Анкилозирующий спондилит (АС) — это системное воспалительное заболевание, характеризующееся поражением позвоночника и крестцово-подвздошных суставов и клинически характеризующееся воспалительной болью в пояснице, скованностью и ограничением движений, а у некоторых пациентов — периферическим артритом, тендинопатией, офтальмопатией и другими внесуставными проявлениями. Хотя причинные факторы АС все еще не до конца понятны и в клиническом ведении остается много неясного, новые стратегии лечения АС, в дополнение к традиционным лечебным мерам, в последние годы также получили многообещающий новый опыт. Основные горячие точки и достижения в лечении АС за последние годы кратко описаны ниже.
1. нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
НПВС — один из основных симптоматических препаратов, традиционно используемых в лечении АС, который может подавлять воспалительный процесс и уменьшать боль в суставах, отечность и утреннюю скованность. К часто используемым препаратам относятся индометацин и диклофенак. В 2005 году WandersA и др. провели рандомизированное контролируемое исследование для проверки влияния длительного непрерывного приема НПВС и приема НПВС только при необходимости на показатели визуализации у пациентов с АС. 215 пациентов с АС. Пациенты были рандомизированы либо на длительное непрерывное лечение НПВП, либо на лечение НПВП по мере необходимости и наблюдались в течение 2 лет. Результаты исследования показали, что дальнейшее использование режима приема НПВС замедлило прогрессирование симптоматического АС у пациентов с визуализацией без усиления токсических эффектов, что говорит о том, что роль и механизмы НПВС в лечении АС заслуживают дальнейшего изучения. В 12-недельном исследовании Barkhuizen A и др. также показали, что лечение пациентов с АС целекоксибом 200 мг и 400 мг один раз в день было эффективным в улучшении признаков и симптомов и хорошо переносилось.
Препараты класса НПВС прошли длительную клиническую проверку, подтвердившую их роль в облегчении клинических симптомов и других проявлений у пациентов, а также играют важную роль в лечении и улучшении качества их жизни. ЦОГ-2 является индуцибельным ферментом, поэтому селективные ингибиторы ЦОГ-2 не только эффективны как противовоспалительные и обезболивающие средства, но и имеют меньше побочных эффектов. Dougados и др. провели 6-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Целекоксиба у пациентов с АС. Кетопрофен 100 мг дважды в день и Целекоксиб 100 мг дважды в день. Результаты подтвердили противовоспалительный эффект суточной дозы Целекоксиба 200 мг и показали значительное улучшение в облегчении боли и подвижности у пациентов с AS. Однако по мере того, как клиническое применение становится все более широким и интенсивным, растет беспокойство по поводу сердечно-сосудистых, почечных и аллергических побочных эффектов, вызываемых ингибиторами ЦОГ-2.
2. болезнь-модифицирующие противоревматические препараты (DMARD).
В настоящее время лечение больных АС по-прежнему основано на применении препаратов НПВС для облегчения симптомов, но для пациентов, которых трудно контролировать с помощью НПВС, могут быть использованы препараты второй линии DMARD для лечения и облегчения и улучшения состояния.
(1) Сульфасалазин SSZ.
SSZ является наиболее изученным препаратом из класса DMARD для лечения AS. SSZ ингибирует подвижность лейкоцитов, снижает активность протеолитических ферментов и ингибирует различные цитокины, такие как интерлейкин-6, интерлейкин-1α, интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли. Нет четких доказательств улучшения функции, боли или гибкости движения позвоночника, и пациенты с высоким уровнем ESR и периферическим артритом на ранней стадии AS могут получить пользу от лечения с помощью SSZ. Savastano M и др. сообщили о случае пациента мужского пола с AS, который потерял слух из-за двустороннего поражения слухового нерва в результате лечения SSZ. Поэтому при лечении SSZ следует позаботиться об индивидуализации дозы, так как побочные эффекты усиливаются с увеличением дозы.
