- Рак желчных протоков — это тип опухоли, происходящей из эпителиальных клеток, с поздней диагностикой и плохим прогнозом. Различные участки (внутрипеченочный желчный проток, хилярный желчный проток, внепеченочный желчный проток) имеют свои специфические методы диагностики и терапии. Смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома является специфическим подтипом первичной гепатоцеллюлярной карциномы, и в клинической работе необходимо уделять внимание внутрипеченочной холангиокарциноме, вызванной циррозом. Современные цитологические тесты, такие как флуоресцентная гибридизация in situ, могут помочь в диагностике холангиокарциномы. Трансплантация печени, хотя и является вариантом лечения хиларной холангиокарциномы, не подходит как для внутрипеченочной, так и для внепеченочной холангиокарциномы. Клиницисты и ученые всего мира работают над поиском причинных генов холангиокарциномы, что приведет к появлению новых идей для ранней диагностики и индивидуального лечения холангиокарциномы.
Справочная информация
Рак желчных протоков — это группа злокачественных опухолей, происходящих из эпителиальных клеток, которые можно разделить на следующие типы в зависимости от их анатомического расположения: внутрипеченочная холангиокарцинома, хилярная холангиокарцинома и внепеченочная холангиокарцинома.
Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК) относится к злокачественным опухолям эпителиально-клеточного происхождения в желчных протоках выше места слияния левого и правого печеночных протоков. Его злокачественность высока, симптомы коварны, а прогноз неблагоприятный. Поскольку МТП располагается в печени, в некоторых клинических аспектах он напоминает гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК).
Большинство холангиокарцином являются высоко-, умеренно- или низкодифференцированными аденокарциномами, а других типов тканей немного. При всех типах холангиокарциномы предпочтительно хирургическое вмешательство, однако важно учитывать, инвазирует ли опухоль кровеносные сосуды и лимфатические узлы. Высокая пролиферативная способность узловой ткани, богатое микроокружение опухоли и гетерогенность холангиокарциномы определяют ее устойчивость к лечению.
Хотя хирургическое вмешательство и трансплантация печени позволяют вылечить некоторых пациентов с хиларной холангиокарциномой, 5-летняя выживаемость остается очень низкой. Режимы комбинированной химиотерапии гемцитабин + цисплатин обычно используются у неоперабельных пациентов. При внутрипеченочной холангиокарциноме может применяться местная терапия, однако убедительных доказательств ее эффективности недостаточно.
Хорошее понимание биологических механизмов холангиокарциномы, причинных генов и сложных взаимодействий между опухолевым микроокружением может позволить выбрать оптимальный вариант лечения пациентов и улучшить их выживаемость. Систематический обзор рака желчных протоков является оправданным, учитывая недавний интерес к исследованию и лечению рака желчных протоков.
В этом обзоре исследователи сосредоточились на внутрипеченочной холангиокарциноме и хилярной холангиокарциноме, так как в последнее время появилось много новых исследований по этим двум типам.
Эпидемиология и факторы риска
Рак портопеченочных желчных протоков составляет 50% случаев рака желчных протоков, рак внепеченочных желчных протоков — 40%, а рак внутрипеченочных желчных протоков — менее 10%. Согласно классификации ВОЗ, смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома (также известная как холангиокарцинома в сочетании с гепатоцеллюлярной карциномой) является недавно признанным подтипом внепеченочной холангиокарциномы, составляющим менее 1% от всех типов рака печени.
Хотя внутрипеченочная холангиокарцинома встречается нечасто, ее заболеваемость в западных странах, по-видимому, растет. Заболеваемость холангиокарциномой с поправкой на возраст наиболее высока среди испаноязычного и азиатского населения и наиболее низка среди белых и чернокожих без испаноязычного населения.
Заболеваемость у мужчин выше, чем у женщин, за исключением испаноязычного женского населения, где заболеваемость раком внутрипеченочных желчных протоков выше, чем у мужчин; у детей рак желчных протоков встречается редко. Кумулятивная смертность от рака желчных протоков увеличилась на 39% в связи с ростом заболеваемости, причем смертность среди мужчин и мальчиков выше, чем среди женщин и девочек.
