Рак анального канала — относительно редкая злокачественная опухоль; в 2007 г. в США было зарегистрировано 4650 новых случаев рака анального канала, что составило около 1,7% среди опухолей пищеварительного тракта, из них 690 пациентов умерли от этого заболевания, отечественная статистика отсутствует. По сравнению с высокой распространенностью таких злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, как рак толстой и прямой кишки, рак анального канала часто не воспринимается врачами всерьез. В прошлом для лечения пациентов с раком анального канала врачи выполняли радикальные операции, в основном абдоминоперинеальную резекцию (АПР). Однако за последние 30 лет выбор метода лечения рака анального канала был пересмотрен, и комбинированная лучевая терапия, несомненно, стала методом выбора при раке анального канала. Хирургическое вмешательство обычно используется в качестве операции спасения при неэффективности традиционной комбинированной терапии или при рецидиве заболевания. I. Этиология рака анального канала Считалось, что рак анального канала связан с такими доброкачественными заболеваниями, как геморрой, анальный свищ, анальная трещина и т.д. Исследования последних 10 лет показали, что хотя перечисленные заболевания потенциально связаны с раком анального канала, прямой связи с возникновением рака анального канала не существует, а развитие рака анального канала связано с целым рядом других факторов. 1. Инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ): эпидемиологические и молекулярно-биологические исследования показали, что ВПЧ-инфекция является наиболее важным причинным фактором рака анального канала. Frisch et al.[3] исследовали 386 случаев пациентов с раком анального канала и обнаружили, что частота ВПЧ-позитивности среди женщин (инвазивная карцинома) достигала 90%, а среди мужчин (инвазивная карцинома) — 63%. 63%.Daling et al. исследовали 262 ткани рака анального канала, в которых ДНК ВПЧ обнаруживалась в 87,9% раковых тканей, причем существенной разницы между показателями мужчин и женщин не было. Среди более чем 80 субтипов ВПЧ наиболее тесную связь с раком анального канала имеет ВПЧ16. Точный механизм перехода от ВПЧ-инфекции к опухолегенезу не ясен, но ВПЧ-инфекция ассоциируется с легкими/тяжелыми сквамозными интраэпителиальными поражениями анального канала. 2, Иммуносупрессия Пациенты, длительное время применяющие иммуносупрессивные препараты после трансплантации органов, подвержены риску развития плоскоклеточной карциномы во многих частях тела, и это состояние иммуносупрессии сходно с персистирующей ВИЧ-инфекцией. В некоторых исследованиях было показано, что после трансплантации почки частота рака анального канала увеличивается в 100 раз, а среди людей, принимающих кортикостероидные препараты, частота рака анального канала возрастает, что особенно заметно среди мужчин, имеющих в анамнезе анальные половые контакты. Сексуальное поведение В некоторых эпидемиологических исследованиях выявлена связь между сексуальным поведением и частотой рака анального канала. Daling et al.[6] В раннем исследовании (1978-1985 гг.), в котором в качестве контроля использовался рак толстой кишки, генитальные бородавки, ВПЧ-инфекция или Chlamydia trachomatis чаще встречались у женщин с раком анального канала, а большинство мужчин с раком анального канала постоянно не состояли в браке или имели в анамнезе анальные половые контакты. Большинство мужчин с раком анального канала постоянно не состояли в браке или имели в анамнезе анальные половые контакты. Согласно статистике Датского онкологического регистра, вероятность развития рака анального канала у пациенток с раком шейки матки или цервикальной интраэпителиальной неоплазией в три-пять раз выше, чем рака желудка или толстой кишки. 4, ВИЧ-инфекция ВИЧ-инфекция обычно сопровождается множественными субтипами ВПЧ, и у большинства пациентов имеются связанные с ВПЧ сквамозные интраэпителиальные поражения. Если не учитывать влияние сексуальной активности, то риск заражения ВПЧ у ВИЧ-инфицированных пациентов в 2-6 раз выше, чем у обычных людей. Хотя ВИЧ-инфекция повышает вероятность инфицирования ВПЧ, до сих пор неясно, приводит ли ВИЧ-инфекция непосредственно к развитию рака анального канала. II. Клинические проявления и стадирование рака анального канала 1. Клинические проявления Примерно у половины пациентов симптом кровотечения сопровождается болью, но диагноз часто откладывается, поскольку считается, что это геморрой. Более крупные опухоли могут нарушать функцию анального сфинктера и проявляться анальным недержанием. При клиническом осмотре почти всегда обнаруживается образование, чаще всего изъязвленное, с вогнутым основанием и приподнятыми краями. Для определения инвазии опухоли, регионарного метастазирования в лимфатические узлы и