Патогенез СКВ остается неясным, но существующие исследования показывают, что генетика, эстроген, патогенные микробные инфекции, ультрафиолетовый свет и лекарственные препараты связаны с развитием волчанки, и что аномальное иммунное воспаление является причинным фактором. В настоящее время считается, что люди с геном предрасположенности или семейной историей SLE имеют высокий риск развития волчанки. Эти люди, особенно женщины детородного возраста, находятся под воздействием эстрогена, или заражены определенными патогенными микроорганизмами, или подвергаются воздействию чрезмерного ультрафиолетового света, или подвергаются воздействию определенных лекарств или химических веществ, что приводит к нарушению иммунного баланса организма и чрезмерной активации В-клеток, которые вырабатывают большое количество различных типов аутоантител. Эти аутоантитела не распознают собственные тканевые компоненты организма и рассматривают их как чужеродные «инородные тела», активируя реакцию антиген-антитело, которая вызывает иммунное воспаление и повреждение многочисленных системных органов, что приводит к заболеваемости. Для пациентов с четким диагнозом SLE такие факторы, как простуда, физическая нагрузка, стресс и эмоциональные расстройства, могут спровоцировать или усугубить болезнь. Это показывает, что патогенез SLE сложен, в нем участвуют генетика, эстроген, окружающая среда и другие факторы. Точная причина не изучена.