Оперативный мочевой пузырь (ОМП) — это синдром, характеризующийся симптомами ургентности мочеиспускания, часто сопровождающимися частотой мочеиспускания и ноктурией, с недержанием мочи или без него. Это заболевание не только серьезно влияет на качество жизни пациентов, но и накладывает огромное экономическое бремя на страну, поэтому его лечение направлено на облегчение симптомов ургентной фазы мочеиспускания у пациентов. В настоящее время консервативное лечение по-прежнему является первой линией лечения ОАБ, из которых фармакотерапия является наиболее часто используемой и легко принимаемой пациентами, а антимускариновые препараты являются препаратами первой линии, одобренными Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения ОАБ. Однако антимускариновые препараты не эффективны в некоторых случаях ОАБ, а их побочные эффекты в виде сухости во рту, запоров, сонливости и нечеткости зрения в определенной степени ограничивают их широкое применение.
В дополнение к мускариновым ацетилхолиновым рецепторам, нормальная функция мочевого пузыря также регулируется адренергическими рецепторами, из которых бета3-адренорецептор (бета-3АР) является наиболее важным фактором, регулирующим диастолу детрузора мочевого пузыря человека, что представляет собой новую мишень для фармакологического лечения гиперактивного мочевого пузыря. В последние годы большое количество фундаментальных и клинических исследований подтвердили, что агонисты β-3AR должны стать препаратами первой линии для лечения ОАБ. В данной статье рассматривается ход исследований агонистов β-3AR в лечении гиперактивного мочевого пузыря.
1. β-3AR и агонисты β-адренорецепторы первоначально были разделены на подтипы β-1 и β-2 в соответствии с их физиологическими эффектами. в 1980-х годах был открыт атипичный подтип β-AR, который был нечувствителен к типичным антагонистам β-AR. В 1989 году Эморин и др. выделили и клонировали первый ген атипичного адренергического рецептора в адипоцитах человека, который получил название β-3AR.
β-3AR широко представлен в тканях человека, включая жировую группу, сердечно-сосудистую систему, мочевой пузырь, желудочно-кишечный тракт и многие другие, но его распределение сильно зависит от видового класса. Далее Otsuka показала, что β-3AR экспрессируется в различных тканях мочевого пузыря человека, включая мышцу детрузора, интерстициальные клетки и уроэпителий.
Агонисты β-3AR представляют собой соединения, содержащие гидроксильные группы и могут быть разделены на четыре основных класса: арилэтаноламины, арилоксипропаноламины, бензопираны и тетрагидроизохинолины, из которых первые два являются наиболее изученными. К агонистам β-3AR для лечения ОАБ, которые прошли клинические испытания, относятся мирабегрон, ритобегрон и солабегрон, в то время как TRK-380 еще не прошел клинические испытания, а ритобегрон не прошел III фазу клинических испытаний. Мирабегрон был впервые рекомендован к одобрению в Японии в июле 2011 года и одобрен FDA в июне 2012 года. Это первый агонист β-3AR, одобренный для лечения ОАБ.
2, Механизм действия Существует два типа сокращений мышц детрузора мочевого пузыря — сокращение детрузора и накопительное вегетативное сокращение. Сокращение детрузора — это координированное сокращение, опосредованное сократительными передатчиками (ацетилхолин и АТФ), высвобождаемыми холинергическими нервами, в то время как накопительное вегетативное сокращение опосредуется механочувствительными афферентными нервами. Повышенный тонус мышц мочевого пузыря возбуждает механочувствительные афферентные нервы Aδ и инициирует рефлекс опорожнения, когда сила нервного импульса достигает порога. В настоящее время считается, что агонисты β-3AR ингибируют вегетативное сокращение, воздействуя на β-3AR в мышце детрузора в фазе хранения, тем самым опосредуя повышение комплаентности мочевого пузыря и задержку рефлекса опорожнения. Традиционно молекулярный механизм, посредством которого агонисты β-3AR ингибируют волевое сокращение, заключается в активации второго мессенджера cAMP, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу А, фосфорилирующую ключевые внутриклеточные белки-мишени и в конечном итоге приводящую к расслаблению гладких мышц. Однако Петков и Фрейзер обнаружили, что роль цАМФ в опосредовании диастолы мочевого пузыря гораздо меньше, чем роль К+ каналов, и конкретные молекулярные механизмы, находящиеся ниже его уровня, требуют дальнейшего изучения. Также агонисты β-3AR действуют непосредственно на β-3AR в мочевом эпителии и афферентных нервах, тем самым подавляя добровольное сокращение мышцы детрузора во время фазы хранения, задерживая тем самым начало рефлекса опорожнения и в конечном итоге облегчая синдром гиперактивного мочевого пузыря. michel и Hicks et al. обнаружили, что в отличие от антимускариновых средств, агонисты β-3AR увеличивают объем мочевого пузыря и уменьшают количество мочеиспусканий, не влияя на давление и объем остаточной мочи во время мочеиспускания.
