови и маркеров воспаления для оценки эффективности лечения.
Комбинация аминогликозидов и β-лактамов часто является синергичной и эффективной при лечении эндокардита. Применение аминогликозидных антибактериальных препаратов в педиатрии требует осторожности из-за их серьезных токсических эффектов. Согласно национальной фармакопее, их можно с осторожностью применять у детей старше 6 лет, когда другие противомикробные средства не помогли. Перед применением необходимо тщательно изучить семейный анамнез нейрогенной глухоты и получить от семьи информированное согласие. Нефротоксичность аминогликозидных антибактериальных препаратов зависит от дозы, и во время их применения необходимо контролировать их уровень в крови (например, гентамицин, пиковая концентрация которого составляет 4-8 мкг/мл, а концентрация корыта — 2 недели) и не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения ИЭ.
Таблица 2. Схемы применения антимикробных препаратов при стрептококковом эндокардите Дозировка и применение Продолжительность лечения (недели)# Примечания
Стрептококки, высокочувствительные к пенициллину (МИК ≤ 0,1 мкг/мл) Пенициллин 200,000 ЕД/кг・d q4-6h IV 4
Амоксициллин 300мг/кг・д q4~6ч IV 4
или Цефтриаксон* 100 мг/кг・д ежедневно внутривенно 4
Ванкомицин 30-40 мг/кг・d q8h IV (в течение >1 ч) 4
При относительной устойчивости к пенициллину (МИК > 0,1 мкг/мл, ≤ 0,5 мкг/мл) у стрептококков, непереносимых к пенициллину или цефтриаксону
Пенициллин 300 — 400 000 ЕД/кг・d q4 — 6h IV 4
Амоксициллин 300мг/кг・д q4~6ч IV 4
Цефтриаксон 100 мг/кг・d qd IV 4
Гентамицин 3 мг/кг/сут q8h IV 2
Стрептококки, устойчивые к пенициллину (МИК > 0,5 мкг/мл) в течение 2 недель после первоначального лечения
Streptococcus nutrient mutans пенициллин 400,000 U/kg・d q4-6h IV 4 — 6
Амоксициллин 300 мг/кг・d q4～6h IV 4～6
Цефтриаксон 100 мг/кг・d qd IV 4～6
Гентамицин 3 мг/кг・d q8h IV 4
Ванкомицин в течение 4 недель для начального лечения 30-40 мг/кг/день q8h IV 4-6
Для использования с пенициллином или гентамицином 3 мг/кг/день q8h IV 4
Непереносимость цефтриаксона; МИК цефтриаксона >2 мкг/мл.
Примечание: * Цефтриаксон# для протезирования клапанов или материалов протезов следует давать в течение 6 недель.
(2) Стафилококковый эндокардит
На долю стафилококкового эндокардита приходится 20-30% всех ИЭ, и эта доля постепенно увеличивается. Он включает золотистый стафилококк и коагулазоотрицательные стафилококки (Staphylococcus epidermidis и другие виды). Вскоре после применения пенициллина появился пенициллинорезистентный золотистый стафилококк, а затем метициллинорезистентный золотистый стафилококк (MRSA). 90% золотистых стафилококков могут вырабатывать пенициллиназу и устойчивы к β-лактамным антикапланам. В последние годы также сообщалось о штаммах, устойчивых к ванкомицину, но они встречаются редко.
Рекомендуемые режимы дозирования и дозы приведены в таблице 3. По результатам посева крови стафилококков, чувствительных к бензоциллину, при непереносимости β-лактамных антибактериальных препаратов предпочтительнее использовать бензоциллин (или цефазолин) плюс гентамицин (или рифампицин), или ванкомицин плюс гентамицин (или рифампицин). Для стафилококков, устойчивых к бензоциллину, используйте ванкомицин плюс гентамицин (или рифампицин).
У пациентов с ИЭ после операций на сердце, с протезами или протезированными клапанами, стафилококки, чувствительные к бензоциллину: лечение бензоциллином (или цефазолином) плюс гентамицин плюс рифампицин; если стафилококки устойчивы к бензоциллину, лечение ванкомицином плюс гентамицин плюс рифампицин.