Смертность от внутрипеченочной холангиокарциномы наиболее высока среди индейцев американских племен и коренных жителей Аляски и азиатского населения и наиболее низка среди белых и черных. Рост заболеваемости и улучшение доступа к лечению привели к увеличению заболеваемости холангиокарциномой.
Большинство случаев рака желчных протоков являются первичными и не имеют других факторов риска. Некоторые исследователи недавно определили цирроз печени, гепатиты В и С как факторы риска развития холангиокарциномы (особенно внутрипеченочной холангиокарциномы). Гепатит С распространен в западных странах, а гепатит В — в Азии.
Исследования из США и Европы показали, что гепатит С является наиболее важным фактором риска развития холангиокарциномы (особенно внутрипеченочной холангиокарциномы), а исследования из Кореи и Китая показали, что гепатит В является фактором риска развития внутрипеченочной холангиокарциномы. Исследование из Японии подтвердило результаты, полученные в Европе и США, и пришло к выводу, что гепатит С является более важным фактором риска развития внутрипеченочной холангиокарциномы. Все вышеперечисленные исследования подтверждают, что цирроз является фактором риска развития рака желчных протоков.
С точки зрения патогенеза, высвобождение воспалительных факторов и гибель клеток способствуют развитию фиброза печени, но не у всех пациентов с раком желчных протоков, вызванным вирусным гепатитом, имеется цирроз в сочетании. Мета-анализ факторов риска внутрипеченочной холангиокарциномы показал, что отношение рисков составляет 22,92 для цирроза, 4,84 для гепатита С и 5,10 для гепатита В.
Первичный склерозирующий холангит может прогрессировать до холангиокарциномы (особенно хилярной холангиокарциномы), которая характеризуется хроническим воспалением в сочетании с повреждением печени и возможной пролиферацией клеток-предшественников, при этом частота холангиокарциномы в течение жизни у таких пациентов составляет 5-10%. Примерно у 50% пациентов с первичным склерозирующим холангитом диагностируется холангиокарцинома в течение 24 месяцев после постановки диагноза. Средний возраст диагностики холангиокарциномы у пациентов с первичным склерозирующим холангитом составляет около 40 лет, по сравнению с примерно 70 годами в общей популяции. Хотя существует множество факторов риска, которые могут способствовать развитию первичного склерозирующего холангита до холангиокарциномы, этих факторов риска недостаточно, чтобы руководствоваться при наблюдении за заболеванием стратификацией риска.
При ранней диагностике следует также учитывать наличие кистозных заболеваний желчных протоков, включая болезнь Кароли, при которой частота развития рака желчных протоков в течение жизни составляет 6%-30% у этих пациентов с медианой возраста 32 года. Заболеваемость холангиокарциномой также высока в Юго-Восточной Азии, в основном из-за распространенности в этих регионах печеночного шистосомоза, Opisthorchis viverrini (тайский печеночный червь) и Toxoplasma gondii, которые являются факторами риска развития холангиокарциномы.
Внутрипеченочная холангиокарцинома может развиться у 7% пациентов с камнями внутрипеченочных желчных протоков. Дренаж желчного протока может вызвать кишечную бактериальную колонизацию желчных протоков и инфекцию, что также является фактором риска развития рака желчных протоков. Было установлено, что полиморфизмы в нескольких генах повышают риск развития рака желчных протоков, и эти гены можно классифицировать следующим образом.
Белки, кодирующие белки, участвующие в репарации клеточной ДНК (MTHFR, TYMS, GSTO1 и XRCC1).
Факторы защиты клеток от устойчивости к токсинам (ABCC2, CYP1A2 и NAT2).
Гены иммунного надзора (KLRK1, MICA и PTGS2).
О связи между потреблением алкоголя и курением и раком желчных протоков сообщается противоречиво. Согласно анализу базы данных SSER (Surveillance, Epidemiologyand End Results), метаболический синдром повышает риск развития рака внутрипеченочных желчных протоков. Между тем, мета-анализы из США и Дании показывают, что диабет и ожирение повышают риск внутрипеченочной холангиокарциномы, хотя исследователи предполагают, что ожирение является фактором риска холангиокарциномы, но доказательств этого пока недостаточно.
