Руководство по лечению анкилозирующего спондилита
Обзор
Анкилозирующий спондилит (АС) — это хроническое прогрессирующее заболевание, которое поражает крестцово-подвздошные суставы, отростки позвонков, параспинальные мягкие ткани и периферические суставы, а также может сопровождаться внесуставными проявлениями. AS является прототипом или первичной формой спондилоартропатии, в то время как другие спондилоартропатии осложняются крестцово-подвздошным артритом, который обычно называют первым и упоминают в настоящем руководстве.
Распространенность АС варьируется от страны к стране, составляя от 0,13% до 0,22% в США, от 0,05% до 0,2% в Японии и 0,26% в Китае. Ранее считалось, что это заболевание чаще встречается у мужчин, соотношение мужчин и женщин составляло 10,6:1; сейчас, по имеющимся данным, это соотношение составляет 2:1-3:1, хотя у женщин заболевание проявляется медленнее и протекает менее тяжело. Возраст начала заболевания обычно составляет от 13 до 31 года, в редких случаях заболевание начинается после 30 лет и в возрасте до 8 лет.
Причина возникновения AS не известна. HLA-B27 (далее B27) тесно связан с развитием AS, и существует четкая семейная тенденция к развитию этого заболевания. Частота B27-позитивности в нормальной популяции сильно варьируется в зависимости от расы и региона, например, 4%-13% у европеоидов в Европе, 2%-4% у негров в США и 2%-7% в Китае. Частота позитивности B27 у пациентов с A S в Китае составляет 91%. Распространенность АС в общей популяции составляет около 0,1%, в семейной линии пациентов с АС — 4%, у B27-позитивных пациентов с АС распространенность АС у их родственников первой степени родства достигает 11%-25%.
Это убедительно свидетельствует о том, что B27-положительные люди или те, у кого в семейном анамнезе есть AS, подвержены повышенному риску развития AS. В развитии АС участвуют и другие факторы, такие как кишечные бактерии и кишечное воспаление. Одним из патологических признаков и ранних проявлений АС является крестцово-подвздошный артрит. Поражение позвоночника на поздних стадиях обычно проявляется в виде бамбукоподобного позвоночника.
Синовит периферических суставов гистологически неотличим от ревматоидного артрита. Терминальная тендинопатия является характерным признаком заболевания. Очаговый мезангиальный некроз корня аорты может вызвать кольцевую дилатацию аорты, а также укорочение и утолщение клыков аортального клапана, что приводит к неполному закрытию аортального клапана.
Клиническая презентация]
Начало заболевания коварно. Наиболее распространенным симптомом является боль в пояснице, которая в нетипичных случаях может начинаться как периферический артрит. У пациентов постепенно развивается боль и/или скованность в пояснице или крестцово-подвздошной области, они просыпаются посреди ночи от боли, с трудом переворачиваются, а скованность проявляется утром или при вставании из сидячего положения, но облегчается при активности. Некоторые пациенты испытывают тупую боль в ягодицах или сильную боль в крестцово-подвздошной области, иногда иррадиирующую на периферию. Боль может усиливаться при кашле, чихании или резком повороте поясницы.
На ранних стадиях заболевания боль носит периодический характер с одной стороны, но через несколько месяцев она чаще бывает двусторонней и постоянной. По мере продвижения поражения от поясничного отдела позвоночника к грудному и шейному отделам в соответствующей области развивается боль, ограничение движений или деформация позвоночника.
У 24-75% пациентов с АС в начале или в течение заболевания развивается периферическая артропатия, преимущественно в коленных, тазобедренных, голеностопных и плечевых суставах, иногда поражаются локтевые и мелкие суставы кисти и стопы. Асимметричный, мало- или односуставной, а также крупносуставной артрит нижних конечностей — отличительные признаки периферического артрита при этом заболевании. Артрит или артралгия коленного и других суставов, кроме тазобедренного, в большинстве случаев носит преходящий характер и практически не вызывает разрушения суставов или инвалидности у наших пациентов. Тазобедренный сустав поражается в 38%-66% случаев и проявляется локализованной болью, ограничением движений, сгибанием-разгибанием и тугоподвижностью сустава, в большинстве случаев двусторонней, причем в 94% случаев симптомы поражения тазобедренного сустава возникают в течение первых 5 лет после начала заболевания. Заболевание чаще возникает в молодом возрасте и у лиц с заболеваниями периферических суставов.
