Опухоли прямой кишки в основном происходят из эпителия слизистой оболочки, то есть рак прямой кишки, как описано выше, в то время как опухоли из мезенхимальной ткани, включая жир, мышцы, слизисто-ассоциированную лимфоидную ткань и эндотелий сосудов, встречаются редко. В нашей больнице с января 1995 года по июнь 2002 года было зарегистрировано 12 случаев опухолей прямой кишки из мезенхимальной ткани, что составило 2,1% от всех опухолей прямой кишки, включая злокачественные опухоли нервных оболочек, меланомы, опухоли гладкой мускулатуры и саркомы гладкой мускулатуры. Наше дальнейшее обследование показало, что большинство из них были мезенхимальными опухолями прямой кишки. О той же проблеме сообщалось в литературе, когда опухоли, первоначально считавшиеся гладкомышечными или сосудистыми, в конечном итоге оказывались мезенхимальными. Развитие и принятие концепции мезенхимальных опухолей имело несколько процедурный и практический характер. Термин «мезенхимальная опухоль», или гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) в целом, относится к опухолям из мезенхимальных клеток, возникающим в желудочно-кишечном тракте и брюшной полости, и составляет приблизительно 1% всех опухолей желудочно-кишечного тракта. Ректальные мезенхимальные опухоли составляют около 5% GIST и около 80% опухолей мезенхимальной ткани прямой кишки. Первоначально считалось, что неэпителиальные опухоли прямой кишки разнообразны и сложны по происхождению, а их диагностика и лечение в основном зависят от прямого хирургического вмешательства, при этом эффективная адъювантная терапия после операции отсутствует. В последние годы было установлено, что GIST, составляющая большинство опухолей мезенхимальной ткани прямой кишки, характеризуется положительным окрашиванием CD117 (c-Kit) и, таким образом, может быть специфически связана опухолевым таргетным препаратом Gleevec для подавления его функции. 80% пациентов достигли хороших клинических результатов, что значительно изменило стратегию лечения. I. Механизмы мезенхимальных опухолей прямой кишки c-Kit — это тирозинкиназный трансмембранный рецепторный белок, кодируемый протоонкогеном c-Kit, расположенным на хромосоме 4q11-q12. Лигандом является фактор стволовых клеток (SCF), который взаимодействует с c-Kit вне клеточной мембраны, заставляя последний превращаться в димер, а внутриклеточные тирозиновые остатки белка c-Kit фосфорилируются SCF, активируя c-Kit. Сигнал c-Kit передается вниз по течению, стимулируя пролиферацию клеток и повышая их выживаемость. Почти все GIST экспрессируют белок c-Kit, а мутантные гены c-Kit также сохраняют способность экспрессировать белок c-Kit. Клинические особенности мезенхимальных опухолей прямой кишки По нашим данным, нет существенной гендерной разницы между мужчинами и женщинами с мезенхимальными опухолями прямой кишки, а возраст может варьироваться от 27 до 69 лет, средний возраст составляет 59,5 лет. Специфических клинических симптомов нет, но ранние проявления включают кровь в стуле, образования в прямой кишке и изменения в привычках кишечника, а когда опухоль увеличивается в размерах, могут наблюдаться изменения формы стула или даже боль и дискомфорт в промежности из-за инвазии в окружающие ткани. Примерно у 1/3 пациентов нет клинических симптомов. Большинство из них обнаруживаются при обычном физическом осмотре, эндоскопии и визуализации. Поскольку опухоль обычно располагается близко к анусу (2-9 см), она часто прощупывается при ректальном исследовании. Поэтому ректальная пальпация — это тест, который не следует упускать из виду. Ректальная GIST менее инвазивна и поэтому может вырасти до больших размеров. У одного из наших пациентов образование было более 12 см в диаметре, но при этом имело интактную оболочку с четкими границами и не инвазировало соседние органы. В литературе сообщается, что от 10% до 40% опухоли инфильтрировали окружающие ткани, что привело к высокой частоте рецидивов — от 40% до 80% после резекции. Во время резекции опухоли происходит разрыв оболочки опухоли, что может легко привести к имплантации. Рецидив в основном локализуется или в печени, но также встречается в брюшной полости, тазу, легких и средостении. Метастазы в лимфатические узлы встречаются редко. В настоящее время существует множество методов визуализации мезенхимальной опухоли прямой кишки, включая обычную рентгенографию (бариевая клизма), ультразвуковое исследование (обычное УЗИ, внутриполостное УЗИ, ультрасонография), фиброоптическую эндоскопию, конвергентную эндоскопию, КТ, МРТ, селективную ангиографию (ДСА) и даже позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Выбор основывается на характеристиках и чувствительности каждого теста. 1.