(2) Метотрексат MTX, также известный как метотрексат или метотрексат, является антагонистом фолиевой кислоты с высоким сродством к дигидрофолат-редуктазе, который конкурентно связывается с ней и блокирует активность фермента, предотвращая превращение фолиевой кислоты в физиологически активный тетрагидрофолат, который действует как кофермент, и предотвращая превращение дезоксиуридина в дезоксинуклеотид, что блокирует синтез ДНК. Это блокирует синтез ДНК. Gonzalez-Lopez L и др. оценили эффекты и безопасность MTX у пациентов с активным AS в контролируемом исследовании с плацебо. Они провели двойное слепое, рандомизированное, 24-недельное, плацебо-контролируемое исследование у пациентов с активным АС, чтобы сравнить ответ MTX 7,5 мг/неделю с плацебо у пациентов с активным АС. Авторы пришли к выводу, что MTX эффективен и безопасен у пациентов с АС, но стойкость эффекта и безопасность длительного применения необходимо оценить в долгосрочных исследованиях. Сравнительный анализ исследований в MEDLINE и других ресурсах позволяет предположить, что эффективность MTX у пациентов с АС пока не является статистически значимой, и что для подтверждения эффективности и токсичности MTX у пациентов с АС необходимы более качественные, большие выборки и долгосрочные рандомизированные контролируемые исследования. Поскольку MTX является цитотоксическим препаратом, распространенные побочные эффекты включают: тошноту, диспепсию, алопецию, подавление костного мозга и, в тяжелых случаях, повреждение печени и поражение легких. Поэтому важно взвесить все за и против, обращать внимание на токсические побочные эффекты и следить за функцией печени. Если вышеупомянутые препараты неэффективны, при необходимости можно использовать другие DMARD-препараты, такие как эрофлоксацин и циклоспорин.
3. Биологические агенты.
Благодаря углубленному изучению AS, в последние годы были разработаны новые биологические агенты для лечения AS, чтобы облегчить и улучшить течение болезни, и их изучение стало горячей точкой исследований в настоящее время. В последние годы анти-TNF-α терапия была опробована в стране и за рубежом для лечения АС и достигла большей эффективности. Основные биологические агенты, используемые в настоящее время в клинической практике для лечения AS, включают растворимый рецептор TNF-a (Etanercept) и анти-TNF-α моноклональное антитело (Infliximab).
(1), Этанерцепт.
Этанерцепт — это полностью гуманизированный димерный слитый белок, образованный путем слияния внеклеточного сегмента рецептора TNF-α p75 с Fc-сегментом человеческого IgG1, который с высокой аффинностью связывается с TNF-α, вызывая потерю биологической активности TNF-α. Этанерцепт одобрен для лечения ревматоидного артрита, AS, полиартикулярного ювенильного ревматоидного артрита и псориаза. Этанерцепт также широко изучался для лечения АС. В исследовании, проведенном Горманом, 40 пациентов в двух группах получали либо 25 мг этанерцепта (25 мг 2 раза в неделю), либо плацебо.
(i) пациенты, вошедшие в исследование, продолжали принимать DMARD (40%) и гормональные препараты (25%); и (ii) использовались различные параметры оценки эффективности. После 6 месяцев лечения основные параметры оценки эффективности, такие как утренняя скованность и ночная боль в позвоночнике, значительно улучшились в группе лечения и не изменились в группе плацебо. Комбинированный показатель активности заболевания не улучшился через 6 недель, но значительно улучшился через 6 месяцев. Исследование InmanRD и др. с участием 20 пациентов с АС показало значительное улучшение признаков и симптомов у взрослых пациентов с ранним АС после как минимум 24 недель лечения этанерцептом. Лечение АС этанерцептом улучшило клинические симптомы и острые аналоги позвоночника и крестцово-подвздошных суставов, включая МРТ. MaksymowychWP и др. изучали две группы пациентов с АГ, одна из которых получала плацебо и этанерцепт в течение 16 недель в рамках рандомизированного контролируемого исследования, а другая — инфликсимаб после того, как традиционное лечение не дало результатов. Maksymowych WP проанализировал эти данные и пришел к выводу, что этанерцепт может в некоторой степени корректировать разрушение хряща и улучшать клинические симптомы AS, но для подтверждения этого необходимы более крупные и глубокие исследования. К основным побочным эффектам этанерцепта относятся инфузионные реакции, замедленная метаплазия, повышенный риск инфекций, обострение сердечной недостаточности, а также возможное увеличение частоты развития волчаночноподобного синдрома и злокачественных новообразований лимфатической системы и костного мозга.
(2), инфликсимаб.
