Первая линия лечения прогрессирующего рака простаты — удаление андрогенов. Несмотря на первоначальную эффективность, болезнь прогрессирует до деструктивного рака простаты через 18-20 месяцев, а медиана выживаемости составляет всего 1-2 года. До 2004 года область лечения КРРС развивалась медленно, для лечения КРРС применялись химиотерапия и радиотерапия. С 2004 года область лечения КРРС быстро развивается, некоторые новые методы и средства лечения постепенно проходят клиническую проверку или используются, а некоторые препараты были одобрены FDA для продажи за рубежом, что значительно расширило возможности лечения КРРС, но также принесло новые проблемы. Данная статья знакомит и сравнивает эти препараты, чтобы мы могли лучше понять их и сделать лучший выбор в дальнейшем процессе лечения, принимая во внимание ситуацию самого пациента. Основным препаратом, используемым в настоящее время для лечения рака простаты, является доцетаксел, который действует главным образом на микротрубочки опухолевых клеток, вызывая апоптоз путем блокирования клеточного митоза. Многоцентровое исследование пациентов с КРРС показало определенную эффективность. Однако из-за генетической или приобретенной лекарственной устойчивости некоторые пациенты неэффективны, а некоторые эффективны при первоначальном лечении, но в конечном итоге болезнь прогрессирует. В настоящее время новый кабазитаксел представляет собой новое поколение полусинтетического паклитаксела, который в доклинических исследованиях показал свою активность против устойчивых к доцетакселу опухолевых клеток и опухолевых моделей. Исследование TROPIC также показало, что кабазитаксел + преднизон продлевают выживаемость у пациентов с КРРС, у которых прогрессирование заболевания развилось во время и после лечения доцетакселом, и FDA одобрило кабазитаксел для пациентов с КРРС, у которых прогрессирование заболевания развилось после лечения доцетакселом. Несмотря на то, что схема кабазитаксел плюс преднизон оказалась более эффективной, она также связана с более серьезной токсичностью. Более серьезными побочными эффектами этого препарата являются в основном нейтропения, поэтому его применение требует тщательного рассмотрения клиницистами соотношения риск-эффект. В прошлом считалось, что рак предстательной железы является андрогеннезависимым, однако существуют доказательства того, что концентрация андрогенов в тканях рака простаты поддерживается на низком уровне, достаточном для активации андрогеновых рецепторов (AR) и экспрессии соответствующих генов, несмотря на низкий уровень тестостерона в сыворотке крови. Поскольку большинство опухолей на этой стадии все еще полагаются на сигнальный путь AR для роста, неправомерно называть это андроген-независимым раком простаты. Ранее считалось, что остаточные андрогены в ткани предстательной железы после лечения андрогенными депо являются результатом поглощения и преобразования надпочечниковых андрогенов, а кетоконазол предпочтительно ингибировал действие деметилазы цитохрома P45014α для эффективного контроля выработки тестостерона надпочечникового происхождения. Однако последние исследования последних лет показали, что метастатические очаги КРРС могут использовать холестерин или стероидные предшественники для собственного биосинтеза андрогенов. CYP-17A является ключевым ферментом в пути синтеза андрогенов, превращая прегненолон и прогестерон в слабые андрогены дегидроэпиандростерон и андростенедион, и играет важную каталитическую роль в обоих возможных путях. Абиратерон, производное прегненолона, является селективным, высокоаффинным, необратимым ингибитором CYP-17A. Абиратерона ацетат способен повышать пероральную биодоступность. Многоцентровое исследование II фазы абиратерона ацетата в комбинации с преднизоном у пациентов с КРРС после лечения доцетакселом также показало значительную эффективность. В недавно опубликованном клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие 1195 пациентов с КРРС, не прошедших лечение доцетакселом, испытуемые получали абиратерона ацетат (1000 мг один раз в день) + преднизон (5 мг два раза в день). Абиратерон увеличил общую выживаемость на 4 месяца по сравнению с группой плацебо, и абиратерон хорошо переносился, а наиболее распространенными токсическими эффектами были гипертония, гиперкалиемия и гипокалиемия. Наиболее распространенными побочными эффектами были гипертония, гиперкалиемия и задержка жидкости, которые значительно уменьшались при добавлении низкой дозы преднизона. В настоящее время абиратерон одобрен FDA для лечения пациентов с КРРС, которые не прошли терапию доцетакселом и имеют метастазы. TAK-700, другой ингибитор CYP-17A, как показали исследования на животных, более мощно подавляет выработку андрогенов и является более селективным. Теоретически, TAK-700 