Таблица 3. Схема применения антимикробных препаратов при стафилококковом эндокардите Дозировка и применение Продолжительность лечения (недели) Примечания
Стафилококки, чувствительные к бензоциллину Бензоциллин 200 мг/кг・d q4-6h IV 6
Цефазолин 100 мг/кг・d q6-8h IV 6
С гентамицином или без него 3 мг/кг・d q8h IV 3-5 дней
(для начального лечения) или рифампицин 20 мг/кг・d q8h PO 6
Ванкомицин 30-40 мг/кг/день q8h IV 6
Стафилококки, устойчивые к бензоциллину, при непереносимости β-лактамных антибиотиков Ванкомицин 30-40 мг/кг/день q8h IV 6
Плюс гентамицин 3 мг/кг・d q8h IV 3-5 дней (при начальном лечении)
Рифампицин 20 мг/кг・d q8h PO 6
Применение протезного материала или протезного клапана, чувствительного к бензоциллину Бензоциллин 200 мг/кг・d q4-6h IV 6
Цефазолин 100 мг/кг・d q6-8h IV 6
Плюс рифампицин 20 мг/кг・d q8h PO 6
Добавить гентамицин 3 мг/кг/день q8h IV 3-5 дней
(при начальном лечении) Бензоциллин-резистентный ванкомицин 40 мг/кг в сутки q8h IV ≥6
Плюс рифампицин 20 мг/кг/день q8h PO ≥6
Плюс гентамицин 3 мг/кг・d q8h IV 2 (при начальном лечении)
(3) Энтерококковый эндокардит
Энтерококковый эндокардит реже встречается в педиатрической популяции. Enterococcus faecalis, E. faecium и E. durans — три вида энтерококков, которые могут вызывать ИЭ, причем E. faecalis является наиболее распространенным. Существует множество штаммов с множественной лекарственной устойчивостью, большинство E. faecium по-прежнему чувствительны к ампициллину, в то время как штаммы, устойчивые к гликопептидам, постепенно увеличиваются, а около 10%-35% имеют высокую устойчивость к аминогликозидам (52% E. faecium и 66% E. faecium были устойчивы к гентамицину в Шанхае в 2008 году). Рекомендуемый режим дозирования приведен в таблице 4.
Таблица 4. Схемы применения антимикробных препаратов при энтерококковом эндокардите Дозировка и применение Продолжительность лечения (недели) Примечания Чувствительность к пенициллину, ампициллину, аминогликозидным антимикробным препаратам.
Пенициллин 400,000 ЕД/кг・d q4~6h IV 6
или ампициллин 300 мг/кг/день q4-6ч внутривенно 6
или Амоксициллин 300 мг/кг・д q4-6ч внутривенно 6
Добавить гентамицин 3 мг/кг・d q8h IV 4
Непереносимость β-лактамных антибиотиков.
Ванкомицин 30-40 мг/кг・d q8h IV 6
Плюс гентамицин 3 мг/кг・d q8h IV 4
Ванкомицин, устойчивый к β-лактамным антибиотикам 30-40 мг/кг・d q8h IV 6
или ампициллин/сульбактам 300 мг/кг・d q6h IV 6
Добавить гентамицин 3 мг/кг・d q8h IV 4
Линезолид, устойчивый к β-лактамным антибиотикам, аминогликозидным антибиотикам и гликопептидным антибиотикам 30 мг/кг・d q8h IV 6
(4) Бациллярный эндокардит HACEK
HACEK — группа грамотрицательных бацилл, включающая Haemophilus haemolytica, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bacillus humanus, Eckenia spp. и Aureus spp. Эта группа бактерий медленно растет в обычных культуральных средах. На его долю приходится около 5-10% возбудителей инфекционного эндокардита. Раньше эта группа бактерий была чувствительна к ампициллину, но теперь многие штаммы устойчивы к нему из-за выработки бета-лактамазы. Штаммы HACEK, продуцирующие β-лактамазы, чувствительны к цефтриаксону (или другим цефалоспоринам третьего поколения). Рекомендуемый режим дозирования приведен в таблице 4.
