【Концепция】.
Болезнь Альцгеймера (БА) — это дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое возникает в пожилом и преждевременном возрасте и является наиболее распространенным видом деменции в пожилом возрасте. Клинически болезнь начинается незаметно, с ранних проявлений потери памяти, и прогрессирует с общим когнитивным снижением и постепенным ухудшением повседневной жизнедеятельности, что может сопровождаться различными психиатрическими симптомами и поведенческими нарушениями. Этиология и патогенез заболевания остаются неясными. Патология характеризуется нейровоспалительными бляшками, нейрогенными клубками волокон, потерей нейронов и амилоидной ангиопатией. Чжоу Айхун, отделение неврологии, больница Сюаньву, Столичный медицинский университет
[Эпидемиология
СД является наиболее распространенным видом деменции в пожилом возрасте, составляя 50-60% всех пациентов с деменцией в пожилом возрасте. Распространенность СД у людей в возрасте 65 лет и старше составляет около 4%, и увеличивается примерно в 1 раз с каждым 5-летним увеличением возраста между 65 и 90 годами, увеличиваясь до 23% в группе в возрасте 85 лет и старше.
Основными факторами риска развития БА являются пожилой возраст, женский пол и генетические факторы. В последние годы многие исследования показали, что сосудистые факторы риска, такие как диета с высоким содержанием жиров, патологическое ожирение, гипертония, диабет и гиперлипидемия, также повышают риск развития СД. Высокий уровень образования, активная социальная деятельность и регулярные физические упражнения могут быть защитными факторами.
Патогенез]
Точный патогенез СД неясен и считается, что он является результатом сочетания старения, генетических и экологических факторов. Существует несколько теорий, среди которых наиболее влиятельной является гипотеза амилоидного каскада.
Гипотеза амилоидного каскада заключается в том, что β-амилоидный пептид является нормальным продуктом в мозге, и существует три основных типа Aβ: Aβ1-40, Aβ1-42 и Aβ1-43. Ряд патологических процессов в конечном итоге приводит к уменьшению количества нейронов и аномальных передатчиков, что приводит к клиническим когнитивным и поведенческим симптомам.
2. аномальное фосфорилирование белка тау Гипотеза тау Белок тау — это микротрубочки-ассоциированный белок, который поддерживает стабильность цитоскелета путем связывания с микротрубочками. белок тау аномально гиперфосфорилирован в мозге пациентов с БА, и гиперфосфорилированный белок тау агрегирует, образуя двухцепочечные спиральные филаменты, которые являются основным компонентом нейрогенных клубков волокон и вызывают нейротоксичность. С другой стороны, снижение уровня нормального белка тау приводит к разрушению микротрубочек, что отменяет или нарушает аксоплазматический транспорт, приводя к дегенерации аксонов и гибели нейронов.
3. Генетическая гипотеза По возрасту начала заболевания БА можно разделить на БА с ранним началом (<65 лет) (болезнь Альцгеймера с ранним началом, EOAD) и БА с поздним началом (≥65 лет) (болезнь Альцгеймера с поздним началом FAD в основном имеет раннее начало, составляя около 10% всех случаев БА. FAD в основном имеет раннее начало, составляя около 10% всех случаев СД, и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Выявлены три мутации, которые могут вызывать ФАД: мутация гена APP, гена пресенилина 1 (PS1) и гена пресенилина 2 (PS2). Генотип аполипопротеина Е (ApoE) ε4 (ApoEε4) является геном предрасположенности к позднему началу семейной БА и диссеминированной БА. 4. Гипотеза о нейротрансмиттерах В головном мозге больных БА наблюдаются нарушения различных нейротрансмиттеров, таких как возбуждающие аминокислоты, норадреналин, 5-гидрокситриптамин и дофамин. 5. Другие факторы и гипотезы О патогенезе БА существуют и другие гипотезы, такие как гипотеза окислительного стресса и гипотеза микроциркуляторных нарушений, но все эти факторы связаны с Aβ, или приводят к увеличению Aβ, или участвуют в реакции Aβ-каскада, что с разных сторон поддерживает гипотезу амилоидного каскада. Клиническая картина】 СД часто развивается в возрасте от 40 до 90 лет, особенно в пожилом возрасте (после 65 лет), а в некоторых случаях в предгериатрическом периоде (ранний СД). Клиническое начало коварно и продолжает прогрессировать, при этом ранним и ярким проявлением является нарушение ситуационной памяти. На поздней стадии заболевания могут возникать нарушения походки и судороги. В конце концов, пациент становится прикованным к постели. 