2016 ACOG Скрининг и профилактика рака шейки матки (I)
В январе 2016 года Американская коллегия акушеров-гинекологов (ACOG, American College of Obstetricians and Gynecologists) опубликовала практические рекомендации по скринингу и профилактике рака шейки матки (ACOG Practice Bulletin No. 157, ObstetGynecol. 2016;127:185-7.), заменив практическое руководство No. 131, которое было опубликовано в ноябре 2012 года.Практические рекомендации ACOG в основном представляют собой краткое изложение новейших Практические рекомендации ACOG — это краткое изложение новейшей технической и клинической информации о лечении во всех областях практической акушерско-гинекологической помощи. Эти практические руководства и рекомендации по клиническому ведению основаны на большом количестве фактических данных. ACOG — ведущее профессиональное общество по охране и лечению женского здоровья в США, насчитывающее 58 000 членов, а практические руководства ACOG являются основным руководством для клинической работы акушеров-гинекологов и их помощников в США. Благодаря широкому распространению скрининга рака шейки матки, заболеваемость раком шейки матки в США за последние 30 лет снизилась более чем на 50%: с 14,8 случаев на 100 000 женщин в 1975 году, уровень заболеваемости снизился до 6,7 в 2011 году, а уровень смертности одновременно снизился с 5,55 до 2,3 случаев на 100 000 женщин. ASCCP) и Американское общество клинической патологии (ASCP) обновили рекомендации по скринингу рака шейки матки в 2011 году (Saslow D, et al. CA Cancer J Clin 2012;62:147C72), за которыми последовали обновленные рекомендации по скринингу от US Preventive Services Task Force (USPSTF) (Moyer VA. Ann Intern Med 2012;156:880C91).
В апреле 2014 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило тест на ВПЧ компании Roche для первичного скрининга рака шейки матки; в феврале 2015 года ASCCP и 14 экспертов из Общества гинекологической онкологии (SGO) выпустили промежуточное рекомендательное руководство по тестированию на ВПЧ при скрининге рака шейки матки (Huh WK et al. ObstetGynecol 2015;125:330C7). Клиницисты и пациенты в Соединенных Штатах теперь сталкиваются со сложным и загадочным вопросом: какой протокол следует использовать для скрининга рака шейки матки в то время, когда появляются новые технологии и методы, и может ли тестирование на ВПЧ заменить цитологический скрининг? Практическое руководство ACOG 157 содержит очень полное резюме истории и современного состояния скрининга и профилактики рака шейки матки у женщин в США, использования и развития цитологии шейки матки, прогрессивного пересмотра цитологического заключения TBS, использования тестирования на ВПЧ высокого риска и генотипирования ВПЧ при скрининге рака шейки матки, использования цитологии и генотипирования ВПЧ при скрининге рака шейки матки и использования генотипирования ВПЧ при скрининге рака шейки матки. Пересмотр рекомендаций по клиническому ведению женщин с аномальными тестами на ВПЧ и т.д.
Мы перевели полный текст руководства ACOG 157 Practice Guideline и в связи с ограничением объема глав, публикуем его в 3 последовательных частях. Тем, кто заинтересовался, настоятельно рекомендуется ознакомиться с полным текстом.
За последние 30 лет заболеваемость раком шейки матки снизилась более чем на 50% благодаря широкому использованию цитологического скрининга шейки матки в США. В 1975 году уровень заболеваемости составлял 14,8 случаев на 100 000 женщин. К 2011 году этот показатель снизился до 6,7 случаев на 100 000 женщин. Аналогичное снижение смертности произошло с 5,55 смертей на 100 000 женщин в 1975 году до 2,3 смертей на 100 000 женщин в 2011 году. По оценкам Американского онкологического общества (ACS), в 2015 году в США будет зарегистрировано 12 900 новых случаев рака шейки матки и 4 100 смертей от этого заболевания. Рак шейки матки широко распространен во всем мире, особенно в странах, где скрининг недоступен: по оценкам, ежегодно от этого заболевания регистрируется 527 624 новых случая и 265 672 смерти. После того, как в обществе был внедрен скрининг шейки матки, произошло значительное снижение заболеваемости раком шейки матки.