Системные проявления болезни легкие, в редких тяжелых случаях наблюдаются лихорадка, усталость, истощение, анемия или вовлечение других органов. При этом заболевании часто встречаются метатарзальный фасциит, ахиллов тендинит и другие очаги воспаления терминального отдела сухожилий. У 1/4 пациентов в течение болезни развивается глазной увеит, попеременно односторонний или двусторонний, который обычно разрешается спонтанно и может привести к ухудшению зрения при повторных атаках. Неврологические симптомы возникают при компрессионном неврите спинного мозга или ишиасе, переломах позвонков или их неполных смещениях, а также при синдроме хвостатого эквина, последний вызывает импотенцию, ночное недержание мочи, вялость мочевого пузыря и прямой кишки, потерю лодыжечных рефлексов.
Очень редко у пациентов развивается фиброз верхней доли легкого. Это иногда сопровождается образованием полостей и считается туберкулезом, а также может усугубляться сопутствующими микобактериальными инфекциями. Атрезия аорты и нарушения проводимости наблюдаются у 3,5-10% пациентов, а АС может осложняться IgA-нефропатией и амилоидозом.
Диагностические точки]
Наиболее распространенной и характерной ранней жалобой при AS является скованность и боль в нижней части спины. Поскольку боль в пояснице является чрезвычайно распространенным симптомом среди населения в целом, но большинство механических болей в спине имеют невоспалительный характер, в то время как данное заболевание имеет воспалительную природу. Следующие пять пунктов помогают отличить воспалительную боль в спине, вызванную спондилитом, от невоспалительной боли в спине, вызванной другими причинами.
(1) Дискомфорт в спине, возникший в возрасте до 40 лет;
(2) Медленное начало;
(3) Симптомы сохраняются в течение не менее 3 месяцев;
(4) Боль в спине с утренней скованностью;
(5) Дискомфорт в спине уменьшается или исчезает при активности. Четыре из пяти вышеперечисленных критериев подтверждают наличие воспалительной боли в спине.
2. давление в крестцово-подвздошном суставе и паравертебральных мышцах является положительным признаком на ранних стадиях заболевания. По мере прогрессирования заболевания наблюдается уплощение поясничного лордоза, ограничение движений во всех направлениях позвоночника, уменьшение разгибания грудной клетки и задней шейной протрузии. Следующие методы могут быть использованы для проверки наличия боли от сдавливания крестцово-подвздошного сустава или прогрессирования поражения позвоночника.
(1) Тест затылочной стенки: у нормального человека в вертикальном положении затылок должен плотно прилегать к стене без зазоров. В случае ригидности шейного отдела и/или деформации грудного сегмента зазор увеличивается до нескольких сантиметров и более, не позволяя затылку прилегать к стене.
(2) Расширение грудной клетки: нормальное значение разницы между диапазоном расширения грудной клетки во время глубокого вдоха и глубокого выдоха составляет не менее 2,5 см при измерении на уровне 4-го реберного промежутка, тогда как у пациентов с обширным поражением ребер и позвоночника расширение грудной клетки снижено.
(3) Тест Шобера: измерьте вертикальное расстояние 10 см вверх и 5 см вниз от средней точки задней верхней подвздошной ости, затем попросите пациента наклониться (держа оба колена в вертикальном положении), чтобы измерить максимальное сгибание позвоночника вперед, увеличивая расстояние более чем на 5 см при нормальном движении и более или менее чем на 4 см при поражении позвоночника.
(4) Сдавливание таза: пациент лежит на боку, и сдавливание таза с другой стороны может вызвать боль в крестцово-подвздошном сочленении.
(5) Тест Патрика (4-сторонний тест нижней конечности): пациент лежит в положении лежа, одно колено согнуто, а пятка помещена на противоположное, выпрямленное колено. Эксперт нажимает одной рукой на согнутое колено (бедро находится во флексии, абдукции и внешней ротации), а другой рукой нажимает на противоположный таз; если удается вызвать боль в противоположном крестцово-подвздошном сочленении, это считается положительным результатом.