1. Когнитивная дисфункция Когнитивная дисфункция является основным симптомом БА. (1) Нарушение памяти Основным симптомом на ранней стадии БА является нарушение ситуационной памяти. Пациенты не могут вспомнить недавние события, часто забывают, где лежали вещи, или даже забывают, что ели в последний раз. (2) Нарушение дезориентации На ранней стадии заболевания у пациентов может развиться временная дезориентация, они не знают текущего года, времени года, месяца и дня недели. На легкой и средней стадии у пациента наблюдается дезориентация в местоположении, и он может легко потеряться. На тяжелой стадии пациент теряется в помещении и не может узнать своих близких или даже самого себя. (3) Дисфункция исполнительных функций У пациентов с БА на ранних стадиях нарушена исполнительная функция: снижена мотивация, мышление ригидное и стереотипное, неспособность адаптироваться к новой обстановке и способность решать проблемы. (4) Афазия На ранних стадиях у пациентов с БА могут развиваться языковые нарушения, пустословие и явные трудности с письмом. По мере прогрессирования заболевания способность к чтению и письму еще больше снижается, а в устной речи отсутствуют содержание и логика. В тяжелых случаях появляется стереотипная речь, а на последней стадии пациенты становятся немыми. 2. Снижение способности выполнять повседневную деятельность Описанные выше когнитивные нарушения приводят к снижению способности пациента выполнять повседневную деятельность. При легкой БА пациенты испытывают трудности в выполнении сложных повседневных действий, таких как работа, самостоятельные покупки, самостоятельные поездки, приготовление пищи и т.д. При умеренном СД ухудшается выполнение основных видов повседневной деятельности, и пациенты не могут полностью позаботиться о себе. В тяжелых случаях пациентам требуется помощь при приеме пищи и опорожнении кишечника. Поведенческие и психиатрические симптомы характерны для пациентов с БА, среди которых наиболее распространены апатия, депрессия, возбуждение и нарушения сна. Изменения настроения и эмоциональное безразличие обычно возникают на ранних стадиях заболевания. На средней и поздней стадиях заболевания также часто встречаются другие психиатрические симптомы, такие как нарушения сна, галлюцинации и бред, и поведенческие симптомы, такие как гиперактивность, блуждание и агрессия. 4. Неврологические признаки На ранней стадии БА очаговые неврологические признаки отсутствуют, но если очаговые признаки присутствуют, диагноз БА должен быть заподозрен. Неврологические признаки часто появляются на поздней стадии заболевания, это нарушение равновесия, аномалии походки, повышенный мышечный тонус, миоклонус и так далее. В конечном итоге пациенты полностью теряют способность стоять и ходить и надолго становятся прикованными к постели. Дополнительные тесты 1. Рутинное исследование крови, мочи и биохимическое исследование У пациентов с БА нормальное рутинное исследование крови, мочи и биохимическое исследование. Анализы крови, мочи и биохимические исследования имеют две цели: (1) исключить другие причины деменции, такие как печеночная и почечная недостаточность, дефицит VB12 и т.д.; (2) определить, есть ли у пациента осложнения и направить лечение, такие как анемия, электролитные нарушения, инфекция и т.д. 2. Исследование спинномозговой жидкости Обычное исследование спинномозговой жидкости у пациентов с БА является нормальным. Специфические биохимические показатели могут выявить снижение уровня Aβ42, увеличение общего белка тау и аномального фосфорилированного белка тау, которые имеют вспомогательное диагностическое значение. 3. исследование структурной визуализации На ранней стадии атрофия мозга в основном в гиппокампе и медиальной височной доле, а на поздней стадии обширная атрофия мозга в основном в височной доле, теменной доле и атрофия серого вещества передней лобной доли. КТ исследование экономично и удобно, но МРТ более чувствительна. 4. Генетическое обследование Генетическое обследование необходимо проводить для выявления мутировавших генов в семьях больных БА с аутосомно-доминантным наследованием. Исследование мутировавших генов у не болевших членов семьи может помочь предсказать развитие заболевания в будущем. Диагностика и дифференциальная диагностика Диагноз БА может быть поставлен при клинически вероятном диагнозе когнитивной декомпенсации, вызванной другими заболеваниями, за исключением атрофии гиппокампа и височной доли. БА следует дифференцировать от других причин деменции, а БА с сочетанием галлюцинаций, депрессии и психотических поведенческих симптомов следует дифференцировать от делирия, депрессивных признаков и шизофрении. Легкую БА также следует отличать от доброкачественной амнезии. Легкую БА следует отличать от доброкачественной амнезии, а доброкачественную амнезию следует отличать от ранней БА, чтобы избавить пожилых людей от бремени размышлений. Таблица 1 Дифференциация между легкой БА и доброкачественной амнезией Умеренная АД Доброкачественная амнезия Нарушение памяти Тяжелое, не требующее помощи Вероятность вспомнить впоследствии, предполагает помощь Проверка памяти чаще нормальная или значительно хуже, чем раньше Проверки памяти часто нормальные Нарушение памяти оказывает определенное влияние на жизнь Как правило, не влияет на жизнь Другие когнитивные функции Имеют другие когнитивные нарушения, такие как ориентация, визуально-пространственные функции и т.