Молекулярные механизмы
С наступлением эры индивидуализированной медицины и целенаправленной терапии возникла необходимость в улучшении понимания биологии опухолей и молекулярных механизмов опухолей. Канцерогенез включает в себя нарушение специфических клеточных геномов. Генетические пути определяют избирательный рост опухоли, ее дифференцировку и удорожание, а также выживание клеток и могут поддерживать целостность генома. Современные методы исследования позволяют выявить эти генетические изменения в холангиокарциноме. Однако при ретроспективном анализе методов профилирования молекулярной экспрессии следует учитывать, что более ранние исследования ошибочно классифицировали илеарную холангиокарциному как внутрипеченочную холангиокарциному.
Более глубокие исследования могут выявить мутировавший ген в холангиокарциноме, а таргетная терапия против этого гена может улучшить выживаемость пациентов. Однако поиск методов лечения солидных опухолей затруднен из-за большой гетерогенности пациентов и устойчивости к лекарствам вследствие эволюции опухолевых генов. К настоящему времени исследователи выявили ряд сигнальных путей, участвующих в образовании опухоли, и разработали препараты, воздействующие на эти пути.
О генетических изменениях в холангиокарциноме уже сообщалось, но большинство из них являются лишь данными единичных исследований и нуждаются в дальнейшем подтверждении. Надеемся, что в ближайшем будущем появится индивидуализированная медицина и целевые методы лечения холангиокарциномы.
Клеточные сигнальные пути
Сигнальный путь Ras-MAPK является одним из наиболее заметных путей трансдукции в биологии холангиокарциномы, и о нем сообщалось в нескольких исследованиях. Например, Сиа и его коллеги проанализировали профили экспрессии генов 119 пациентов с холангиокарциномой и выявили две различные группы генных меток: пролиферативный и воспалительный классы.
Пролиферативный класс связан с различиями в количестве копий ряда онкогенов, включая сигнальные пути KRAS и BRAF, а также такие сигнальные пути, как RAS, MAPK и MET. Белки, кодируемые этими генами, являются частью сигнального пути RAS-RAF-MEK-ERK, который способствует пролиферации клеток или активирует сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR, способствующий выживанию клеток.
Воспалительно-подобные сигнальные пути активируют воспалительные пути, которые приводят к сверхэкспрессии цитокинов и STAT3. Транскрипционный фактор STAT3 регулирует рост и выживание клеток и участвует в клеточном канцерогенезе. В другом исследовании ученые, проводившие высокопроизводительное профилирование экспрессии у пациентов с раком желчных протоков после резекции, обнаружили, что мутации KRAS связаны с нарушениями в сигнальных путях EGFR и ERBB2 (также известном как HER2). Нарушения в генах, участвующих в регуляции активности протеасомы, были связаны с плохим прогнозом.
Ингибирование ингибиторами тирозинкиназ клеточных линий холангиокарциномы активирует сигнальные пути EGFR и HER2. Хотя EFGR может действовать как сигнальный фактор для активации путей RAS-MAPK, JAK-STAT и PI3K-mTOR, более вероятно, что существует взаимодействие между различными тирозинкиназными рецепторами.
Исследователи, проведя анализ микрочипов 221 пациента с внепеченочной холангиокарциномой, обнаружили, что генетические изменения в гене опухолевого супрессора PTEN и активация AKT или mTOR были связаны с плохим прогнозом. Однако в другом исследовании 101 пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой было обнаружено, что пациенты с генетическими изменениями этих генов имели хороший прогноз.
Рост и дифференцировка клеток
Активация сигнального пути Notch, который играет важную роль в росте и развитии клеток и регулирует формирование желчных протоков, также играет важную роль в биологии холангиокарциномы и может превращать зрелые гепатоциты в клетки-предшественники внутрипеченочной холангиокарциномы. Эти исследования опровергают теорию о том, что клетки холангиокарциномы происходят из эпителиальных клеток желчных протоков, перигландулярных клеток желчного пузыря или печеночных клеток-предшественников.