(5) Эндокардит, вызванный Pseudomonas aeruginosa
Наиболее часто встречается при ИЭ, вызванном внутривенной канюлей, при этом в процесс вовлекается значительная часть нормальных клапанов, склонных к эмболии, с неврологическими осложнениями примерно у 50% пациентов, быстрым прогрессированием и высокой смертностью. Рекомендуемая схема приема препарата представлена в таблице 4.
(6) Грибковый эндокардит
Грибковый эндокардит составляет 2% всех ИЭ, при этом чаще встречаются инфекции Candida spp., реже — Aspergillus, также могут встречаться множественные грибковые инфекции со Staphylococcus spp. или Streptococcus spp. Грибковый эндокардит характеризуется высоким уровнем смертности и высокой частотой рецидивов. Амфотерицин В обычно используется в качестве препарата первой линии при инфекциях Candida spp., а после клинического улучшения все еще требуется длительное лечение пероральным дафлуканом (флуконазолом). Рекомендуемый режим дозирования приведен в таблице 4.
Таблица 5. Схемы применения антимикробных препаратов при микобактерии HACEK, Pseudomonas aeruginosa и грибковом эндокардите Режимы дозирования Дозировка и применение Продолжительность терапии (недели) Примечания
Цефтриаксон 100 мг/кг・d qd IV4
или ампициллин / сульбактам 300 мг/кг-д 4-6 ч IV4
Pseudomonas aeruginosa тобрамицин 8 мг/кг・день ежедневно, внутривенно≥6
Добавить пиперациллин 200 мг/кг・d q4~6d IV≥6
или цефтазидим 150-200 мг/кг・d q8d IV≥6
Candida амфотерицин B липид-содержащий комплекс 3-5 мг/кг・d q6h IV≥6～8
Часто требует хирургического лечения.
С или без 5-фторцитозина 100 мг/кг・d q6h p.o≥6～8
или обычный препарат амфотерицина В 0,6-1 мг/кг・d IV≥6～8
с или без 5-фторцитозина 100 мг/кг・d q6h p.o≥6～8
Триметоприм вориконазол день 1: 6 мг/кг q12h.
IV день 2: 4 мг/кг q12h IV≥6～8 (FDA не утвердило это показание, мало клинических данных)
Амфотерицин В липосомальный 3-5 мг/кг・д внутривенно, ≥6-8 часто требуется хирургическое вмешательство
или липидсодержащий комплекс амфотерицина В (ABLC), 5 мг/кг・день внутривенно ≥6 (7)
Культуры крови являются отрицательными у 20% пациентов с эндокардитом, которые соответствуют диагностическим критериям ИЭ. Однако около 5% остаются отрицательными после исчерпывающего тестирования. Причины отрицательных культур крови связаны с присутствием бактерий с высокими требованиями к питанию или небактериальных патогенов (Burkholderia cepacia, Baltons, Ehrlichia и т.д.), использованием антибиотиков перед культивированием крови и неподходящими методами обнаружения патогенных микроорганизмов.
Выбор противомикробных препаратов более сложен у пациентов с отрицательными культурами крови. Для определения возможных патогенных микроорганизмов необходим всесторонний анализ эпидемиологических и клинических особенностей эндокардита. У пациентов, которые применяют антимикробные препараты с начала заболевания, находятся в острой фазе и не имеют в анамнезе кардиохирургических операций, необходимо выбрать антимикробные препараты, направленные на Staphylococcus aureus (Таблица 2); у пациентов с клинической подострой стадией заболевания при выборе антимикробных препаратов необходимо учитывать как Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. и Enterococcus spp., так и бациллы HACEK (Таблицы 1 — 4); у пациентов с протезированными клапанами или примененными протезами, у которых заболевание развивается в течение 1 года после кардиохирургической операции, лечение должно быть направлено на бензоциллин-резистентные бактерии. Staphylococcus spp. (табл. 2); в течение 2 месяцев после кардиохирургической операции необходимо учитывать аэробные грамотрицательные палочки (табл. 4); начало заболевания после 1 года после кардиохирургической операции, при этом чаще встречаются чувствительные к бензоциллину Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и Enterococcus spp. Бартонелла является наиболее распространенным из небактериальных патогенов, составляя приблизительно 3% всех ИЭ, а рекомендуемый режим дозирования представлен в таблице 5.