Конвенциональное рентгеновское исследование В основном это исследование с помощью бариевой клизмы. Мезенхимальные опухоли прямой кишки обычно растут дистензионно, выступая в просвет и за его пределы, демонстрируя приподнятость слизистой, иногда с разрушением слизистой и образованием язв, а в случаях некроза — с появлением синусных ходов. Основные признаки визуализации — сдавление слизистой, сужение просвета кишечника или дефект наполнения с деструкцией слизистой или образованием язв на поверхности, иногда — жидкостная воздушная плоска. 2.КТ-исследование КТ показывает, что опухоль в основном круглая или круглоподобная, а некоторые имеют неправильную форму. Доброкачественные опухоли в основном небольшого размера, с равномерной плотностью и четкими краями. Они редко вторгаются в соседние органы и могут иметь кальцификацию. Злокачественные опухоли обычно больше 5 см, иногда с нечеткими границами и могут прилегать к соседним органам. Иногда опухоль дольчатая и имеет неоднородную плотность, склонна к некрозу, кистозной дегенерации и кровоизлияниям со смешанной плотностью (рис. 4). Усиление в основном равномерное до умеренного или выраженного, более выраженного в венозной фазе. В больших опухолях с некрозом и кистозными изменениями усиление часто очевидно на периферии опухоли. 3.МРТ-обследование МРТ-исследование мезенхимальной опухоли относительно сложнее. Небольшие доброкачественные опухоли могут иметь T1-взвешенный сигнал, схожий с мышечным, и T2-взвешенный сигнал равномерного изосигнала или слегка повышенного сигнала с четкими границами; в более крупных опухолях некроз, кистозные изменения и кровоизлияния внутри опухоли могут привести к неоднородности T1 или T2-взвешенных изображений. Анализ необходимо проводить в зависимости от ситуации. 4.Селективная ангиография Когда опухоль маленькая, ангиография показывает: граница опухоли четкая, артерия кровоснабжения слегка утолщена, а кровеносные сосуды вокруг опухоли имеют форму шара. При увеличенной или злокачественной опухоли кровоснабжающие артерии явно утолщены, а кровеносные сосуды увеличены, дезорганизованы и прерывисты, что может иметь форму беспорядочных волос или паутины, а некоторые края кровеносных сосудов размыты. Иногда центральный контрастный бассейн опухоли очевиден, а иногда сосудов меньше или они отсутствуют, вероятно, из-за некроза и разжижения в центре опухоли. 5. ПЭТ в настоящее время является лучшим методом для обнаружения опухолей на функциональном уровне. Он может показать уровень активности опухоли и особенно перспективен в определении доброкачественных и злокачественных опухолей. В настоящее время этот метод является более дорогостоящим, но он показал значительные перспективы. В заключение следует отметить, что вышеперечисленные методы визуализации не являются специфичными для мезенхимальных опухолей. Важно отметить, что КТ, МРТ и УЗИ предпочтительны до хирургической резекции для определения вероятности резекции, а КТ, МРТ и УЗИ, особенно ПЭТ, предпочтительны до и после лечения для понимания изменений в нагрузке опухоли, с одной стороны, и потери или снижения активности опухоли — с другой. Патологические проявления мезенхимальных опухолей прямой кишки делятся на веретеноклеточный тип, эпителиоидноклеточный тип и смешанный тип. Веретеноклеточный тип является наиболее распространенным и составляет более 90% случаев. Однако невозможно отличить GIST прямой кишки от гладкомышечных опухолей и опухолей нервных оболочек только на основании морфологии. В отдельных случаях мезенхимальные опухоли эпителиоидноклеточного типа можно спутать с гипофракционированной аденокарциномой. Для установления диагноза необходимы иммуногистохимические исследования. Положительная экспрессия CD117 и светломикроскопические клеточные признаки являются основой диагностики GIST, а положительная экспрессия CD34 очень полезна для диагностики. Только очень небольшое количество опухолей с отрицательной экспрессией CD117 может быть диагностировано как GIST, когда имеется мутация в гене c-Kit или изменение в гене PDGFRα. Подавляющее большинство GIST экспрессируют Vimentin и CD34, но некоторые из них являются миогенными или нейрогенными, демонстрируя положительную экспрессию SMA и S-100. нестин может быть положительным, но его уровень составляет всего 8-12%, в то время как опухоли гладких мышц и опухоли нервных оболочек являются отрицательными. десмин экспрессируется редко. Vimentin и CD34 были положительными у 100% и 83,3% (5/6) пациентов этой группы. В 2 случаях наблюдалась очаговая положительная экспрессия S-100, 4 случая были положительными для NSE, а положительной экспрессии SMA не наблюдалось. Критерии определения биологического поведения GIST различны. Однако большинство ученых считают, что GIST не являются истинно доброкачественными, и все они способны метастазировать. Однако можно провести различие между высокозлокачественными, умеренно, слабозлокачественными и очень слабозлокачественными. Высокозлокачественными считаются опухоли диаметром более 5 см, свежий некроз опухоли и обширное нехирургическое кровотечение, обилие клеточных компонентов, выраженная клеточная анизотропия и высокая распространенность шизотипии. Недавно Miettinen предположил, что значение имеют только размер опухоли и количество митозов, тогда как некроз опухоли, пористость и сосудистость опухоли не имеют большого значения, как и интенсивность окрашивания CD117. Однако, если в окружающей опухоль ткани имеются мутации c-Kit, существует высокая вероятность высокой степени злокачественности. V. Лечение мезенхимальной опухоли прямой кишки 1. Хирургия Хирургия по-прежнему является наиболее эффективным методом лечения опухолей мезенхимальной ткани прямой кишки, включая GIST. Большинство пациентов в этой группе подверглись хирургическому лечению. 