Клетки различного происхождения внутрипеченочной холангиокарциномы
Исследователи также подчеркнули пластичность гепатоцитов в различных состояниях дифференцировки и уделили внимание транскриптомному изучению перекрывающегося импринтинга гепатоцеллюлярной и холангиокарциномы. На животной модели было обнаружено, что устойчивая активация сигнального пути Notch2 индуцировала гиподифференцированную гепатоцеллюлярную карциному и способствовала пролиферации эпителиальных клеток желчных протоков при гепатоцеллюлярной карциноме, индуцированной диэтилнитрозамином. Приведенные выше исследования позволяют предположить, что даже дифференцированные гепатоциты пластичны, а различные онкогенные пути определяют цитогистологические свойства различных опухолей (например, гепатоцеллюлярной карциномы, рака желчных протоков).
Несколько экспериментальных исследований показали, что сигнальный путь Hh также играет важную роль в холангиокарциноме и что ингибирование этого пути подавляет рост опухоли. Механизм включает ингибирование транскрипционной активации, а также миграции и экспрессии миРНК. Также было выявлено взаимодействие между сигнальным путем Hh и микроокружением холангиокарциномы, где накапливаются фибробласты. В Hh-зависимых средах in vitro и животных моделях тромбоцитарный фактор роста BB способствует росту опухоли.
Мутации изоцитратдегидрогеназы (IDH) и эпигенетические изменения
Генетические изменения, способствующие росту клеток, могут также привести к эпигенетическим изменениям в коде ДНК. Несколько исследовательских групп недавно обнаружили, что точечные мутации в генах, кодирующих белки IDH1 и IDH2, могут приводить к внутрипеченочной холангиокарциноме и некоторым другим опухолям желудочно-кишечного тракта (10-23%). Эти мутации обычно связаны с метилированием ДНК, что может привести к эпигенетическим изменениям.
Обнаружение этих мутировавших генов представляет большой интерес, поскольку продуктом протеазной активности IDH1 и IDH2 является 2-гидроксиглутаровая кислота, которая обнаруживается в сыворотке крови и может быть использована в качестве биомаркера. Самое главное, ингибирование усиления функции белка IDH обращает вспять эпигенетическое метилирование и способствует дифференциации опухолевых клеток. Холангиокарцинома может лечиться с помощью этих ингибиторов.
Цитотоксичность и целевая терапия
Эмпирические схемы лечения рака желчного пузыря были представлены в исследовании ABC-2, включавшем 410 пациентов с опухолями желчевыводящих путей, рандомизированных для получения комбинированной химиотерапии гемцитабин + цисплатин или только химиотерапии гемцитабином. Медиана общей выживаемости составила 11,7 месяцев для пациентов, получавших химиотерапию гемцитабином + цисплатин, и 8,1 месяцев для пациентов, получавших только химиотерапию гемцитабином. Данная схема была эффективна при раке желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков. Однако эффект от комбинированного режима химиотерапии был ограниченным.
Таргетная терапия может повысить эффективность и безопасность лечения, а некоторые сигнальные пути, связанные с раком желчного пузыря, могут быть потенциальными мишенями. В настоящее время проводится ряд клинических испытаний целевой терапии или целевой терапии в сочетании с обычными схемами химиотерапии. Рандомизированное, открытое, одноцентровое исследование фазы 3, сравнивающее эрлотиниб в комбинации с гемцитабином + оксалиплатин с гемцитабином + оксалиплатин в одиночку при раке желчного пузыря, показало, что у пациентов, получавших комбинацию с таргетным препаратом эрлотиниб, медиана выживаемости без прогрессирования была больше.
Внутрипеченочная холангиокарцинома
1.Клиническая классификация и диагностика
Внутрипеченочная холангиокарцинома может быть широко классифицирована в соответствии с морфологическим представлением на: массовый тип, перидуктальный инфильтративный тип, интрадуктальный тип роста, поверхностный инфильтративный тип и неопределенные подтипы. Поверхностно-инфильтрирующий интрадуктальный тип роста имеет наилучший прогноз, в то время как массовый тип и перидуктальный инфильтрирующий тип имеют наихудший прогноз.