д. Другие когнитивные функции в норме Повседневная способность Снижена по сравнению с предыдущей Может жить нормально и независимо Эмоциональная личность Может значительно измениться Без существенных изменений Прогрессирование Продолжительное прогрессирование в течение нескольких лет Часто остается стабильным 2. Дифференциация БА от других причин деменции Деменция - это синдром с множеством причин, которые могут привести к деменции, и различные типы деменции следует различать из-за различий в лечении и прогнозах. (1) Сосудистая деменция часто начинается относительно внезапно (в течение нескольких дней или недель), имеет неустойчивое течение, часто сопровождается признаками инсульта, такими как гемипарез конечностей, и часто имеет четкое поражение инсультом на КТ или МРТ головы. Однако важно отметить, что субкортикальная деменция мелких сосудов относительно коварна и прогрессирует медленно, что иногда затрудняет ее дифференциацию от БА. (2) Фронтотемпоральная лобарная дегенерация Фронтотемпоральная лобарная дегенерация - относительно редкое дегенеративное заболевание мозга, которое часто возникает на ранних стадиях старения, при этом ранними и яркими проявлениями являются поведенческие изменения личности (фронтотемпоральная деменция) или языковые нарушения (прогрессирующая неглючная афазия и семантическая деменция), тогда как память, ориентация и зрительно-пространственные функции на ранних стадиях относительно сохранны. (3) Деменция тела Леви Три основных симптома деменции тела Леви - это колеблющиеся когнитивные нарушения, синдром Паркинсона и характерные зрительные галлюцинации. Кроме того, у пациентов наблюдается повышенная чувствительность к антипсихотическим препаратам. В отличие от этого, у пациентов с БА наблюдаются стойкие когнитивные нарушения, а галлюцинации и симптомы Паркинсона появляются на поздних стадиях заболевания и могут быть дифференцированы. БА также следует дифференцировать от других подкорковых деменций (например, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, гепатомегалии и прогрессирующего супрануклеарного паралича), и необходимо позаботиться об исключении прионной болезни и других инфекционных энцефалопатий, гидроцефалии с нормальным внутричерепным давлением, метаболических и токсических деменций. Лечение Целью лечения БА является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни пациентов и уменьшение бремени для членов семьи. Принципами лечения являются: ① ранняя профилактика и лечение Раннее выявление БА и лечение на ранней стадии заболевания; ② длительное лечение БА является хроническим и постоянно прогрессирующим заболеванием, которое требует длительного регулярного приема лекарств; ③ регулярное наблюдение Оценка эффективности лекарств и побочных эффектов, оценка прогрессирования заболевания, корректировка лекарств и планов лечения; ④ усиление ухода Пациенты в основном умирают от осложнений, поэтому важно усилить ежедневный уход, профилактику и лечение осложнений. Лечение БА включает в себя следующие аспекты. 1. Улучшение познания и способности к жизни Включает в себя как фармакологические, так и нефармакологические аспекты. (1) Нефармакологические меры Некоторые исследования показывают, что мозговая активность и когнитивные упражнения могут улучшить когнитивные функции пациентов или замедлить снижение когнитивных функций. Пациентам следует разрешить как можно больше заниматься определенными видами деятельности, такими как чтение книг, газет, головоломок и т.