Новые методы скрининга рака шейки матки постоянно совершенствуются, поэтому рекомендации по клиническому ведению постоянно обновляются. Кроме того, рекомендации для женщин разного возраста отражены в протоколах скрининговых рекомендаций с учетом преимуществ и недостатков для женщин разного возраста. В 2011 году Американское онкологическое общество (ACS), Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP) и Американское общество клинической патологии (ASCP) обновили совместные рекомендации по скринингу рака шейки матки, а также были опубликованы обновленные рекомендации Целевой группы по профилактическим услугам США (USPSTF). Впоследствии, в 2015 году, ASCP и Общество гинекологической онкологии (SGO) опубликовали промежуточное руководство по тестированию на вирус папилломы человека (ВПЧ) в качестве первичного скрининга рака шейки матки, одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2014 году. Цель данной статьи — представить обзор лучших доказательств в отношении скрининга рака шейки матки.
Справочная информация
Большинство случаев рака шейки матки возникает у женщин, которые никогда не проходили скрининг или проходили его неадекватно. По данным одного исследования, 50% пациенток с раком шейки матки никогда не проходят цитологию шейки матки, а еще 10% не обследуются в течение 5 лет до постановки диагноза. Обеспечение дополнительных мер общественного здравоохранения важно для улучшения скрининга, поскольку эти женщины часто не застрахованы или застрахованы недостаточно. Хотя заболеваемость раком шейки матки среди женщин, родившихся в США и имеющих доступ к скринингу, снижается, женщины, иммигрировавшие в США, не имеющие официальных ресурсов здравоохранения или не имеющие страховки, все еще подвержены более высокому риску.
Естественная история неоплазии шейки матки
Вирус папилломы человека (ВПЧ) делится на 2 категории: 1) онкогенные и 2) неонкогенные. Инфицирование онкогенными ВПЧ (или ВПЧ высокого риска) является необходимым, но недостаточным условием для развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии. В результате лишь у небольшой части женщин, инфицированных ВПЧ, развиваются тяжелые поражения шейки матки или рак шейки матки. В настоящее время считается, что рак шейки матки возникает в результате инфицирования ВПЧ, которое может быть преходящим или постоянным. Большинство ВПЧ-инфекций протекают скоротечно, и риск прогрессирования заболевания невелик. Только небольшая часть инфекций является персистирующей, но персистирующая инфекция в течение 1 и 2 лет в значительной степени прогнозирует риск прогрессирования до CIN 3 или рака шейки матки, независимо от возраста.
Генотипирование ВПЧ представляется наиболее важным фактором, определяющим персистирующую ВПЧ-инфекцию и прогрессирование поражения шейки матки. ВПЧ-16 обладает самым сильным онкогенным потенциалом и ассоциирован примерно с 55-60% всех случаев рака шейки матки в мире; ВПЧ-18 занимает второе место, с ним ассоциированы 10-15% пациенток. Остальные виды рака шейки матки связаны с еще примерно 12 подтипами ВПЧ. Известно, что сопутствующими факторами, способствующими персистированию ВПЧ-инфекции, являются курение, недостатки иммунной системы и ВИЧ-инфекция, которая часто встречается у подростков и женщин в возрасте 20 лет и с возрастом снижается. Большинство молодых женщин, особенно моложе 21 года, способны избавиться от ВПЧ-инфекции благодаря эффективному иммунному ответу в среднем за 8 месяцев, или 85-90% женщин снижают вирусную нагрузку до отрицательного теста в течение 8-24 месяцев. В этой популяции большинство поражений шейки матки спонтанно регрессируют по мере того, как инфекция проходит.
У женщин в возрасте 30-65 лет естественное течение ВПЧ-инфекции не меняется с возрастом. Для женщин в возрасте 30 лет и старше вероятность персистирования инфекции после нового заражения ВПЧ невелика. Однако у женщин старше 30 лет чаще наблюдается персистирующая инфекция. Это согласуется с увеличением частоты встречаемости высокосортной сквамозной интраэпителиальной неоплазии (HSILs) с возрастом.
Учитывая, что поражение шейки матки низкой степени (или CIN1), являющееся проявлением острой ВПЧ-инфекции, имеет высокую вероятность регрессии до нормальной ткани, рекомендуется ожидаемое лечение, как целесообразное. В отличие от этого, клиническое ведение CIN2 в настоящее время является спорным, и проблема заключается в сложности постановки точного диагноза и идеального лечения. Прогноз CIN2, по-видимому, представляет собой смесь низкосортных и высокосортных поражений, которые трудно различить просто по гистологии, а не является отдельным промежуточным поражением. Учитывая ограничения классификации CIN2, ASCCP и Американская академия патологии приняли пересмотренную двухуровневую гистологическую классификацию (низкосортные сквамозные интраэпителиальные поражения (LSILs) и HSILs), исключив CIN2 как отдельную классификацию. В когортном исследовании нелеченных пациенток с CIN3 кумулятивная частота инвазивной карциномы шейки матки в течение 30 лет составила 30,1%, что указывает на большой риск прогрессирования CIN3 в рак.