Таблица 5. Схемы применения антимикробных препаратов при эндокардите Bartonella Дозировка и применение Продолжительность лечения (недели) Примечания
Цефтриаксон 100 мг/кг・d qd IV 6
Плюс гентамицин 3 мг/кг/день q8h IV 2
или Рифампицин 20 мг/кг・d q12h PO 2
С доксициклином или без него** 2 — 4 мг/кг・d q12h PO 6
Примечание** доксициклин
(ii) Хирургическое лечение
В последние годы в лечении острого ИЭ активно используется хирургическое лечение, что способствовало значительному снижению смертности при остром ИЭ, особенно при стафилококковом эндокардите. Отечественные данные также свидетельствуют о том, что клинический исход случаев в группе антимикробного плюс хирургического лечения значительно лучше, чем в группе только антимикробного лечения. Показания к хирургическому лечению включают
(1) Повреждение митрального или аортального клапана с тяжелой регургитацией, приводящей к сердечной недостаточности.
(2) Сохраняющаяся лихорадка, положительный анализ крови или увеличенный внутрисердечный флакон, несмотря на более чем 1 неделю соответствующей антимикробной терапии.
(3) Перфорация, разрыв клапана сердца, образование перивальвулярного абсцесса или фистулы, сопровождающиеся локальной деструктивной инфекцией или распространением инфекции.
(4) Большая или смещенная дряблость, особенно в левом клапане сердца, или более 1 эмболического события в течение 2 недель после антимикробной терапии.
(5) Эндокардит, вызванный грибковыми или устойчивыми к антимикробным препаратам возбудителями и т.д. Хирургические процедуры включают дебридмент лишних организмов, лечение инфицированных тканей или имплантатов из искусственных материалов, ремонт или замену сердечных клапанов, коррекцию основного врожденного порока сердца или остаточных дефектов или обструкции после операции на врожденном сердце.
По имеющимся данным, хирургическое лечение требуется примерно 25-30% пациентов с ИЭ. При наличии показаний хирургическое вмешательство должно быть проведено как можно скорее. Клинический опыт показал, что прогноз для пациента связан с ранним хирургическим вмешательством и в меньшей степени с продолжительностью и интенсивностью предоперационной антибиотикотерапии. Ожидание начала сердечной недостаточности до операции увеличивает смертность. Сроки применения послеоперационных антибиотиков должны определяться результатами культуры полученных избыточных или инфицированных тканей. Если культура отрицательная, продолжительность приема послеоперационных антибиотиков должна быть добавлена к продолжительности приема предоперационных препаратов для проведения полного курса лечения или не менее 2 недель. Если культура положительная, лечение должно быть возобновлено на 4-6 недель, а тип антибиотика должен быть скорректирован в соответствии с чувствительностью бактерий к препарату.
(iii) Поддерживающее лечение
Также важна системная поддерживающая терапия, включающая отдых, питание и переливание крови. В случаях сердечной недостаточности лечение против сердечной недостаточности должно назначаться в соответствии с состоянием.
(iv) наблюдение и контроль за течением заболевания
Большинство пациентов с ИЭ можно вылечить с помощью соответствующих антибактериальных препаратов или хирургического лечения.
Показателями эффективного антимикробного лечения являются: постепенное снижение температуры тела и ее нормализация через 3-5 дней после введения препарата; отрицательные культуры крови и нормализация неспецифических воспалительных параметров. Сохраняющуюся лихорадку после более чем 1 недели антимикробной терапии следует рассматривать как неэффективность лечения или наличие сопутствующих заболеваний (например, абсцессов). Возобновление лихорадки после нормализации температуры, особенно на 3-4 неделе лечения, может быть связано с лекарственной аллергией (b-лактамные антибиотики).
Конечные точки лечения: достижение режима приема антимикробных препаратов; отрицательные культуры крови; нормализация маркеров неспецифического воспаления.