Самые ранние изменения при АС происходят в крестцово-подвздошном суставе. На рентгеновских снимках этой области видны размытые субхондральные края кости, эрозия кости, размытые суставные пространства, повышенная плотность кости и сращение суставов. Обычно выделяют пять классов поражения в зависимости от степени крестцово-подвздошного артрита на рентгенограмме: класс 0 — нормальный, класс I — подозрительный, класс II — легкий крестцово-подвздошный артрит, класс III — умеренный крестцово-подвздошный артрит и класс IV — сросшийся анкилоз сустава.
Компьютерная томография (КТ) должна применяться в клинических или предполагаемых случаях, когда на рентгенограммах еще не выявлены определенные или II и более степени двусторонние крестцово-подвздошные артритические изменения. Преимущество этого метода заключается также в меньшем количестве ложных срабатываний. Однако, поскольку верхняя часть анатомии крестцово-подвздошного сустава является связочной, неравномерность и расширение суставного пространства при визуализации из-за ее прикрепления затрудняет суждение. Кроме того, субхондральное старение подвздошной части крестцово-подвздошного сустава, похожее на сужение суставного пространства и эрозию, является естественным явлением и не должно рассматриваться как отклонение. Магнитно-резонансная томография (МРТ) лучше, чем КТ, позволяет понять поражение хряща, но при определении крестцово-подвздошного артрита склонна к ложноположительным результатам и в настоящее время не рекомендуется в качестве рутинного исследования из-за высокой стоимости.
На рентгенограммах позвоночника видны остеофиты позвонков и квадратные изменения, размытость бугорков позвонков, кальцификация паравертебральных связок и образование костных мостиков. Обширные и тяжелые оссифицирующие мосты на поздних стадиях известны как «бамбукоподобный позвоночник». Эрозия кости в области лобкового симфиза, седалищного бугра и мест прикрепления сухожилий (например, пяточной кости), с реактивным склерозом и ворсинчатыми изменениями в прилегающей кости, может привести к образованию новой кости.
4. в активной фазе наблюдается увеличение осадка, повышение С-реактивного белка и легкая анемия. Иммуноглобулины слабо повышены у пациентов с отрицательным ревматоидным фактором. Хотя частота позитивности HLA-B27 у пациентов с АС составляет около 90%, он не является диагностически специфичным, и отрицательный результат может помочь исключить АС, в то время как положительный результат не может служить основанием для диагностики АС в стране.
5. диагноз АС по-прежнему основывается на Нью-Йоркских критериях 1966 года или пересмотренных Нью-Йоркских критериях 1984 года при соблюдении следующих условий.
(1) Нью-Йоркские критерии (1966): двусторонний или односторонний крестцово-подвздошный артрит (градуированный по вышеупомянутой шкале 0-IV), подтвержденный рентгеновскими снимками, с присоединением одного или двух из следующих клинических проявлений, соответственно, а именно
① ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника во всех трех направлениях: переднее сгибание, боковое сгибание и заднее разгибание;
(ii) История или существующие симптомы боли в пояснице;
Исходя из вышеизложенного, для постановки точного диагноза АС необходимо: рентгенологически подтвержденный двусторонний крестцово-подвздошный артрит III-IV степени с как минимум 1 из вышеперечисленных клинических проявлений; или рентгенологически подтвержденный односторонний крестцово-подвздошный артрит III-IV степени или двусторонний крестцово-подвздошный артрит II степени с 1 или 2 из вышеперечисленных клинических проявлений, соответственно.
(2) Пересмотренные Нью-Йоркские критерии (1984).
(i) Длительность боли в пояснице не менее 3 месяцев, при этом боль улучшается при активности, но не облегчается при отдыхе;
(2) Ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника в направлениях передне-заднего и бокового сгибания;
(iii) Разгибание грудной клетки меньше нормы для того же возраста и пола;
(iv) Двусторонний крестцово-подвздошный артрит II-IV степени или односторонний крестцово-подвздошный артрит III-IV степени. Диагноз AS может быть подтвержден, если у пациента имеется ④ и любой из ①-③ соответственно.