Внутрипеченочная холангиокарцинома обычно проявляется как злокачественное внутрипеченочное поражение. Если при визуализации цирроза обнаруживается внутрипеченочное поражение, следующим шагом должно быть определение того, является ли оно холангиокарциномой или гепатоцеллюлярной карциномой. Визуализация является важным инструментом для диагностики внутрипеченочной холангиокарциномы. Ее характерные проявления включают плохо очерченные очаги поражения, расширенные желчные протоки, несколько камней в желчных протоках и ретракцию оболочки очага поражения.
Визуализационные характеристики внутрипеченочной холангиокарциномы следующие.
При ультрасонографии внутрипеченочная холангиокарцинома в основном гипоэхогенна, а при инвазии в воротную вену стенка местного протока и кровоток в основном плохо отображаются, эта особенность явно отличается от гепатоцеллюлярной карциномы и может быть отличима. При ультразвуковом исследовании МТП в основном «быстро входит и быстро выходит».
При расширенной КТ МТП в артериальной фазе в основном имеет неравномерное круговое усиление на краю поражения, и постепенно заполняется центростремительно в портальной фазе и отсроченной фазе, при этом часто встречается усиление низкой плотности, а центральная область пониженной плотности всегда может быть не усилена.
Гепатоцеллюлярная карцинома может проявляться как холангиокарцинома и гепатоцеллюлярная карцинома в одном и том же узле, что называется смешанной гепатоцеллюлярной холангиокарциномой. Смешанная гепатоцеллюлярно-холангиокарцинома имеет свою уникальную картину при визуализации. МРТ, усиленная гадоксетиновой кислотой, с ободковым усилением и неправильной формой свидетельствует о смешанной гепатоцеллюлярной холангиокарциноме, в то время как дольчатые, слабые ободки говорят о массовоподобной внутрипеченочной холангиокарциноме. Специфический внешний вид также помогает отличить смешанную гепатоцеллюлярно-холангиокарциному от атипичной гепатоцеллюлярной карциномы с меньшим кровоснабжением.
ПЭТ-КТ ценна для диагностики метастатического заболевания, но многие холангиокарциномы не визуализируются на ПЭТ-КТ. По сравнению с МРТ и КТ, ультразвуковое исследование имеет высокий процент ошибочного диагноза. Патологическая биопсия также необходима, чтобы отличить гепатоцеллюлярную карциному от внутрипеченочной холангиокарциномы, особенно если визуализация гепатоцеллюлярной карциномы атипична.
CA19-9 является широко используемым сывороточным маркером для диагностики холангиокарциномы. У пациентов с первичным склерозирующим холангитом можно заподозрить внутрипеченочную холангиокарциному, если CA19-9 составляет >129 Ед/мл. Чувствительность, специфичность и скорректированная положительная прогностическая ценность этого метода наблюдения составляют 79%, 98% и 57% соответственно. Однако более чем у 30% пациентов с первичным склерозирующим холангитом с СА19-9 >129 Ед/мл не развилась внутрипеченочная холангиокарцинома во время длительного наблюдения. Помимо прочего, бактериальный холангит также может привести к повышенным значениям CA19-9.
CA19-9 >1000 Ед/мл очень подозрительно на прогрессирующее заболевание, вовлекающее брюшину. При определении значений СА19-9 следует также учитывать тот факт, что у некоторых пациентов (около 7%) антиген Льюиса отрицателен. Приведенные выше исследования позволяют предположить, что для диагностики внутрипеченочной холангиокарциномы необходим более совершенный сывороточный маркер.
2. Хирургическая резекция против трансплантации печени
Рекомендована ли операция пациентам с внутрипеченочной холангиокарциномой, необходимо учитывать следующие факторы: биохимические характеристики опухоли, размер поражения, наличие метастазов, инфильтрацию кровеносных сосудов и лимфатических узлов.