Время, необходимое для прогрессирования заболевания, должно быть принято во внимание при оценке соответствующего интервала скрининга. Большинство ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки прогрессируют очень медленно, и точное время перехода от CIN 3 к раку неизвестно, но время перехода от CIN 3 к раку при различном возрасте диагностического скрининга составляет 10 лет, что указывает на то, что предраковое состояние является длительным процессом. Поэтому при таком медленном течении заболевания целесообразно проводить скрининг реже (с интервалом не менее одного года).
Методы скрининга цервикальной цитологии
Для скрининга можно использовать как жидкостные, так и традиционные методы исследования образцов цервикальной цитологии. Отшелушенные клетки собираются из миграционной зоны шейки матки, переносятся в жидкий раствор для хранения и обрабатываются в лаборатории (метод жидкостной цитологии) или переносятся непосредственно на предметное стекло и фиксируются (традиционный метод). Кровь, выделения и смазочные материалы (включая те, которыми пользуется сама пациентка) могут помешать интерпретации образца. Использование небольшого количества водного лубриканта на вагинальном спекуляторе значительно снижает дискомфорт во время осмотра по сравнению с использованием только воды (45C47). По крайней мере, один производитель выпустил список смазочных материалов, не содержащих мешающих веществ. Если используется водный лубрикант, уменьшите количество его соприкосновения с шейкой матки и выбирайте водный лубрикант, соответствующий рекомендованному производителем набору на жидкой основе. Небольшое количество лубриканта на водной основе на вагинальном спекуляторе не снизило эффективность цервикальной цитологии. Четыре опубликованных рандомизированных контролируемых исследования, в которых оценивалось влияние лубриканта на обычную цитологию, не выявили никакого влияния на результаты цервикальной цитологии. Большое количество лубриканта, нанесенного непосредственно на шейку матки (например, лубрикант толщиной 1-1,5 см, нанесенный непосредственно на шейку матки), может повлиять на объем образца, но это не является стандартной клинической процедурой. В ретроспективном исследовании 4068 образцов, полученных в ходе жидкостных цитологических Pap-тестов, 0,4% имели неоднозначный материал, что могло привести к неправильной интерпретации результатов, половина из которых могла быть связана с лубрикантом.
Преимущество жидкостного метода забора образцов для цитологии заключается в том, что он позволяет использовать один образец для проведения цитологического и ВПЧ-теста, выявления гонореи и хламидийной инфекции. Несмотря на теоретические преимущества жидкостных методов, такие как простота интерпретации, фильтрация крови и мусора и меньшее количество неудовлетворительных результатов, мета-анализ восьми исследований и одного рандомизированного испытания показал, что жидкостные методы цитологии не лучше обычных цитологических методов скрининга с точки зрения чувствительности и специфичности для выявления CIN.
Представление результатов цитологии
В США широко распространено заключение TBS по цитологии шейки матки. С 1988 года он пересматривался три раза.
Вставка 1. Система Бетесда для отчетности по цервикальной цитологии 2014 года
Тип образца.
Означает: обычное обследование (мазок Пап-мазка), цитология на основе жидкости или другое.
Качество образца.
Удовлетворительная оценка (опишите наличие компонента цервикального канала/ зоны миграции шейки матки, а также другие критерии качества, такие как частичное видимое кровотечение, воспаление и т.д.)
Неудовлетворительная оценка (укажите причины)
- Образец забракован или не обработан (укажите причину)
- Проба была обработана и исследована, но оказалась неудовлетворительной для оценки эпителиальных аномалий (укажите причину)
Общая классификация (необязательно)
Интраэпителиальные поражения или злокачественные образования не наблюдаются
Другое: см. пояснения/результаты (например, эндотелиальные клетки у женщин в возрасте 45 лет и старше)
Аномальные эпителиальные клетки: см. интерпретацию/результаты (явно «сквамозные» или «железистые»)
Интерпретация/результаты
Не обнаружено интраэпителиальных или злокачественных образований (если нет цитологических доказательств неоплазии, в разделе интерпретации/результатов заключения указывается, имеются ли патогенные или другие неопластические находки в общей классификации, приведенной выше.
—Неопластические находки ((могут быть представлены выборочно; не обязательно перечислять полностью)
Неопластические клеточные изменения
Метаплазия сквамозного эпителия
кератинизирующие изменения
трубная эпителиальная метаплазия
атрофия
Изменения, связанные с беременностью
Реактивные клеточные изменения, связанные с
воспаление (включая типичное восстановление)
Лимфоцитарный (фолликулярный) цервицит
Радиация
внутриматочная спираль (ВМС)
Состояние железистых клеток после гистерэктомии
Патогенные бактерии
Trichomonas vaginalis
Грибковые организмы, морфологически соответствующие Candida spp.