имеет более высокую клиническую ценность, чем абиратерон, но для проверки его эффективности необходимы клинические испытания. MDV-3100 — это новый AR-блокатор, который блокирует сигнальный путь AR путем блокирования связывания андроген-рецептора, ингибирования ядерной транслокации AR и ингибирования привлечения ко-стимулирующих факторов. Он показал хорошую эффективность и переносимость в клинических исследованиях I и II фазы у пациентов с КРРС, независимо от того, получали ли они предшествующую химиотерапию или нет. MDV-3100 является чистым антагонистом андрогенов и, в отличие от бикалутамида, не обладает агонистической активностью. Преимуществом MDV-3100 также является то, что его можно использовать без необходимости применения стероидов, чего нельзя сказать об абиратерона ацетате (поскольку стероиды снижают риск развития инфекции и остеопороза, связанных с длительным применением абиратерона ацетата). Поэтому показанием к применению MDV-3100 может стать метастатическая КРРС. Новые разработки иммунотерапевтических средств Сипулейцел-Т — это аутологичная вакцина, для приготовления которой требуется выделение дендритных клеток из периферической крови пациентов. Результаты исследования IMPACT подтвердили, что иммунотерапия продлевает общую выживаемость пациентов с КРРС. Поэтому FDA одобрило препарат Sipuleucel-T для лечения бессимптомных или минимально симптоматических пациентов с метастатическим КРРС и метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы. Новые достижения в костно-направленной лекарственной терапии Рак предстательной железы является одной из наиболее восприимчивых к костным метастазам солидных опухолей, и более 90% пациентов с метастатической КРРС имеют костные метастазы. Симптомы костных метастазов и связанные с костями события, которые они вызывают, могут снизить качество жизни пациентов, привести к нарушению нормального функционирования и даже ускорить смерть. Поэтому костное микроокружение является важной мишенью для лечения КРРС. В настоящее время золедроновая кислота является основным препаратом, используемым для облегчения разрушения костей у больных раком простаты с костными метастазами в Китае, но рандомизированное двойное слепое клиническое исследование показало, что деносумаб отсрочил связанные с костями события у пациентов с опухолями лучше, чем золедроновая кислота. Медиана задержки событий, связанных с костной болезнью, у пациентов с раком простаты составила 21 месяц, по сравнению с 17 месяцами для золедроновой кислоты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило деносемид 19 ноября 2010 года для лечения костных метастазов при распространенном раке предстательной железы. ALSYMPCA — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование 809 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 на альфарадин+лучший поддерживающий уход и плацебо+лучший поддерживающий уход у пациентов с метастатической КРРС. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, а вторичные конечные точки включали время до первого события, связанного с костями, время до прогрессирования ПСА, качество жизни пациентов и безопасность. Лечение альфарадином снизило риск смерти на 3 (HR=0,7, p=0,00185) и хорошо переносилось с низкой частотой миелосупрессии. Таким образом, альфарадин имеет потенциал стать одним из стандартов лечения пациентов с КРРС с костными метастазами. В дальнейшем Sipuleucel-T может быть предпочтительным при КРРС с легкой или отсутствующей симптоматикой, при условии, что пациент имеет хорошее здоровье. MDV-3100 также имеет много преимуществ в качестве эндокринной терапии, если болезнь пациента прогрессирует. Деносумаб и альфарадин — оба препарата, которые следует рассмотреть в случае наличия костных метастазов. Если эндокринная терапия не эффективна, можно рассмотреть доцетаксел и кабазитаксел, а при дальнейшем прогрессировании заболевания эффективным продолжением может стать абиратерон. В настоящее время необходимо изучить возможность одобрения абиратерона для применения перед лечением доцетакселом, так как большинство пациентов хотели бы отложить химиотерапию, но существует множество вопросов, которые необходимо решить при назначении абиратерона перед химиотерапией. Помимо вышеупомянутых препаратов, которые были одобрены FDA или завершили III фазу клинических исследований, существует еще много препаратов, находящихся на II и III фазах клинических исследований, и некоторые из них постепенно войдут в клиническое применение в будущем, что увеличит выбор лекарств для пациентов с КРРС, а также поставит перед клиницистами новые задачи. Мы должны рассмотреть, как сочетать новые и старые препараты, порядок применения лекарств, как выбрать лучший препарат для каждого человека и как найти баланс между эффективностью и побочными эффектами.