Понимание опухолевой нагрузки пациента должно также включать визуализацию грудной клетки и брюшной полости и, если лимфатические узлы >2 см, биопсию лимфатических узлов. Пациентам, у которых внутрипеченочная холангиокарцинома имеет менее 30% массы с невовлеченными краями, может быть выполнена радикальная хирургическая резекция. Анализ намеренного ведения показывает, что пациентам со средней продолжительностью выживания 36 месяцев следует выполнять хирургическую резекцию. Операция неэффективна при наличии следующих состояний: краевое поражение опухоли, метастазы в лимфатические узлы, цирроз (особенно поздний цирроз с оценкой по шкале Чайлд-Пью <5) и портальная гипертензия.
Хотя трансплантация печени рекомендуется некоторым пациентам с хиларной холангиокарциномой, текущее исследование не рекомендует трансплантацию печени пациентам с внутрипеченочной холангиокарциномой. Фактически, частота рецидивов вовлечения в процесс через 1 и 5 лет после трансплантации печени у пациентов со смешанной гепатоцеллюлярной холангиокарциномой составляет 42% и 65%, соответственно.
3. Паллиативное лечение: местная зональная терапия
Как и при гепатоцеллюлярной карциноме, общим местом метастазирования при внутрипеченочной холангиокарциноме является печень, поэтому терапия локальной зоны может быть эффективным вариантом лечения, но на сегодняшний день нет высококачественных рандомизированных исследований в поддержку этой терапии. Радиочастотная абляция также имеет свои ограничения: ее эффект ограничен при поражениях >5 см и опухолях, расположенных вблизи крупных кровеносных сосудов и участков капсулы печени; даже при радиочастотной абляции вероятность рецидива остается высокой.
Большинство исследований по химиоэмболизации транспеченочных артерий (ТАСЭ) являются ретроспективными и не используют стандартизированные химиотерапевтические препараты или схемы. Однако данные исследований свидетельствуют о том, что пациенты, получающие лечение с помощью ТХЭ, хорошо переносят ее и могут улучшить выживаемость пациентов. ТАСЭ с использованием микросфер с лекарственным покрытием (DEB-TACE) может иметь схожую эффективность с системной химиотерапией и лучшие результаты по сравнению с обычной ТАСЭ.
Что касается использования ? Y для селективной внутриартериальной радиотерапии недавно сообщалось, что медиана общей выживаемости составила 22 месяца и не было серьезных событий, связанных с токсичностью. В другом исследовании сообщалось, что ? Y привело к 1-летней выживаемости в 56%. Современная стереотаксическая радиотерапия рака желчных протоков может вызвать следующие осложнения: нарушение функции печени из-за острой лучевой терапии, стриктура желчных протоков и повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Холангиокарцинома портальной части печени
1.Клиническая классификация и диагностика
Гепатопортальная холангиокарцинома относится к эпителиальной карциноме слизистой оболочки желчных протоков с вовлечением общего печеночного протока, левого и правого печеночных протоков и их слияния. Внутрипротоковый тип может быть подразделен на перидуктальный инфильтративный тип (наиболее распространенный тип хиларной холангиокарциномы), массовый тип и узловой тип. Внутрипротоковая протоковая папиллярная холангиокарцинома часто хорошо дифференцируется и имеет лучший прогноз, но чаще метастазирует. Недавно выявленный тип протоковой папиллярной холангиокарциномы имеет лучший прогноз, чем экзофитный тип хиларной холангиокарциномы.
Первым симптомом у 90% пациентов с холангиокарциномой является острый приступ безболезненной желтухи. Визуализация и ультразвуковая эндоскопия могут помочь определить расположение, размер, морфологию, вовлечение печеночной артерии и воротной вены, будущий остаточный объем печени, наличие метастазов в лимфатических узлах и наличие отдаленных метастазов. Визуализация играет ограниченную роль при хиларной холангиокарциноме.
При КТ часто не удается определить, вовлечена ли брюшина. МРТ схожа с КТ в выявлении дилатации проксимальных и узких желчных протоков и перипортальных образований, но магнитно-резонансная холангиография (МРХ) добавляет еще одно измерение к исследованию и лучше определяет степень поражения желчных путей. чувствительность и точность МРТ с усилением МРХ составляют 89% и 76%, соответственно.