3, побочные реакции Поскольку β-3AR широко представлен в тканях, отличных от мочевого пузыря, включая жировую ткань, сердечно-сосудистую систему, простату, желудочно-кишечный тракт и т.д., Агонисты β-3AR могут вызывать побочные реакции, такие как гипертония, назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, головная боль и т.д. При лечении ОАБ наибольшее беспокойство вызывают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.
МРНК β-3AR может быть обнаружена в миокарде человека, но экспрессируется ли соответствующий белок в миокарде, не было единогласно признано, поэтому точное физиологическое воздействие агонистов β-3AR на сердце является более спорным. защитный эффект. РКИ исследование показало, что мирабеллум в дозах менее 100 мг в день не удлиняет интервал QT [26]; в клиническом исследовании на здоровых добровольцах было обнаружено, что новый β-3AR агонист мирабеллум ускоряет частоту сердечных сокращений с увеличением дозы, и по сравнению с группой плацебо средняя максимальная частота сердечных сокращений ускорялась мирабеллумом в дозах 50 мг, 100 мг и 200 мг в день соответственно Этот побочный эффект был обратимым после прекращения приема препарата.
В ранних исследованиях на животных было установлено, что вазодилатирующие эффекты, вызываемые агонистами β-3AR BRL37344 и CGP12177, опосредуются оксидом азота (NO), а диастолические эффекты, вызываемые агонистами β-3AR, значительно снижаются, если удаляется эндотелий или предварительно назначается ингибитор NO-синтазы L2NMMA. В настоящее время считается, что агонисты β-3AR могут непосредственно вызывать вазодилатацию, что теоретически приводит к снижению артериального давления. Однако клинические исследования показали, что в результате происходит повышение артериального давления как у здоровых людей, так и у пациентов с ОАБ, причем в терапевтических дозах мирабеллона оно составляет примерно 0,5-1 мм рт.ст. и этот побочный эффект также обратим после прекращения приема препарата.
4. Фармакокинетика Среди агонистов бета-3 АР наиболее изученным и одобренным FDA является мирабеллон, который представляет собой одноразовые пероральные таблетки пролонгированного высвобождения, выпускаемые в дозировке 25 мг и 50 мг и производимые японской компанией Astellas. Биодоступность варьируется в пределах 20-30% и зависит от таких факторов, как пол, доза и диета [29]. Исследование, проведенное на четырех здоровых молодых мужчинах, показало, что раствор меченного углеродом 14 мирабеллума (160 мг) быстро всасывается после однократного приема натощак с tmax 1,0 часа. Препарат присутствует в кровообращении в основном в исходной форме и выводится в основном в виде прототипа с мочой (55%) и калом (34%), при этом в моче присутствуют различные метаболиты, включая продукты гидролиза амида В моче присутствуют различные метаболиты, включая продукты гидролиза амида (48%), продукты глюкозилирования (34%) и продукты N-деалкилирования или окисления секоаминов (18%).
Мирабеллум обладает высокой липофильностью и в основном метаболизируется печеночным цитохромом P450 и CYP2D6, поэтому следует обратить внимание на фармакокинетические взаимодействия при сочетании этого препарата с другими препаратами-субстратами CYP2D6. Кроме того, ген CYP2D6 является полиморфным, и активность фермента сильно различается у разных людей, поэтому дозу следует корректировать в зависимости от конкретных условий пациента.
Клинические исследования Агонисты β-3AR для лечения ОАБ, прошедшие клинические испытания, включают мирабеллон, ритобеллон и солабеллон, среди которых ритобеллон не прошел фазу III клинических испытаний, а мирабеллон был одобрен в Японии и США.
Chapple и др. провели клиническое испытание мирабеллона фазы IIA в 31 регионе шести европейских стран, включив 262 пациента с ОАБ, которые были случайным образом разделены на четыре группы: группа плацебо, группа толтеродина, группа мирабеллона 100 мг и группа 150 мг. Кроме того, было отмечено значительное улучшение количества случаев недержания мочи, количества мочеиспусканий и объема мочи, пропущенной за одно мочеиспускание, в обеих группах мирабеллона, а также незначительное увеличение частоты сердечных сокращений (5 ударов в минуту) в группе мирабеллона 150 мг, но серьезных побочных явлений не наблюдалось. Последующее клиническое исследование фазы IIB также продемонстрировало эффективность мирабеллона в лечении ОАБ, при этом не было выявлено существенной разницы в частоте побочных реакций между группой плацебо и группами лечения разными дозами, в среднем 45,2% (43,2% в группе плацебо и 43,8-47,9% в группе мирабеллона); общая частота вынужденного прекращения лечения из-за побочных реакций составила 3. 2% (3,0% в группе плацебо и (2,4-5,3%).
