Сорафениб, мультикиназный ингибитор, направленный на VEGF и его рецепторы, является первым целевым препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения метастатического рака почек, и был официально представлен в Китае в конце ноября 2006 года. Для того чтобы уменьшить некоторые проблемы или путаницу, вызванные использованием нового препарата.
Токсические побочные эффекты, обнаруженные при применении сорафениба, механизмы их возникновения и лечение рассмотрены ниже для справки.
1. побочные эффекты со стороны системы кровообращения
Повышение артериального давления Повышение артериального давления является одним из наиболее распространенных токсических побочных эффектов лечения (доксорубицином) сорафенибом.
В исследовании Veronese et al. после 3-недельного лечения сорафенибом 20 пациентов с метастатическим раком почек у 75% пациентов систолическое артериальное давление повысилось более чем на 10 мм рт. ст., а у 60% — на 20 мм рт. ст. Точный механизм повышения артериального давления неизвестен, но Veronese et al. не обнаружили значительной корреляции между изменениями уровней VEGF, катехоламинов, ренина и альдостерона в крови пациентов, получавших сорафениб, и повышением артериального давления. Индекс увеличения аорты (CAIx) и скорость пульсации аорты (APWV) были увеличены по сравнению с показателями до лечения, но не коррелировали с повышением систолического артериального давления. Во время лечения стенки артериальных сосудов стали более жесткими и менее эластичными, но это изменение нельзя было определить как причину или следствие повышения артериального давления.
Он предположил, что механизм повышения артериального давления может быть связан с прямым снижением ангиогенеза, нарушением функции эндотелиальных клеток и изменением метаболизма оксида азота под действием сорафениба. Пациенты, принимающие сорафениб, должны внимательно следить за изменениями артериального давления, особенно в течение первых 6 недель лечения. У пациентов с повышением артериального давления во время лечения артериальное давление снизится после прекращения лечения и, как правило, не требует лечения, но пациентам со значительным повышением (артериальное давление пациента ≥ 160/100 мм рт. ст.) и/или соответствующими симптомами потребуется антигипертензивная терапия.
Поскольку сорафениб распадается в основном в печени под действием цитохромоксидазы CYP3A4-опосредованного окисления, было предложено избегать применения антагонистов кальция, ингибирующих метаболический путь CYP3A4 (например, дилтиазема, верапамила, низендипина и т.д.) при лечении гипертензии, вызванной сорафенибом, чтобы предотвратить накопление препарата сорафениб в организме пациентов и увеличить частоту побочных эффектов. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, беназеприл и цилазаприл) являются лучшим выбором для антигипертензивной терапии, поскольку они могут в конечном итоге активировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему после лечения сорафенибом. Некоторым пациентам, имеющим аллергию на ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или не переносящим их, может быть назначено лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II (например, колезартан калия, валсартан, ирбесартан и телмисартан). Пациентов с тяжелой или стойкой гипертонией или гипертоническим кризом, несмотря на применение антигипертензивных препаратов, следует направить к кардиологу и рассмотреть вопрос о постоянном прекращении терапии сорафенибом.
У некоторых пациентов после лечения препаратом (доксорубицин) сорафениб может наблюдаться безболезненное субксифоидальное кровотечение на кончиках пальцев.
Реже встречается в пальцах ног. Этот симптом часто наблюдается у пациентов с инфекционным миокардитом и ревматоидным артритом и часто рассматривается как предвестник тромбоза или эмболии. Подобные симптомы могут возникать у здоровых людей при травме кончиков пальцев. Механизм возникновения может быть связан с действием препарата на VEGFR. Физиологическое восстановление капилляров в ногтевом ложе нарушается при блокаде VEGFR. Однако было также высказано предположение, что эффективность антиангиогенных препаратов можно отслеживать путем проверки функции капилляров ногтевого ложа. Линейное кровоизлияние под ногтем постепенно исчезает по мере роста ногтя и не требует специального лечения.
Сердечно-сосудистые катастрофы, тромботические нарушения и т.д.
Ингибирование ангиогенеза является основным эффектом (доксорубицина) сорафениба и поэтому потенциально может вызвать сердечно-сосудистые катастрофы, тромботические нарушения и т.д. Частота связанных с лечением ишемии миокарда/инфаркта миокарда была выше в группе сорафениба (2,9%), чем в группе плацебо (0,4%), и лечение сорафенибом должно быть временно или надолго прекращено при возникновении таких побочных реакций.