5 пациентам была выполнена анальная резекция опухоли, 1 — через сакральный подход, 2 — комбинированная брюшно-промежностная резекция, 1 из которых перенесла двустороннюю оофорэктомию из-за метастазов в яичники; 2 — операцию Диксона с одновременной оофорэктомией и резекцией стенки влагалища и 1 — модифицированную операцию Бэкона. Исследование показало, что медиана выживаемости пациентов с положительными краями или неоперабельными опухолями составила всего 9-12 месяцев. Те, у кого были большие злокачественные опухоли, были склонны к рецидивам даже после полной резекции. Медиана времени до рецидива опухоли составляет от 7 месяцев до 2 лет, и рецидив неизбежен после второй операции. Ранее не существовало эффективного лечения неоперабельных и послеоперационных рецидивирующих метастатических опухолей. В отличие от этого, современное применение препарата Гливек при местно-прогрессирующих стромальных опухолях часто приводит к уменьшению опухоли и облегчает полную хирургическую резекцию. У нас есть молодой пациент с опухолью в 3 см от анального края и опухолью 5 см в диаметре. У этого пациента диаметр опухоли значительно уменьшился до 2,5 см после 3 месяцев приема перорального препарата Гливек, опухоль была удалена местно и полностью через задний проход, без рецидива в течение 1 года и 6 месяцев наблюдения. В литературе сообщается, что полная ремиссия у пациентов, принимающих Гливек, бывает редко. Даже при эффективном лечении опухоль остается в некоторой степени активной. Поэтому основной целью неоадъювантной химиотерапии Гливеком при мезенхимальных опухолях по-прежнему является улучшение показателей хирургической резекции. 2. Лекарственная терапия Недавно разработанный пероральный препарат Gleevec является ингибитором тирозиновых рецепторов, который специфически связывает c-Kit. клинические исследования показали, что он более эффективен в отношении GIST прямой кишки. В клиническом исследовании II фазы эффективность составила более 80% (40,1% PR, 41,5% SD). Shen Lin и др. из Школы клинической онкологии Пекинского университета сообщили об эффективности 58,3% у 30 пациентов с мезенхимальными опухолями ЖКТ, получавших Гливек (200-600 мг/день). Единого стандарта дозы для лечения Гливеком не существует, но 400 мг/день является более безопасным и эффективным. Некоторые исследования показали, что увеличение дозы препарата у пациентов, которые не смогли достичь успеха или прогрессирования при таких дозах, все еще может быть эффективным. В настоящее время проводятся клинические исследования в Китае, доза препарата меньше, чем в европейских исследованиях, но эффективность положительная. Общими побочными эффектами препарата Gleevec являются отеки, тошнота и рвота, боли в животе, слабость, сыпь или покраснение кожи и кровотечения. В основном они носят легкий или умеренный характер. В целом, препарат имеет хороший профиль безопасности. 3.Другие методы лечения После появления метастазов в печени при мезенхимальной опухоли прямой кишки можно рассмотреть возможность проведения селективной ангиографии. Метастазы в печени с обильным кровоснабжением могут быть эмболизированы. Об интервенционном лечении первичной опухоли не сообщалось. Другие методы лечения, такие как радиотерапия и иммунотерапия, не показали своей эффективности и обычно не используются в клинической практике. Прогноз мезенхимальной опухоли прямой кишки Из-за низкой частоты встречаемости самой мезенхимальной опухоли прямой кишки существует мало исследований по прогнозу. Медиана выживаемости шести пациентов нашей группы с 66 месяцами наблюдения составила 23 месяца. Однако это число было слишком мало. Выживаемость в основном оценивается и оценивается с точки зрения выживаемости всего мезенхимального тракта желудочно-кишечного тракта. В предыдущей литературе сообщалось, что медиана выживаемости составляет 31 месяц. В настоящее время считается, что прогностические факторы в отношении мезенхимальных опухолей включают стадию заболевания при постановке диагноза, размер опухоли, количество ядерных расщепленных изображений, хирургическое вмешательство, генетические мутации в c-Kit и PDGFA, использование препарата Gleevec и метод применения.