Клинические исследования III фазы мирабегрона подтвердили его безопасность и эффективность при лечении ОАБ. Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое, плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, проведенное в Северной Америке Nitti и др. подтвердило эффективность мирабегрона в дозе 50 или 100 мг для лечения ОАБ [35]. В исследование были включены 1329 пациентов с ОАБ в возрасте 60,1 года (74,3% женщин) с анамнезом не менее 3 месяцев (мочеиспускание не менее 8 раз каждые 24 часа и ургентность мочи не менее 3 раз каждые 72 часа до начала лечения, из них 29,7% имели симптомы недержания мочи, 32,2% — частоту мочеиспускания без симптомов недержания, а 38,1% — и ургентность, и недержание мочи). Субъекты были рандомизированы для приема мирабеллума 50 мг (n= 443) или 100 мг (n= 433) или плацебо (n= 453) один раз в день в течение 12 недель для изучения степени улучшения недержания мочи и частоты мочеиспускания за 24 часа при окончательном контроле. Результаты показали значительное улучшение первичных показателей в обеих дозовых группах по сравнению с группой плацебо, т.е. среднее снижение недержания мочи на 1,47 и 1,63 и частоты мочеиспусканий на 24 часа на 1,66 и 1,75 в группах доз 50 и 100 мг соответственно по сравнению с 1,13 и 1,05 в группе плацебо (p<0,05); а также значительное снижение частоты мочеиспусканий в группах доз 50 и 100 мг. Также наблюдалось значительное улучшение мочеиспускания в группах доз 50 и 100 мг, со средним увеличением на 18,2 и 18,0 мл, соответственно, по сравнению с 7,0 мл в группе плацебо (p<0,05). Частота побочных реакций была сходной в двух группах доз (51,6%, 46,9% и 50,1%), в том числе гипертония (6,1%, 4,9% и 6,6%), инфекция мочевыводящих путей (2,7%, 3,7% и 1,8%), головная боль (3,2%, 3,0% и 2,0%) и назофарингит (3,4%, 2,5% и 2,9%). в Европе и Австралии; в этом исследовании в качестве контрольной группы также использовались 4 мг таблеток толтеродина пролонгированного высвобождения, что показало превосходное улучшение в группе мирабеллума по сравнению с группой толтеродина и отсутствие побочных эффектов в виде сухости во рту, а также отсутствие существенных различий в частоте возникновения гипертонии и инфекций мочевыводящих путей. Ван и др. обнаружили, что 25 мг мирабеллума также эффективно улучшают симптомы ОАБ у пациентов. Ольштейн и др. использовали многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности сорабелона в лечении 258 пациенток с ОАБ средней и тяжелой степени (в среднем 4,5 эпизода недержания мочи в день) [38]. После 8 недель лечения пациентки в группе лечения 125 мг сорабелона продемонстрировали значительное улучшение в количестве случаев недержания мочи, частоте и объеме мочеиспускания за одно мочеиспускание, при этом случаев удержания мочи не было. Наиболее распространенные побочные эффекты включали головную боль и назофарингит. При 24-часовом мониторинге амбулаторного артериального давления, биохимических, гематологических показателей крови и параметров электрокардиограммы пациентов не было отмечено значительных изменений параметров сердечно-сосудистой системы. 6.Вывод Как новый препарат для лечения ОАБ, β-3AR агонист не только эффективен, но и безопасен, хорошо переносится и имеет широкие перспективы применения. С углубленным изучением агонистов β-3AR для лечения ОАБ будут использоваться более новые и эффективные агонисты β-3AR, что станет большим прорывом в лечении ОАБ. Однако конкретный механизм опосредованной агонистами β-3AR диастолы детрузора до конца не выяснен; эффективность и безопасность агонистов β-3AR еще предстоит изучить в более крупных и долгосрочных исследованиях, особенно сердечно-сосудистые побочные эффекты; взаимодействия, возникающие при сочетании с препаратами, которые лечат относительно узкий индекс субстратов CYP2D6; эффективность сочетания агонистов β-3AR с антимускариновыми препаратами и др.