д. Необходимо максимально поддерживать способность пациентов к существованию, а сиделки не должны делать все за них. (2) Медикаментозная терапия В настоящее время для лечения БА существует 2 типа препаратов: ингибиторы холинэстеразы (донепезил, карбоплатин и отечественный препарат Шизанин А) и антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот (мемантин гидрохлорид). Общий принцип отбора следующий: ① пациентам с легкой формой БА предпочтительны ингибиторы холинэстеразы, если один неэффективен, можно перейти на другой, если оба неэффективны, можно перейти на антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот или добавить их; ② пациентам средней тяжести можно предпочесть любой из двух типов препаратов, если ингибитор холинэстеразы неэффективен, можно перейти на другие ингибиторы холинэстеразы или добавить антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот; ③ тяжелым пациентам предпочтительны антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот (3) Антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот предпочтительны у тяжелых пациентов. ④ Кроме того, следует учитывать противопоказания обоих классов препаратов, и пациенты с противопоказаниями или относительными противопоказаниями к одному препарату могут предпочесть другой препарат. Кроме того, гидрохлорид меперидина оказывает определенное мелиорирующее действие на возбуждение у пациентов с БА, и его можно считать предпочтительным для пациентов пожилого и немощного возраста с выраженными психо-поведенческими симптомами. К другим препаратам относятся: ① Психостимуляторы Пирролидоновые препараты, такие как пирацетам, анирацетам (также известный как анирацетам) и олацетам; ② Алкалоиды спорыньи Дигидроэрго алкалоиды, бромелайн спорыньи; ③ Экстракт гинкго билоба. Эти препараты могут быть эффективными и могут быть опробованы в клинических условиях, но результаты исследований противоречивы. 2. Контроль психиатрических и поведенческих симптомов Включает 2 способа, фармакологический и нефармакологический Психиатрические и поведенческие симптомы часто встречаются у пациентов с деменцией, увеличивая смертность пациентов и нагрузку на лиц, осуществляющих уход. Своевременный и эффективный контроль психиатрических и поведенческих симптомов может улучшить качество жизни пациентов и их семей. В настоящее время существует два основных подхода к улучшению психо-поведенческого лечения - нефармакологический и фармакологический. (1) Нефармакологическое лечение в основном включает психологические вмешательства для пациентов и лиц, осуществляющих уход, и является предпочтительным методом лечения для улучшения психического поведения. Лицо, осуществляющее уход, должно уважать пациента и говорить с ним доброжелательно, поддерживая при этом безопасную и относительно спокойную обстановку, чтобы не провоцировать психоповеденческие симптомы у пациента. Перед началом нефармакологического лечения необходимо проанализировать поведенческие и эмоциональные изменения пациента, чтобы определить причины или триггеры для правильного и целенаправленного лечения. После лечения следует изучить эффект лечения и повторно оценить симптомы, чтобы определить следующий этап лечения. (2) Фармакологическое лечение Депрессия Селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина в настоящее время чаще используются у пожилых людей. К таким препаратам относятся флуоксетин (Прозак), пароксетин (Сертралин), циталопрам, сертралин и др. Тревога Бензодиазепины эффективны для улучшения тревоги (например, Валиум, Лола и т.д.), но поскольку длительное применение этих препаратов может привести к лекарственной устойчивости и зависимости, при клиническом применении этих препаратов для лечения тревоги следует выбирать препараты короткого действия, а самый длительный курс лечения не должен превышать 4 недель или применять их с перерывами. После этого прекратите применение транквилизаторов. При паническом расстройстве или панике можно попробовать селективные ингибиторы обратного захвата 5HT. Психотические симптомы, такие как галлюцинации, бред, возбуждение и агрессия Было показано, что гидрохлорид меперидина улучшает симптомы ажитации, агрессии и беспокойства, и его можно добавить в первую очередь. Селективные ингибиторы обратного захвата 5-HT-рецепторов полезны для улучшения настроения. При неэффективности вышеперечисленных препаратов можно использовать новые атипичные антипсихотики, такие как кветиапин, оланзапин и рисперидон, но побочные эффекты этих препаратов должны быть объяснены семье. Следует обратить внимание на следующие принципы: (1) начинать с малых доз; (2) увеличивать дозу медленно; (3) увеличивать дозу с небольшими интервалами; (4) по возможности использовать наименьшую эффективную дозу; (5) облегчать болезнь, но не стремиться к полному контролю; (6) обращать внимание на взаимодействие препаратов; (7) индивидуализировать лечение. 3. Лечение осложнений На поздней стадии БА пациенты не могут самостоятельно питаться, у них неустойчивая походка, и они оказываются в постели. На этой стадии часто возникают недоедание, падения, переломы, инфекции легких или мочевыводящих путей, а также декубитальные язвы, поэтому необходимо усилить меры по профилактике этих осложнений, а при возникновении осложнений принять целенаправленные лечебные меры.