Измененная флора, свидетельствующая о бактериальном вагинозе
Морфология бактерий соответствует Actinomyces spp.
Измененная морфология клеток, соответствующая инфекции вируса простого герпеса
Измененная морфология клеток, соответствующая цитомегаловирусной инфекции
Другое
—Клетки эндометрия (у женщин 45 лет и старше) (указать, если «нет сквамозных интраэпителиальных поражений»)
Аномальные эпителиальные клетки
Атипичные сквамозные клетки (ASC)
неопределенного значения (ASCUS)
HSIL не может быть исключен (ASC-H)
Низкокачественное сквамозное интраэпителиальное поражение (LSIL) (включая: ВПЧ/ умеренная гиперплазия/ цервикальная интраэпителиальная неоплазия CIN1)
Высокая степень сквамозной интраэпителиальной неоплазии (HSIL) (включая: умеренную или тяжелую гиперплазию, карциному in situ; CIN2 и CIN3)
Подозрительная инфильтрация (при подозрении на инфильтрацию)
Сквамозно-клеточная карцинома
—Гландулярные эпителиальные клетки
Атипичные железистые эпителиальные клетки
Клетки цервикального протока (не указано иное или указано в комментарии)
Эндотелиальные клетки (не указано иное, или как указано в комментарии)
железистые клетки (не указано иное, или как указано в примечаниях)
Атипичные железистые эпителиальные клетки
Клетки протоков шейки матки, склонные к образованию опухолей
Аденоциты, предрасположенные к опухолям
Аденокарцинома in situ цервикального канала
Аденокарцинома
Цервикальный канал
Эндометрий
Эктопическая матка
Не указано иное
Другое злокачественное новообразование (уточняется)
Вспомогательные тесты
Краткое описание теста и представленных результатов, чтобы клиницистам было легко их понять.
Компьютерная цитология шейки матки
Если испытание проводится с использованием автоматизированного оборудования, укажите оборудование и результаты.
Доставка заметок и инструкций для приложения к цитологическому заключению (необязательно)
Рекомендации должны быть краткими и соответствовать руководствам по клиническому наблюдению, выпущенным профессиональными организациями (см. соответствующие публикации).
Тестирование на вирус папилломы человека
Несколько методов были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для выявления цервикальной ВПДНК. Они могут обнаружить 15-18 подтипов ВПЧ, имеющих потенциальный канцерогенный риск (типы высокого риска), в эксфолиированных клетках шейки матки. Большинство из 13-14 выявленных подтипов также являются наиболее распространенными подтипами высокого риска. Эти наборы должны использоваться правильно, в соответствии с утвержденной FDA областью применения и соответствовать критериям клинического исследования. Цитология на основе жидкости и тестирование на ВПЧ — это особые методы забора образцов, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Для тестирования на ВПЧ следует использовать только одобренные FDA, так как неодобренные могут давать ложные результаты при определенных условиях. Показаниями для тестирования на ВПЧ являются
Для женщин с цитологическим ASCUS, чтобы определить необходимость проведения кольпоскопии (сортировка).
Для женщин в возрасте 30-65 лет и старше скрининг на рак шейки матки вместе с цитологией (комбинированный скрининг).
Тест на ВПЧ был одобрен FDA в 2014 году для первичного скрининга рака шейки матки у женщин 25 лет и старше.
Тест может использоваться только для выявления вирусов ВПЧ высокого риска. Тестирование на вирусы ВПЧ низкого риска не имеет смысла и поэтому не должно проводиться на вирусы ВПЧ низкого риска. Ссылки на тестирование на ВПЧ в этой статье относятся к ВПЧ высокого риска. В руководствах некоторых крупных обществ также рассматривается использование некоторых не показаний, например, наблюдение после лечения. Эти противопоказания должны использоваться строго в соответствии с рекомендациями этих основных обществ.
Типирование ВПЧ
Существуют два коммерческих теста на ВПЧ, одобренных FDA, на ВПЧ-16, ВПЧ-18 или их комбинацию. Руководство поддерживает использование тестов на типирование ВПЧ у женщин в возрасте 30-65 лет, которые проходят комбинированный цитологический и ВПЧ-скрининг и у которых отрицательный результат Пап-теста и положительный результат на ВПЧ высокого риска.