Как видно из приведенных выше 2 критериев, им обоим не хватает чувствительности, чтобы диагностировать пациентов на ранней стадии. По этой причине пациенты, которые временно не соответствуют диагностическим критериям AS, но чья презентация соответствует начальным диагностическим критериям спондилоартропатий, разработанным Европейской исследовательской группой по спондилоартропатиям, могут быть включены в эту категорию для диагностики и лечения, чтобы избежать задержки. Диагностическими критериями являются: воспалительная спинальная боль или асимметричный синовит преимущественно суставов нижних конечностей с любым из следующих дополнительных пунктов, а именно.
(i) положительный семейный анамнез ;
(ii) псориаз;
③ воспалительные заболевания кишечника ;
④Уретрит, цервицит или острая диарея в течение 1 месяца до начала артрита;
⑤ попеременная двусторонняя боль в тазобедренном суставе;
⑥ Терминальная болезнь сухожилий; Сакроилеальный артрит.
[Дифференциальный диагноз
Анкилозирующий спондилит следует дифференцировать от следующих заболеваний.
Ревматоидный артрит (РА): Основными различиями между АС и РА являются.
(1) АС чаще встречается у мужчин, в то время как РА чаще встречается у женщин.
(2) При АС неизменно наблюдается поражение крестцово-подвздошных суставов, в то время как при РА поражение крестцово-подвздошных суставов встречается редко.
(3) АС затрагивает весь позвоночник снизу вверх, в то время как РА поражает только шейный отдел позвоночника.
(4) Периферический артрит при АС является малосуставным, асимметричным и преимущественно в суставах нижних конечностей; при РА он многосуставной, симметричный и поражает как крупные, так и мелкие суставы на периферии.
(5) При АС нет ревматоидных узелков, как при РА.
Варианты и принципы лечения]
Лекарства от AS не существует. Однако, если пациенты своевременно диагностируются и получают соответствующее лечение, они могут добиться контроля симптомов и улучшить прогноз. Нефармакологические, фармакологические и хирургические методы лечения должны использоваться для облегчения боли и скованности, контроля или уменьшения воспаления, поддержания хорошей осанки, предотвращения деформации позвоночника или суставов и исправления деформированных суставов при необходимости, чтобы улучшить и повысить качество жизни пациентов.
1. нефармакологическое лечение
(1) Просвещение пациентов и их семей о болезни является неотъемлемой частью общего плана лечения и помогает пациентам активно участвовать в лечении и сотрудничать со своими врачами. Долгосрочный план также должен включать психосоциальные и реабилитационные потребности пациента.
(2) Рекомендовать пациентам тщательно и непрерывно заниматься физическими упражнениями для получения и поддержания наилучшего положения суставов позвоночника, укрепления паравертебральных мышц и увеличения жизненной емкости легких не менее важно, чем медикаментозное лечение.
(3) Стоять следует так, чтобы грудь была поднята, живот подтянут, а глаза были направлены как можно выше вперед. В положении сидя грудную клетку также следует держать вертикально. Спать следует на жесткой кровати, чаще принимать супинированные положения и избегать положений, способствующих развитию деформации сгибания. Подушки должны быть короткими, и от них следует отказаться в случае поражения верхнегрудного или шейного отделов позвоночника.
(4) Сократите или избегайте физических нагрузок, которые вызывают постоянную боль. Регулярно измеряйте рост. Ведение учета роста является хорошей мерой для предотвращения раннего искривления позвоночника, которое нелегко обнаружить.
(5) Выбрать необходимую физиотерапию для лечения болезненных или воспаленных суставов или других мягких тканей
2. Лечение наркомании
(1) Нестероидные противовоспалительные препараты (называемые противовоспалительными препаратами): этот класс препаратов может быстро улучшить боль и скованность в пояснице пациента, уменьшить отек и боль в суставах и увеличить диапазон движения, и является предпочтительным для симптоматического лечения пациентов с ранним или поздним AS. Существует широкий спектр противовоспалительных препаратов, но их эффективность против АС в целом сопоставима. Индометацин особенно эффективен при АС. Индометацин может быть препаратом выбора, если пациент молод и у него нет заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, почек или других органов, а также других противопоказаний.
