I. Основное понимание роли интерферона
Пациенты с хроническим гепатитом В, имеющие показания к противовирусной терапии, должны в первую очередь рассмотреть возможность достижения более высоких терапевтических целей.
Приоритет отдается интерфероновой терапии с высокой частотой устойчивого ответа, а пегилированный интерферон может быть рекомендован пациентам, имеющим к нему показания.
Во-вторых, применение интерферона требует индивидуального подхода к лечению
При применении интерфероновой терапии должен быть реализован индивидуализированный план лечения
nСогласно переносимости пациентом препарата, наступления эффекта или нет или времени наступления эффекта и т.д., на основе основного плана лечения Руководства по корректировке мониторинга и времени последующего наблюдения, дозы, курса лечения, при необходимости, в соответствии с ранним ответом пациента, рассмотреть вопрос о необходимости изменения плана лечения.
Выбор цели лечения
Среди пациентов, которым показано противовирусное лечение
Относительно молодые пациенты (включая пациентов подросткового возраста)
C Пациенты, которые хотят иметь детей в течение ближайших нескольких лет
C Пациенты, которые рассчитывают завершить лечение в краткосрочной перспективе
C Пациенты, впервые получающие противовирусную терапию
C Пациенты с сильным иммунным ответом (например, низкая вирусная нагрузка, высокий уровень АЛТ, высокая степень воспаления печени).
В первую очередь следует рекомендовать терапию интерфероном, и приоритет может быть отдан тем пациентам, которые имеют на нее право.
Рекомендуемая терапия пегилированным интерфероном
IV. Сроки лечения
(1) Для пациентов с рецидивирующим умеренно повышенным уровнем АЛТ (1-2×ULN) или нормальным уровнем АЛТ рекомендуется биопсия печени, если пациент старше (более 40 лет), имеет семейный анамнез хронического гепатита В или рака печени, HBeAg отрицательный, а ультразвуковое исследование в В-режиме или КТ указывает на хроническое поражение печени. Для пациентов с G2 и выше рекомендуется проведение противовирусной терапии (включая интерферон).
IV. Сроки лечения
(2) Противовирусная терапия должна назначаться при значительно повышенном уровне АЛТ (>10×ULN). Если рассматривается возможность применения интерферона, то сначала следует внимательно наблюдать за изменением состояния, а также проводить симптоматическое и поддерживающее лечение, например, защиту печени. Как только уровень АЛТ начнет снижаться или снизится ниже верхней границы 1/10 нормы, без значительного повышения билирубина, можно начинать терапию интерфероном. Она может быть начата в обычной или малой дозе в зависимости от конкретной ситуации пациента.
(3) При рассмотрении вопроса о терапии интерфероном пациентов со значительно повышенным уровнем АЛТ (>10×ULN), она должна назначаться специалистом с большим опытом клинического применения интерферона или под его руководством. Во время курса лечения следует внимательно наблюдать за изменениями в состоянии пациента и при необходимости рассмотреть возможность корректировки плана лечения.
V. Основная доза и курс лечения и индивидуальная корректировка
n После окончания лечения пациентам с общим количеством лейкоцитов в периферической крови ≤ 1,5×109/л, или количеством нейтрофилов ≤ 0,75×109/л, или количеством тромбоцитов ≤ 50×109/л следует продолжить лечение, скорректировав дозу в сторону уменьшения до 135 мкг и усилив контроль.
Если общее количество лейкоцитов периферической крови ≤ 1,0×109/л, или количество нейтрофилов ≤ 0,5×109/л, или количество тромбоцитов ≤ 2,5×109/л, лечение следует приостановить на 1 раз и перепроверить через 1 неделю.
Если показатели восстанавливаются, лечение обычной дозой можно возобновить или начать с небольшой дозы. Для пациентов со значительным снижением количества нейтрофилов или тромбоцитов в качестве симптоматического лечения можно использовать рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) или гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), или рекомбинантный фактор продукции тромбоцитов.