Инфликсимаб — это химерное анти-TNF-α моноклональное антитело на изотипической цепи IgG1K человека/мыши, состоящее из человеческой константной области и мышиной вариабельной области, которое специфически связывается с человеческим TNF-α и не ингибирует активность TNF-β.
Инфликсимаб одобрен для лечения активного ревматоидного артрита, болезни Крона, псориатического артрита и AS. Он также эффективен при реактивном артрите, неклассифицированных спондилоартропатиях, болезни Стилла у взрослых и узелковом заболевании. Инфликсимаб назначался в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии три раза в 0, 2 и 6 недель в 12-недельном открытом исследовании, проведенном в Берлине в июне 2000 года у пациентов с тяжелой формой АС со средней продолжительностью заболевания 5 лет. В результате у 9 из 10 пациентов наблюдалось улучшение более чем на 50% по индексу активности болезни Батас (BASDAI), причем среднее улучшение BASDAI составило более 70% через 4 недели после начала лечения и, что более важно, значительное улучшение качества жизни по шкале SF-36, особенно по компоненту соматического здоровья, через 4 недели после начала лечения. Впоследствии открытые исследования инфликсимаба для лечения АС или СПА были проведены в Бельгии, Канаде, Франции и Испании, в результате которых у всех пациентов наблюдался сходный ответ на лечение — 80%.
SchattemanL наблюдал путем внутрисуставного введения 100 мг инфликсимаба в полость сустава у трех пациентов, соответствующих диагностическим критериям AS в Нью-Йорке, с рецидивирующим остеоартритом коленного сустава, несмотря на НПВС, ССЗ и внутрисуставные инъекции гормонов, со значительными клиническими и биологическими изменениями и результатами МРТ, свидетельствующими об улучшении. Авторы пришли к выводу, что внутрисуставное введение инфликсимаба является безопасной и эффективной альтернативой внекишечному пути у пациентов с рефрактерным моноартритическим АС, с точки зрения эффективности внутрисуставного введения инфликсимаба у пациентов с неконтролируемыми артритическими проявлениями АС.
В экспериментальном исследовании, проведенном BraunJ и др., у пациентов, получавших инфликсимаб в течение 2 лет, наблюдалось более медленное прогрессирование визуализации по сравнению с обычным лечением в рандомизированном контроле. Серьезные побочные эффекты при терапии анти-TNF встречались редко, однако сообщалось о серьезных инфекциях, включая туберкулез. Их можно в значительной степени избежать при надлежащем уходе и лечении. Преимущества анти-TNF терапии для пациентов с АС перевешивают недостатки, и Kobelt G и др. в исследовании, оценивающем долгосрочное лечение пациентов с АС инфликсимабом в Канаде, отметили экономическую эффективность лечения пациентов с активным АС инфликсимабом. BaraliakosX и др. проанализировали ответ на инфликсимаб и рецидив после прекращения лечения у пациентов с АС, получавших инфликсимаб в течение длительного периода времени. Методы: Сорок два пациента с АС, получавших инфликсимаб в течение 3 лет, регулярно наблюдались в течение 1 года после прекращения лечения инфликсимабом для наблюдения за рецидивами. РЕЗУЛЬТАТЫ: У всех, кроме одного, пациентов с АС, за которыми было установлено наблюдение через 52 недели после прекращения лечения инфликсимабом, наблюдался активный рецидив заболевания, за исключением повышенной восприимчивости к туберкулезу. У пациентов с умеренной или тяжелой застойной сердечной недостаточностью инфликсимаб может усугубить сердечную недостаточность. У некоторых пациентов во время и через 1-2 ч после инфузии инфликсимаба могут наблюдаться инфузионные реакции, такие как головная боль, тошнота, повышение артериального давления, одышка или сердцебиение, боль в груди, головокружение, зуд, лихорадка, сыпь и гиперемия. Эти реакции обычно слабо выражены, и редко когда инфузия прерывает лечение. Эти реакции обычно возникают при первой инфузии и легко контролируются лекарством. Также могут возникать поздние реакции. Предварительные результаты анти-TNF терапии при АС свидетельствуют о том, что она может улучшить признаки и симптомы, сохранить функцию суставов и улучшить качество жизни у большинства пациентов с рефрактерным АС. Долгосрочная эффективность и побочные эффекты требуют дальнейшего подтверждения путем увеличения числа случаев и проведения многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований. Поскольку биопрепараты являются дорогостоящими, показания к их применению должны строго контролироваться, состояние должно тщательно отслеживаться, а выбор препарата должен осуществляться в соответствии с финансовым положением пациента.