Вакцина против ВПЧ
Внедренная в настоящее время вакцина против наиболее распространенных онкогенных подтипов ВПЧ привела к улучшению базовой профилактики рака шейки матки. В Австралии существует популяционная программа вакцинации с высокой приверженностью и эффективным снижением частоты поражения шейки матки высокой степени тяжести в течение 3 лет после внедрения программы. 3 одобренные FDA вакцины показали свою эффективность в профилактике ВПЧ-инфекции: (1) бивалентная вакцина, которая включает ВПЧ-16 и ВПЧ-18; (2) квадривалентная вакцина, которая включает ВПЧ-6 и ВПЧ-18 в дополнение к ВПЧ-16 и ВПЧ-18; и (3) квадривалентная вакцина, которая включает ВПЧ-6 и ВПЧ-18. (2) четырехвалентная вакцина, которая включает ВПЧ-6 и ВПЧ-11 в дополнение к ВПЧ-16 и ВПЧ-18; и (3) девятивалентная вакцина, одобренная в 2014 году, которая охватывает пять дополнительных подтипов ВПЧ высокого риска. Бивалентные и квадривалентные вакцины обеспечивают ограниченную перекрестную защиту от примерно 30% случаев рака шейки матки, вызванных не-HPV-16 и 18 подтипами. Девятивалентная вакцина покрывает более 20% инфекций ВПЧ высокого риска, вызванных другими пятью подтипами ВПЧ. Консультативный комитет по практике иммунизации Центров по контролю и профилактике заболеваний (ACIP, advisory committee on immunization practices) и Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендуют вакцину для женщин в возрасте 9-26 лет. Для взрослых и подростков с оппортунистической ВИЧ-инфекцией рабочая группа рекомендует проводить вакцинацию в возрасте 9-26 лет. Рабочая группа и ACIP рекомендуют вакцинировать девочек до того, как они могут подвергнуться воздействию ВПЧ. Однако больше женщин предпочитают вакцинироваться в более старшем возрасте или после контакта с вирусом. По оценкам, значительное снижение заболеваемости раком шейки матки может наблюдаться только через 20 лет после широкого применения вакцины. На данный момент скрининг рака шейки матки остается лучшим способом защиты женщин от рака шейки матки, и пока скрининг проводится без учета вакцинации против ВПЧ.
Ревакцинация девятивалентной вакциной против ВПЧ не рекомендуется после завершения предыдущей серии из трех доз четырехвалентной вакцины против ВПЧ или бивалентной вакцины. Если пациентка уже начала вакцинацию против ВПЧ, она может завершить вакцинацию любой вакциной против ВПЧ из этой серии (66). Поэтому, учитывая высокий защитный эффект вакцины против ВПЧ в сравнении с риском заражения у невакцинированных женщин, рекомендуется, чтобы пациентки, имеющие на это право, получали любую вакцину, которая легко доступна, и не откладывали получение конкретного типа вакцины.
Взвешивание преимуществ и рисков в профилактике рака шейки матки
Профилактика рака шейки матки является основной целью скрининга, но по мере снижения распространенности заболевания другие соображения становятся не менее важными в процессе принятия решения. Например, инвазивные диагностические исследования (например, кольпоскопия и биопсия), негативные последствия чрезмерного лечения поражений, которые могут регрессировать спонтанно, такие как увеличение расходов, а также возможность влияния на результаты фертильности. Кроме того, не меньшую тревогу вызывает беспокойство и обострение, вызванное ВПЧ-инфекцией у женщин, которые посещают скрининг на рак шейки матки.
Рекомендации по скринингу рака шейки матки корректировались несколько раз за последнее десятилетие, и различия в пожизненном риске заболевания, обусловленные стратегиями скрининга, основанными на них, не являются значительными. Поскольку большинство случаев рака шейки матки, выявленных в ходе скрининга, находятся на ранней стадии и имеют очень высокие показатели выживаемости, средняя продолжительность жизни значительно меньше варьируется в зависимости от метода скрининга. В текущей пересмотренной версии прогностическая ценность отрицательного теста на ВПЧ сочетается с увеличенным интервалом скрининга, что обеспечивает хороший баланс между плюсами и минусами скрининга рака шейки матки. Текущие рекомендации основаны на достижении базового значения риска развития рака путем проведения цитологического обследования шейки матки каждые 3 года. Риск рака можно снизить с помощью частого скрининга, но для этого требуется больше диагностических обследований, больше неудобств для пациента, увеличение расходов и другой вред скрининга. Соответствующий баланс преимуществ и недостатков требуемых интервалов скрининга в настоящее время остается предметом обсуждения. Информирование пациентов о пользе и потенциальном вреде скрининга будет способствовать принятию клинических решений и в полной мере учитывать пожелания пациентов.