2. неблагоприятные кожные реакции
Кожные токсичности, вызванные (доксорубицином) сорафенибом, встречаются относительно часто, и некоторые кожные симптомы влияют на качество выживания пациентов. К распространенным кожным реакциям относятся зуд, синдром «рука-нога», сухость кожи, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, акне, фолликулит, сыпь, экзема, крапивница, шелушение и т.д.; обесцвечивание кожи или волос, выпадение волос. Также было отмечено, что иногда наблюдается корреляция между кожной токсичностью и эффективностью, что позволяет предположить, что кожные реакции могут быть маркером эффективности препарата.
(1) Синдром «рука-нога
Симметричная эритема, боль и отек в ладонной и подошвенной областях, часто сопровождаемые сенсорными нарушениями (булавочные уколы или тепловая чувствительность), которые ухудшаются в теплой среде, появляются через 2-4 недели после приема препарата. В тяжелых случаях поражения стопы у пациента может развиться хромота. Иногда эритема может также появляться на кончиках пальцев и вокруг ногтей. Поражения часто сопровождаются гиперкератозом и десквамацией и поэтому четко отличимы от синдрома «рука-нога», вызванного химиотерапевтическими агентами, такими как цитарабин, флуороурацил и эпиамицин.
Патогенез неясен. Поскольку кератинообразующие клетки кожи не экспрессируют рецепторы VEGF и FLT3, предполагается, что механизм развития поражения может быть связан с прямым токсическим ответом на (доксимет) сорафениб. Лечение синдрома «рука-нога» в настоящее время направлено на поддержание целостности кожи поражения и предотвращение развития кожных инфекций. Сыпь часто является дозозависимой и быстро проходит после прекращения приема препарата, а у некоторых пациентов сыпь не появляется вновь после снижения дозы препарата.
Лечение симптоматическое: применение смягчающих кремов для защиты пораженной кожи, ношение мягкой одежды и обуви для уменьшения трения и сдавливания пораженного участка, избегание контакта с химическими веществами на руках и ногах. Если пациент не переносит его, прием препарата можно прекратить на 1-2 недели, а затем снова начать или уменьшить дозу.
(2) Сыпь в виде эритемы на лице
После 1-2 недель приема препарата на Т-образной области лица и волосистой части головы может появиться красная сыпь, часто сопровождающаяся онемением волосистой части головы. Сыпь усиливается при повышении температуры и обычно стихает или исчезает через несколько недель после начала приема препарата. Механизм его возникновения неясен. Подавляющее большинство пациентов с эритемной сыпью на лице не требуют никакого лечения, а некоторые пациенты с побочными эффектами 2-3 степени могут лечиться местным 2% кремом или лосьоном на основе кетоконазола.
(3) Сыпь и зуд
Часто возникает на лице, шее и верхних конечностях пациентов. Механизм возникновения неясен. Рекомендуется мыть пораженные участки кожи неаллергенными средствами, наносить смягчающие кремы для защиты очагов поражения, не наносить на очаги поражения гормональные препараты, избегать использования предметов, вызывающих сухость кожи, избегать пребывания на солнце и носить свободную одежду, чтобы уменьшить трение на очагах поражения. Антигистаминные препараты можно принимать перорально или наносить местно. Если сыпь инфицирована, могут быть использованы антибиотики. Зуд можно лечить с помощью гликолевого лосьона, оксида цинка и других лекарственных средств.
(4) Выпадение волос, сухость кожи или обесцвечивание волос Противососудистое лечение может вызвать выпадение волос, обесцвечивание кожи или обесцвечивание волос, что обычно происходит через 5-6 недель лечения и восстанавливается через 2-3 недели после прекращения лечения. Механизм может быть связан с блокированием стволовых клеток меланина или сигнального пути c-KIT в волосяном фолликуле, что влияет на активность тирозиназы (TYR) и ее белков, которые тесно связаны с меланогенезом.
Для уменьшения выпадения волос можно использовать следующие меры: перед началом лечения подстричь волосы коротко и расчесывать их естественным образом, избегая сильного расчесывания; мыть волосы осторожно, использовать мягкие шампуни, содержащие протеины, и сушить волосы естественным образом после мытья; избегать химической завивки, особенно химической, и окрашивания; носить шапочку со льдом во время лечения для снижения температуры кожи головы, чтобы уменьшить приток крови к коже головы и снизить метаболизм клеток волосяных фолликулов. Выпадение волос может быть уменьшено;
Можно принимать перорально средства для уничтожения свободных радикалов, такие как витамин Е; пробный курс питательных средств для волос, равномерно наносимых на голову и достигающих кожи головы, может снизить частоту выпадения волос. Пациенты избегают пребывания на солнце и при необходимости носят парики.
3. желудочно-кишечные реакции
Желудочно-кишечные реакции (95%): диарея (58%), тошнота (30%), рвота (24%), гастрит и оральный мукозит (35%, включая сухость во рту и боль в языке, затрудненное глотание), диспепсия, потеря аппетита (47%), запор (32%), гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит и др. .