V. Базовая доза и курс лечения и индивидуальная корректировка
(2) Для пациентов, отвечающих критериям полного ответа в наших Рекомендациях, поддерживайте консолидированную терапию в течение не менее 6 месяцев, а при необходимости продлевайте курс терапии соответствующим образом.
Для пациентов с частичным ответом, даже если они прошли 1 год основного лечения, им следует продолжать лечение до достижения полного ответа и поддерживать консолидацию в течение не менее 6 месяцев.
V. Базовая доза и продолжительность лечения и индивидуальная корректировка
(3) Пациентам, которые не ответили на лечение после 3 месяцев лечения, можно продолжить лечение.
Если ответ на лечение не появляется после 6 месяцев лечения, следует усилить связь с пациентом и принять решение о следующем этапе лечения в зависимости от желания и сотрудничества пациента.
Для пациентов с определенной степенью снижения ДНК HBV или количественного содержания HBeAg и хорошим сотрудничеством, лечение можно продолжать в течение 1-3 месяцев, а затем решить, продолжать ли лечение или изменить план лечения в зависимости от ответа пациента.
VI. Мониторинг, последующее наблюдение и лечение во время курса лечения
n Перед началом лечения необходимо провести базовое измерение важных показателей, включая количественное определение ДНК HBV, количественное или полуколичественное определение HBeAg/HBsAg, АЛТ/АСТ, TBiL/DBiL, общий анализ крови и т.д. Необходимо провести УЗИ или КТ печени, определить уровень глюкозы натощак, функцию щитовидной железы или тиреоидные аутоантитела (TSH, FT3, FT4, TgAb, TPOAb).
n Контролируйте показатели крови раз в неделю после начала лечения и проводите соответствующее лечение в зависимости от изменений (см. Рекомендацию 10 по распознаванию и лечению побочных реакций). Интервал между анализами может быть постепенно увеличен после стабилизации или улучшения показателей до мониторинга раз в месяц
(3) АЛТ и ДНК HBV следует контролировать раз в месяц в течение первых 3 месяцев после начала лечения, а после значительного снижения или реверсии интервал мониторинга может быть увеличен до одного раза в 3 месяца. У HBeAg-положительных пациентов следует одновременно проводить мониторинг количественных или полуколичественных изменений HBeAg/анти-HBe, при необходимости можно также определить количественные изменения HBsAg/анти-HBs.
(4) За пациентами, которые прекращают лечение после достижения конечной точки лечения, следует тщательно наблюдать, первоначально один раз в месяц и постепенно увеличивая интервал наблюдения через 3 месяца. Пациентов с поддерживающим ответом и стабильным заболеванием можно наблюдать раз в 3-6 месяцев.
VII. Прогнозы эффективности и временные точки
При составлении прогноза эффективности для пациентов, получающих лечение пегилированным интерфероном, рекомендуется, чтобы.
(1) прогноз эффективности лечения хронического гепатита В не должен основываться на модели прогноза эффективности пегилированного интерферона при хроническом гепатите С, а прогноз эффективности пегилированного интерферона при хроническом гепатите В не должен основываться на модели прогноза эффективности нуклеозидных аналогов при хроническом гепатите В
(2) При прогнозировании или определении наличия устойчивого ответа у пациентов с хроническим гепатитом В, получающих лечение пегилированным интерфероном, период наблюдения не должен быть слишком коротким и должен быть после 6 месяцев или даже более длительного лечения.