Метод: индометацин 25 мг 3 раза в день, сразу после еды. При ночных болях или значительной утренней скованности значительное улучшение может дать индометациновый суппозиторий 50 мг или 100 мг, введенный в задний проход на ночь перед сном. Имеются и другие дополнительные препараты, например, ацетацин 90 мг один раз в день. Диклофенак можно использовать согласно инструкции в зависимости от марки, лекарственной формы и дозировки, обычно 75-150 мг в день в общей сложности; набуметон 1000 мг один раз на ночь; мелоксикам 15 мг один раз в день; этодолак 400 мг один раз в день. Более новые препараты рофекоксиб 25 мг один раз в день и целекоксиб 200 мг два раза в день также используются в лечении этого заболевания.
Другие менее распространенные побочные реакции включают головную боль, головокружение, поражение печени и почек, гемоцитопению, отеки, гипертонию и аллергические реакции. Врач должен выбрать один противовоспалительный препарат для каждого пациента. Применение двух или более противовоспалительных препаратов одновременно не повышает их эффективность, но может усилить побочные лекарственные реакции и даже привести к серьезным последствиям.
Противовоспалительные препараты обычно применяют около 2 месяцев. После того как симптомы полностью контролируются, дозу снижают и закрепляют на некоторое время минимальную эффективную дозу, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении приема препарата; слишком раннее прекращение приема может легко привести к возобновлению симптомов. Если препарат не эффективен в течение 2-4 недель, его следует заменить на другой противовоспалительный препарат другого класса. Всегда отслеживайте побочные реакции на лекарства во время курса приема и своевременно вносите коррективы.
(2) Салазосульфапиридин: этот препарат может улучшить боль в суставах, отек и скованность при АС и снизить уровень сывороточного IgA и другие показатели лабораторной активности. Он особенно подходит для улучшения периферического артрита у пациентов с АС и оказывает профилактическое действие на рецидив и уменьшение поражения переднего увеита, осложненного этим заболеванием. На сегодняшний день существует недостаток данных о терапевтическом и прогностическом эффекте этого препарата при лечении мезиальной артропатии при АС. Обычная рекомендуемая дозировка составляет 2,0 г в день в 2-3 приема внутрь. Увеличение дозы до 3,0 г в день повышает эффективность, но также усиливает побочные эффекты.
Действие препарата проявляется медленно, обычно через 4-6 недель после приема. Для повышения толерантности пациентов. Обычно начинают с 0,25 г 3 раза в день, а затем увеличивают на 0,25 г еженедельно до 1,0 г 2 раза в день, или доза и продолжительность лечения могут быть скорректированы в зависимости от состояния или реакции пациента на лечение и поддерживаются в течение 1-3 лет. Чтобы компенсировать более медленное начало действия и менее мощный противовоспалительный эффект салазосульфапиридина, в комбинации с ним обычно используется быстродействующее противовоспалительное средство. Неблагоприятные эффекты включают желудочно-кишечные симптомы, сыпь, гемоцитопению, головную боль, головокружение, снижение количества сперматозоидов и аномальную морфологию у мужчин (восстанавливается после прекращения приема). Противопоказан при повышенной чувствительности к сульфаниламидам.
(3) Метотрексат: Метотрексат может быть использован у пациентов с активным АС, когда лечение салазосульфапиридином и нестероидными противовоспалительными препаратами не дало результатов. Однако сравнительные наблюдения показали, что он улучшает только проявления периферического артрита, боль и скованность в пояснице и ирит, а также уровень оседания крови и С-реактивного белка, в то время как нет доказательств улучшения рентгенографических поражений медиальных суставов. Метотрексат обычно назначается в дозе 7,5-15 мг, при необходимости доза увеличивается в отдельных тяжелых случаях, перорально или в виде инъекций один раз в неделю в течение шести месяцев — трех лет.
Одновременно может применяться противовоспалительный препарат. Хотя преимущество низкой дозы метотрексата заключается в меньшем количестве побочных эффектов, его побочные эффекты все еще являются проблемой, на которую необходимо обратить внимание при лечении. К ним относятся желудочно-кишечный дискомфорт, поражение печени, интерстициальное воспаление легких и фиброз, гемоцитопения, алопеция, головная боль и головокружение и т.д. Анализы крови, функции печени и другие соответствующие тесты должны регулярно проверяться до и после приема препарата.