отдаленных метастазов очень полезны визуализационные исследования, чаще всего используется КТ брюшной полости и таза, ПЭТ-КТ сканирование может быть более чувствительным для выявления метастазов в лимфатические узлы, а раннее выявление метастазов в лимфатические узлы имеет большое значение для стадирования и выбора дозы лучевой терапии. Проспективные исследования показывают, что ФДГ-ПЭТ является чувствительным методом раннего прогнозирования эффекта лечения и прогноза рака анального канала. Клиническое стадирование Современная система TNM стадирования рака анального канала Американского объединенного комитета по стадированию рака (AJCC) и Международного противоракового союза (UICC) отличается от системы TNM стадирования других опухолей кишечника. В отличие от TNM-стадирования других опухолей кишечного тракта, в T-стадировании рака анального канала принят размер опухоли, а не глубина ее инфильтрации, поскольку размер опухолевой ткани рака анального канала является важным фактором, определяющим прогноз. 5-летняя выживаемость пациентов с диаметром опухоли <2 см (T1-2) составляет 80%, а 5-летняя выживаемость пациентов с диаметром опухоли >5 см (T3-4) — менее 20%. III. Лечение рака анального канала 1. Комбинированная лучевая и химиотерапия Moertel et al. впервые предложили концепцию CRT-терапии в 1969 г. и использовали ее для лечения злокачественных опухолей ЖКТ, не поддающихся хирургической резекции. Nigro et al. из Wayne State University (США) [первыми сообщили об исследовании CRT-терапии для лечения рака анального канала в 1974 г. Исследовательская группа провела адъювантное лечение рака анального канала. Исследовательская группа провела адъювантную терапию трех пациентов с раком анального канала, включавшую непрерывную инфузию 5-фторурацила (5-ФУ) и митомицина-С (ГМК) в сочетании с умеренной дозой (30 Гр) внешней лучевой терапии до операции, и послеоперационное патологоанатомическое исследование показало, что опухоли достигли патологической полной ремиссии. Этот обнадеживающий результат сделал КРТ адъювантным предоперационным методом лечения рака анального канала, однако в последующих исследованиях было обнаружено, что после КРТ в послеоперационных патологических тканях многих раков анального канала опухолевые клетки не обнаруживаются, так есть ли необходимость в рутинном проведении радикальной операции после КРТ? Отвечая на этот вопрос, Европейская организация по изучению и лечению рака (EORTC) и Координационный комитет по изучению рака Великобритании (UKCCCR) разработали новое исследование, посвященное необходимости радикальной операции после ЭЛТ. Британский координационный комитет по изучению рака (UKCCCR) провел два крупных рандомизированных контролируемых исследования III фазы с целью научной оценки КРТ, что позволило утвердить КРТ в качестве метода выбора при раке анального канала. В настоящее время стандартный протокол КРТ, принятый большинством ученых, представляет собой последовательную лучевую терапию (45 Гр) в сочетании с 2 циклами непрерывной инфузии 5-ФУ (W1, W5) и MMC (D1, D29). Дополнительное облучение (от 5,4 до 9,0 Гр) рекомендуется пациентам со стадиями Т3-4. В опубликованных в 2008 г. рекомендациях Национальной сети комплексного лечения рака (NCCN) по лечению рака анальных сосудов указано, что для областей, в которых имеется микроскопическое заболевание, таких как Для пациентов с стадией T1-2, N0 рекомендуемая доза лучевой терапии составляет 45-59 Гр. Для пациентов с стадией T3-4, N0 или T any, но с метастазами в лимфатических узлах рекомендуемая доза лучевой терапии составляет 55-59 Гр. Не менее 2 циклов химиотерапии на 1-й и 5-й неделях (5-ФУ и MMC). Хирургия До середины 1980-х годов стандартным методом лечения рака анального канала считалась операция, которая в основном заключалась в брюшно-промежностной резекции (БПР) с иссечением или без иссечения паховых лимфатических узлов. 5-летняя выживаемость при БПР составляла от 40% до 70%, а операционная смертность — от 2,5% до 5%, причем она была хуже при больших размерах опухоли и метастатических лимфатических узлах. Хирургия не является методом первого выбора при лечении рака анального канала, однако она по-прежнему играет важную роль в диагностике и лечении рака анального канала. Лечение аденокарциномы анального канала Аденокарцинома анального канала — это злокачественная опухоль, исходящая из анальных желез, частота встречаемости которой очень низка, частота встречаемости среди мужчин выше, чем среди женщин, а частота местных рецидивов и метастазов выше, чем у плоскоклеточной карциномы анального канала. Биологически аденокарцинома анального канала ближе к раку прямой кишки, а система стадирования такая же, как при раке прямой кишки. Лечение заключается в хирургическом лечении АПР в сочетании с послеоперационной