(3) Комплексное суждение может быть сделано на основании динамических изменений количественных или полуколичественных анализов HBeAg или HBsAg пациента в течение курса лечения в сочетании с изменениями ДНК HBV
Восемь, количественное или полуколичественное тестирование HBeAg и HBsAg и прогнозирование эффективности и корректировка курса лечения
(1) При терапии пегилированным интерфероном, HBeAg-положительные пациенты в 24 недели
n Если потенция HBeAg снижается до ≤10 PEIU/mL, продолжайте лечение до 48 недель. Для тех пациентов, у которых сероконверсия HBeAg не произошла после 48 недель лечения, но потенция HBeAg продолжает неуклонно снижаться, лечение может быть продлено до 72 недель.
n Если потенция HBeAg у пациента снижается до 10-100 PEIU/mL через 24 недели, лечение может быть продолжено еще на 72 недели.
n Если потенция HBeAg у пациента составляет ≥100 PEIU/mL, а ДНК HBV ≥5,0 log10 копий/мл на 24 неделе, рекомендуется комбинированная терапия или переход на терапию нуклеозидными (кислотными) аналогами.
Количественное определение HBeAg на 24 неделе лечения предсказывает серологическую конверсию HBeAg на 72 неделе.
VIII. Количественное определение HBeAg и HBsAg и прогнозирование эффективности и
Проблемы корректировки лечения
(2) На 24 неделе лечения у HBeAg-положительных пациентов
n Если количественный показатель HBsAg снижается до ≤1500 МЕ/мл, продолжайте лечение до 48 недель. Продолжайте продлевать лечение до 72 недель для тех пациентов, у которых сероконверсия HBeAg не произошла на 48 неделе лечения.
n Если количественный уровень HBsAg у пациента снижается до 1500-20 000 МЕ/мл на 24 неделе лечения, продолжайте лечение до 72 недель.
n Если количественное содержание HBsAg у пациента составляет ≥20 000 МЕ/мл, а ДНК HBV ≥5,0 log10 копий/мл на 24 неделе лечения, рекомендуется комбинированная терапия или переход на терапию нуклеозидными (кислотными) аналогами.
Уровень HBsAg на 24 неделе лечения
Корреляция с ответом на ПЕГ-ИФН через 6 месяцев после лечения
Уровень HBsAg на 48-й неделе лечения
Значительно коррелирует с клиренсом HBsAg через 3 года после лечения
VIII. Количественное тестирование на HBeAg и HBsAg и прогнозирование эффективности и
вопросы корректировки режима лечения
(3) На 24 неделе лечения у HBeAg-отрицательных пациентов
n Если количественное содержание HBsAg снижается >1 log10 МЕ/мл, продолжайте лечение до 48 недель. Для тех пациентов, у которых количественное содержание HBsAg все еще >10 МЕ/мл на 48 неделе лечения, но количественное содержание HBsAg все еще продолжает неуклонно снижаться, можно продолжить лечение до 72 недели.
n Если у пациентов со снижением количественного содержания HBsAg <1 log10 МЕ/мл на 24 неделе лечения, рекомендуется комбинированная терапия или переход на терапию нуклеозидными (кислотными) аналогами. HBsAg на 12 неделе лечения по сравнению с 24 неделями Прогнозирование устойчивого вирусного ответа у HBeAg-отрицательных пациентов Ретроспективный анализ HBeAg-отрицательных пациентов n Снижение уровня HBsAg на фоне лечения по сравнению с исходным уровнем значительно ассоциировалось с устойчивым ответом* через 1 год после лечения. n Снижение уровня HBsAg на 12 и 24 неделях лечения имеет высокий прогноз устойчивого вирусологического ответа: ? снижение на 0,5 log10 МЕ/мл на 12 неделе: NPV 90%, PPV 89% ? 