Если у пациентов с хиларной холангиокарциномой возможна трансплантация печени, забор образцов опухоли нельзя проводить одновременно с ультразвуковой эндоскопической оценкой состояния пациента перед трансплантацией из-за значительного риска, связанного с имплантацией диаметра иглы; это в определенной степени ограничивает данную процедуру. Напротив, тонкоигольная аспирация лимфатических узлов имеет большое значение в диагностике прогрессирующей хиларной холангиокарциномы.
Показатели CA19-9 играют такую же роль в диагностике хиларной холангиокарциномы, как и внутрипеченочных поражений. Кроме того, необходимо проверить концентрацию IgG4 в сыворотке крови, чтобы исключить билиарные поражения, связанные с IgG4; однако концентрация IgG4 в сыворотке крови может быть повышена и при холангиокарциноме. Эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХПГ) очень важна для первоначальной оценки состояния билиарной системы и является первым методом лечения.
Холангиография должна проводиться под руководством эндоскопии до локализации с помощью МРТ/МРХ или КТ (или комбинации обоих методов). При наличии стриктур следует провести цитологию независимо от того, расширен ли верхний желчный проток. Существуют традиционные методы цитологии и, если есть возможность, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). FISH позволяет проводить прямую гибридизацию с хромосомами, тем самым локализуя определенные гены на хромосомах, и этот метод исследования может повысить чувствительность традиционной цитологии с 15% до 38-58%.
2. Хирургическое лечение и трансплантация печени
Недавно предложенная система хирургического стадирования может служить руководством для составления плана хирургического вмешательства и отбора пациентов, подходящих для операции. Операция довольно сложная, требующая лобэктомии и резекции желчных протоков, иссечения регионарных лимфатических узлов и операции Roux-Y. Хирургические методы становятся все более сложными, и в настоящее время доступны лобэктомия с компьютерной поддержкой, реваскуляризация и предоперационная эмболизация воротной вены.
Эта процедура способствует пролиферации неповрежденных долей и увеличивает объем остаточной печени. Успех процедуры во многом зависит от анатомии сосудов. Перевязка портальной вены и расщепление печени in situ способствуют быстрой пролиферации гепатоцитов. Однако эта методика характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности и требует дальнейшей оценки. Вопрос о том, следует ли имплантировать стентирование до операции, еще предстоит обсудить. У пациентов, которые не могут перенести операцию, резекция 50% или более паренхимы печени может улучшить выживаемость пациентов.
Перед определением вариантов лечения гепатопортальной холангиокарциномы следует установить пластиковые желчные протоки или многослойные саморасширяющиеся металлические стенты. Наложенные стенты могут остановить рост опухоли, но могут привести к метастазированию опухоли и увеличить частоту возникновения острого холецистита и панкреатита. Трансплантация печени с радиотерапией является лучшим подходом при прогрессирующем раке, но только небольшой процент пациентов являются кандидатами на операцию. Критериями для операции являются неоперабельная хиларная холангиокарцинома >3 см в диаметре без внутри- или внепеченочных метастазов и 5-летняя безрецидивная выживаемость 68% после операции. Пациентам с хиларной холангиокарциномой в сочетании с первичным склерозирующим холангитом следует проводить активную трансплантацию печени.
Лечение распространенного рака желчных протоков
Если пациенты не подходят для операции или трансплантации печени, следует рассмотреть химиотерапию гемцитабин + цисплатин. Однако в исследовании ABC-02 комбинация гемцитабин + цисплатин существенно не улучшила выживаемость пациентов с хиларной холангиокарциномой.
Перед химиотерапией необходимо провести соответствующую подготовку, включая установку билиарного стента. Металлические стенты следует использовать, если применяется паллиативная терапия и пациент имеет цель выживания не более 4-6 месяцев, поскольку они более долговечны, менее инвазивны для пациента и более экономичны по сравнению с пластиковыми стентами. Кроме того, металлические стенты могут улучшить выживаемость пациентов по сравнению с пластиковыми.