Однако до сих пор существуют разногласия по поводу того, может ли лечение анти-TNF улучшить прогрессирование оссификации у пациентов, и необходимы дальнейшие исследования.
4. другие виды лечения.
(1), реакция на остановку (талидомид).
Талидомид может подавлять продукцию TNF-α и IL-l2 моноцитами, а также синергически стимулировать человеческие Т-лимфоциты и хелперные Т-клетки, а также подавлять ангиогенез и активность молекул адгезии. Клинические наблюдения показывают, что уровень сывороточного TNF-α у больных проказой может быть снижен на 5О%~80%.
Хуан Фенг и др. провели открытое исследование в течение 1 года, чтобы проверить, обладает ли препарат Response Stop потенциальным терапевтическим эффектом при анкилозирующем спондилите (АС), и изучить механизм его действия на генетическом уровне. В качестве первичных показателей эффективности использовались семь клинических показателей (BASDAI, BASFI, шкала Лайкерта для генерализованной боли и боли в позвоночнике, время до утренней скованности и общая оценка пациента и врача), а также шесть других клинических показателей (расширение грудной клетки и боль в позвоночнике). Шесть других клинических показателей (расширение грудной клетки, расстояние между пальцами, расстояние между затылочными стенками, тест Шобера, оседание крови и уровень с-реактивного белка) были использованы в качестве вторичных показателей эффективности. Профили экспрессии воспалительных генов в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) также были изучены с помощью генного микрочипа и затем подтверждены с помощью обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции (RT-PCR) у некоторых пациентов. В общей сложности 26 пациентов завершили исследование с незначительными и легкими проявлениями токсичности. У 80% пациентов наблюдалось улучшение более чем на 20% по четырем из семи основных показателей. Между 3 и 6 месяцами лечения некоторые показатели значительно снизились, а болевые симптомы исчезли у 9 пациентов; также наблюдалось значительное снижение транскриптов фактора некроза опухоли (TNF)-α в КМП. Биологический механизм действия связан с подавлением экспрессии гена TNF-a. Однако из-за его влияния на развитие плода он противопоказан беременным женщинам или женщинам с риском зачатия. В некоторых случаях может возникнуть периферическая нейропатия. Другие побочные эффекты включают утреннюю сонливость, сухость во рту и запоры.
(2) Памидронат.
Памидронат — это дифосфонатный препарат, который, как было показано, подавляет резорбцию костной ткани. Недавние исследования показали, что он подавляет антигенпрезентирующее действие моноцитов, подавляя выработку IL-1β, рост, миграцию, дифференциацию и жизнеспособность макрофагов. Памидронат подавлял выработку TNF-α, IL-1β, IL-6 и других воспалительных цитокинов линиями макрофагов, культивируемых in vitro.
Akerkar et al. лечили памидронатом 16 пациентов с активным АС, которые плохо поддавались лечению НПВП. 16 пациентов с АС со средней продолжительностью заболевания 12,3 года были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала 6 доз/месяц в течение 6 месяцев, 30 мг/доза в первые 3 месяца и 60 мг/доза в последние 3 месяца; другая группа получала памидронат в течение 3 месяцев только в дозе 60 мг/доза. Результаты клинических исследований были обобщены и показали, что памидронат был эффективен в лечении пациентов с АС, которые плохо поддавались лечению НПВС, но его эффективность не сохранялась в течение длительного времени после прекращения приема.
Акеркар также проанализировал ряд исследований по памидронату в лечении АС и пришел к выводу, что памидронат является перспективным методом лечения АС, особенно у пациентов с ранней стадией АС и коротким течением заболевания. Основными побочными эффектами являются легкая артралгия и миалгия, а также лихорадка после внутривенного введения.
5. Outlook.
С начала понимания AS как заболевания, с исследованием его патогенеза, были улучшены возможности его лечения и открыты новые терапевтические препараты. Хотя причинный механизм все еще неизвестен и не исследованы варианты лечения или препараты для лечения, были достигнуты лучшие результаты в улучшении клинических симптомов и качества жизни пациентов и облегчении их состояния, особенно в последние годы, исследования биологических агентов показали, что Лечение AS имеет большие перспективы.