(4) Глюкокортикоиды: в некоторых случаях, когда симптомы не удается контролировать даже с помощью высоких доз противовоспалительных препаратов, ударная терапия метилпреднизолоном 15 мг/(кг.д) в течение 3 дней может обеспечить временное облегчение боли. При болях в пояснице, которые не удается купировать другими методами лечения, инъекции кортикостероидов в крестцово-подвздошные суставы под руководством КТ могут улучшить симптомы у некоторых пациентов, а эффект может длиться около 3 месяцев. Инъекции кортикостероидов длительного действия в полость сустава могут быть показаны в случаях длительного моноартикулярного (например, коленного) выпота, связанного с этим заболеванием. Повторные инъекции следует делать с интервалом в 3-4 недели, обычно не более 2-3 раз. Пероральное лечение глюкокортикоидами не остановит прогрессирование заболевания и не приведет к неблагоприятным последствиям, связанным с длительным лечением.
(5) Другие препараты: у некоторых пациентов мужского пола с рефрактерным АС наблюдалось значительное улучшение клинических симптомов и показателей оседания крови и С-реактивного белка после применения талидомида (Thalidomide, Reactive Stop). Начальная доза 100 мг/день поддерживается с шагом в 100 мг каждые 10 дней до 300 мг/день. Неадекватные дозы неэффективны, и симптомы могут быстро возобновиться после прекращения приема препарата. Побочные эффекты включают сонливость, жажду, снижение количества клеток крови, повышение уровня печеночных ферментов, микроскопическую гематурию и ощущение покалывания в кончиках пальцев. Поэтому люди, выбравшие этот метод лечения, должны находиться под тщательным наблюдением. В начале лечения анализы крови и мочи должны проводиться еженедельно, а функции печени и почек следует проверять каждые 2-4 недели. При длительном применении препарата следует регулярно проводить неврологические осмотры для выявления возможного периферического неврита.
3. биологические агенты
Противоопухолевый фактор некроза-альфа моноклональное антитело-инфликсимаб (торговое название: Classic) используется для лечения AS, который является активным или не ответил на терапию противовоспалительными препаратами, путем введения 3 мг-5 мг/кг этого продукта в качестве внутривенной дозы, повторяемой один раз с интервалом в 4 недели, обычно 3-6 раз. У пациентов с периферическим артритом, сухожильным термитом и спинальными симптомами, а также С-реактивным белком после лечения наблюдается значительное улучшение. Однако его долгосрочная эффективность и влияние на рентгенографические поражения медиальных суставов еще не изучены. Побочные реакции включают инфекции, тяжелые аллергические реакции и волчаночноподобные поражения.
Этанерцепт (торговые названия: Yicep, Enzyme), рекомбинантный человеческий растворимый белок слияния рецепторов фактора некроза опухоли, обратимо связывается с TNFα и конкурентно ингибирует связывание TNFα с участком рецептора TNF. За рубежом он используется для лечения активного AS путем подкожного введения 25 мг дважды в неделю в течение 4 месяцев. У 80% пациентов состояние улучшается, например, проходит утренняя скованность, боли в спине, тендинит, расширение грудной клетки, оседание крови и С-реактивный белок. Показано, что он быстро действует, и его эффективность не снижается с увеличением продолжительности приема. Основным побочным эффектом этого препарата является инфекция.
В последние годы Китай использовал два вышеуказанных биологических агента для лечения AS с очень хорошими результатами.
4. Хирургическое лечение
Сужение суставного пространства, анкилоз и деформация, вызванная поражением тазобедренного сустава, являются основными причинами инвалидности при этом заболевании. Для улучшения функции сустава и качества жизни тотальная артропластика тазобедренного сустава является лучшим вариантом. Большинство пациентов контролируют боль в суставах, а некоторые из них имеют нормальную или почти нормальную функцию, при этом 90% замененных суставов служат более 10 лет.
Следует подчеркнуть, что заболевание может характеризоваться легкими или умеренными эпизодами острого спондилита, чередующимися с периодами почти или полного затишья, и является хроническим прогрессирующим заболеванием. Его следует придерживаться в течение длительного времени. При правильном лечении это заболевание не приводит к инвалидности или приводит к минимальной инвалидности, и пациенты могут участвовать в обычной трудовой деятельности, качество жизни при этом не страдает. У небольшого числа пациентов болезнь трудно контролировать, и она прогрессивно ухудшается, приводя к инвалидности. Прогноз для пациентов с рефрактерным иритом и вторичным амилоидозом плохой.