лучевой терапией и химиотерапией на основе 5-ФУ, а 5-летняя выживаемость составляет около 35%. Лечение отдаленных метастазов рака анального канала После проведения ЭЛТ частота отдаленных метастазов рака анального канала составляет от 10% до 17%, наиболее частым органом метастазирования является легкое, а 5-летняя выживаемость после отдаленного метастазирования составляет около 18%. Исследований, посвященных препаратам, используемым для лечения отдаленных метастазов рака анального канала, меньше, и обычно применяются такие препараты, как 5-ФУ и карбоплатин, а такие препараты, как адриамицин и симастигмин, могут применяться и для лечения других злокачественных опухолей. IV. Новые достижения в лечении рака анального канала 1. Трехмерная конформная лучевая терапия (3D-CRT) Самым большим преимуществом 3D-CRT является то, что форма распределения области высокой дозы лучевой терапии соответствует форме поражения (целевой области) в трехмерном направлении, что делает лучевую терапию более точной, а доза лучевой терапии может быть Vuong et al [14] сравнили две группы пациентов, получавших обычную лучевую терапию и 3D-CRT, и оказалось, что показатели местного контроля, безрецидивной и общей выживаемости в группе 3D-CRT были значительно лучше, чем в группе обычной лучевой терапии, а частота токсических реакций была ниже. 2.Лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT) IMRT, ставшая основным направлением радиотерапевтических технологий в начале этого века, обладает лучшим соответствием и защитой нормальных органов и тканей, чем 3D-CRT. Это позволяет осуществлять эскалацию дозы без увеличения объема получаемой нормальной ткани и осложнений лучевой терапии, что приводит к более высокой частоте локального контроля опухоли. Анальный канал окружен множеством важных нормальных тканей, таких как поясничный отдел позвоночника, в котором хранится большое количество костного мозга, а лучевая терапия может усугубить миелосупрессию, вызванную химиотерапией, поэтому IMRT идеально подходит для лечения рака анального канала. Menkarios et al[15] сравнили лечение IMRT и 3D-CRT у пациентов с раком анального канала, и IMRT смогла лучше защитить важные ткани, такие как костный мозг подвздошной кости. Предварительные результаты недавно опубликованного многоцентрового исследования также показали преимущества IMRT в сочетании с химиотерапией при лечении рака анального канала, и в настоящее время проводится клиническое исследование II фазы (RTOG 0529), в котором будет оцениваться IMRT в сочетании с химиотерапией 5-FU и MMC при лечении рака анального канала. В настоящее время в Великобритании и США проводятся три клинических исследования II фазы, соответственно, причем Великобритания (национальная исследовательская онкологическая сеть) и Лондонский университет сотрудничают в проведении двух исследований: ACT II и EXTRA. ACT II, начатое в 2001 году, является крупнейшим клиническим исследованием рака анального канала, направленным на оценку преимуществ поддерживающей химиотерапии (адъювантной химиотерапии) после КРТ. ACT II было начато в 2001 г. и в настоящее время является крупнейшим клиническим исследованием по оценке роли поддерживающей химиотерапии (адъювантной химиотерапии) после лечения CRT. Первоначально планировалось включить 600 пациентов, но в настоящее время объем выборки расширен до 950 человек, и завершение исследования ожидается осенью 2008 г. В исследовании EXTRA сравнивается частота CR и токсичность химиотерапии препаратом Xeloda в сочетании с MMC по сравнению с обычной химиотерапией, и первые результаты являются более многообещающими. Еще одним противоопухолевым препаратом, представляющим большой интерес, является оксалиплатин (Элоксатин), который используется для лечения больных метастатическим раком прямой и толстой кишки. В клиническом исследовании, проведенном в онкологическом центре M.D. Anderson в США, для лечения больных карциномой анального канала (II-IIIB стадии) применялась химиотерапия Xeloda плюс оксалиплатин в сочетании с радиотерапией с целью наблюдения за токсичностью реакции пациентов, частотой полной ремиссии, частотой локального контроля и общей выживаемостью. выживаемости. V. Заключение Для достижения наибольшей терапевтической эффективности и наименьшего токсического эффекта постоянно проводятся клинические рандомизированные контролируемые исследования, в лечении рака анального канала последовательно применяются новые противоопухолевые препараты. Современная молекулярная биология предложила новые идеи для лечения рака анального канала, в тканях рака анального канала отмечена сильная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста, и роль молекулярно-направленных препаратов в лечении рака анального канала должна быть подтверждена клиническими испытаниями.