1 log10 МЕ/мл на 24 неделе: NPV 97%, PPV 92%. Длительный курс Пероксина при HBeAg-положительном гепатите В Длительный курс улучшает клиренс HBeAg и HBsAg IX. Направленная терапия в зависимости от ответа на лечение (RGT) и Вопросы комбинированной терапии Что касается комбинированной терапии в соответствии с принципами RGT во время интерфероновой терапии. (1) HBeAg-положительным пациентам, получающим лечение пегилированным интерфероном в течение 24 недель, если потенцирование HBeAg ≥ 100 PEIU/mL или количественное определение HBsAg ≥ 20 000 IU/mL и HBV DNA ≥ 5,0 log10 копий/мл, рекомендуется комбинированная терапия нуклеозидными (кислотными) аналогами. Количественное определение HBeAg на 24 неделе лечения прогнозирует серологическую конверсию HBeAg на 72 неделе. IX. Рекомендации по лечению в зависимости от ответа на лечение (RGT) и Вопросы комбинированной терапии Что касается комбинированной терапии в соответствии с принципами RGT во время интерфероновой терапии. (2) HBeAg-отрицательным пациентам, получающим пегилированный интерферон в течение 24 недель, если количественное содержание HBsAg снижается ≤1 log10 МЕ/млр, рекомендуется комбинированная терапия нуклеозидными (кислотными) аналогами. IX. Направленная терапия в зависимости от ответа на лечение (RGT) и Вопросы комбинированной терапии Что касается комбинированной терапии в соответствии с принципами RGT во время терапии интерфероном. (3) После 24 недель комбинированной терапии, в соответствии с динамическими изменениями уровня HBeAg или HBsAg у пациента, решить, продолжать ли комбинированную терапию или перейти на один из отдельных препаратов для продолжения терапии n Если ДНК HBV снижается ниже детектируемого уровня и происходит сероконверсия HBeAg или почти исчезло количественное определение HBsAg, можно рассмотреть вопрос о прекращении приема аналогов нуклеозидов (кислот) для продолжения терапии пегилированным интерфероном до 72 недель. n Если ДНК HBV снижается ниже уровня обнаружения, но уровень HBeAg или HBsAg существенно не снижается, рассмотрите возможность прекращения приема пегилированного интерферона и продолжения длительной терапии аналогами пегилированного интерферона. Высокая частота исчезновения HBsAg при лечении Пироксином в сочетании с АДВ Пироксин в сочетании с АДВ для HBeAg-положительных пациентов X. Основные побочные реакции, их распознавание, профилактика и лечение Что касается распознавания и лечения основных побочных реакций на интерферон. (1) Следует внимательно следить за изменениями в периферической крови и лечить пациентов с явными отклонениями от нормы, как указано в рекомендации 5.(1) (2) Большое внимание следует уделять возможным психическим отклонениям у пациентов во время терапии интерфероном. Для пациентов с легкой депрессией может подойти симптоматическое лечение; для пациентов с явными симптомами следует провести совместную консультацию с психиатром; для пациентов с тяжелыми психическими отклонениями следует своевременно прервать терапию интерфероном. X. Основные побочные реакции, их распознавание, профилактика и лечение (3) Необходимо регулярно контролировать функцию щитовидной железы или тиреоидные аутоантитела и другие соответствующие показатели (TSH, FT3, FT4, TgAb, TPOAb) и симптомы, связанные с заболеванием щитовидной железы. C Для пациентов с нормальным TSH и отрицательными тиреоидными аутоантителами мониторинг следует проводить раз в 3 месяца до окончания терапии интерфероном. C Для пациентов с нормальным уровнем ТТГ и положительными аутоантителами к щитовидной железе следует проводить мониторинг каждые 2 месяца до окончания терапии интерфероном. C Для пациентов с аномальным уровнем ТТГ необходимо выявить причину и незамедлительно начать лечение. В целом, терапия интерфероном может продолжаться одновременно с терапией тироксином для гипотиреоидных пациентов и с антитироксиновой терапией для пациентов с легкой формой болезни Грейвса, но оба препарата должны находиться под тщательным наблюдением. Пациенты с тяжелым заболеванием щитовидной железы, развившимся во время лечения, должны наблюдаться у соответствующего специалиста, и при необходимости терапия интерфероном может быть прекращена.