(1) Диарея обычно бывает легкой или умеренной. Точный механизм желудочно-кишечных побочных эффектов не ясен, но он может быть связан с длительным временем всасывания после попадания сорафениба в желудочно-кишечный тракт и изменением кислотности и щелочности в процессе метаболизма препарата, что может непосредственно стимулировать слизистую желудочно-кишечного тракта и вызывать диарею и другие симптомы. Как правило, его можно облегчить, употребляя диету с меньшим количеством остатков, низким содержанием клетчатки и легкоусвояемой пищи, не корректируя дозу лечебных препаратов.
(2) При частой диарее можно рассмотреть возможность лечения опиоидами, например, оральным лоперамида гидрохлоридом, 4 мг для первой дозы и не более 16 мг в день, принимаемым в разделенных дозах. Если обычное лечение не помогает, можно рассмотреть возможность лечения такими препаратами, как колистин, лидамидин или некоторые адсорбенты. Вместе с противодиарейными препаратами можно использовать мукозальные протекторы, такие как симетикон. Пациентам с частой диареей и тяжелым обезвоживанием необходимо своевременно давать воду и электролиты для поддержания водного и электролитного баланса, а также адекватного питания.
(3) Тошнота, рвота и потеря аппетита Возникновение и механизм аналогичны диарее. Симптомы можно уменьшить с помощью диетической модификации, например, лекарства не следует принимать во время еды (предпочтительно за 1 час до или через 2 часа после еды); рекомендуется употреблять высокобелковую, высококалорийную и легкую пищу, в небольших количествах и несколько раз. При легких и умеренных симптомах для улучшения противорвотного эффекта можно рассмотреть комбинацию метоклопрамида (Gastrofluan) с дексаметазоном и дифенгидрамином; при необходимости однократный ежедневный прием хлорпромазина также может эффективно контролировать симптомы тошноты и рвоты; в тяжелых случаях для лечения требуется применение антагонистов 5-HT3 рецепторов (Endanserone, Ketorol, OxyContin и др.).
(3) Мукозит полости рта, язвы во рту и гастрит Механизм их возникновения неясен и может быть связан с аномальным формированием нормальных кровеносных сосудов после лечения, что в свою очередь приводит к физиологическому нарушению восстановления слизистой оболочки полости рта. Чистите зубы и полощите рот ежедневно перед едой и перед сном для поддержания гигиены полости рта; ешьте как можно больше мягкой пищи, небольшими порциями, избегайте твердой, холодной, горячей и острой пищи.
Используйте нераздражающие средства для чистки полости рта, например, смесь перекиси водорода и физраствора 1:1 для дезинфекции полости рта. При умеренной или сильной боли в полости рта можно использовать препараты местного действия, такие как 2% лидокаин, тиогликолят алюминия, бенадрил и т.д. Микобактериальные инфекции можно лечить путем полоскания полости рта микобактериальным токсином 1,0 млн. Ед/мл и полоскания рта 3% содовым физраствором.
4, побочные реакции со стороны кроветворной системы
Общие побочные эффекты со стороны кроветворной системы включают анемию, нейтропению, лимфопению, тромбоцитопению и повышенный риск кровотечений. Сообщалось, что сорафениб вызывает миелосупрессию (например, нейтропению и тромбоцитопению) и анемию, но точный механизм неизвестен. Поэтому пациентам, которые ранее проходили миелосупрессивную терапию (включая радиотерапию и химиотерапию), следует проявлять осторожность при назначении этих препаратов и внимательно следить за изменениями в крови и, при необходимости, проводить лечение переливанием крови.
(1) Лимфоцитарные и нейтропенические заболевания Внимательно следите за изменениями в лейкоцитах. Рассмотрите возможность применения антибиотиков для профилактики инфекции, если лейкоциты менее 1 х 10/л, а нейтрофилы менее 0,5 х 1О/л. Необходима защитная изоляция и прекращение приема лекарств. В случае лихорадки и сопутствующей инфекции следует назначить антибиотики широкого спектра действия. Рассмотрите возможность инфузии концентрата лейкоцитов и колониестимулирующих факторов, таких как ГМ-КСФ и Г-КСФ.
(2) Тромбоцитопения: внимательно следите за количеством тромбоцитов и обращайте внимание на симптомы кровотечения у пациента. При преходящей тромбоцитопении (тромбоциты менее 50 х 10/л) следует рассмотреть возможность применения низких доз глюкокортикоидов или гемостатиков для предотвращения кровотечения. Переливание тромбоцитов, гемостимуляторы в высоких дозах и гормоны (преднизон и т.д.) следует рассматривать, если тромбоциты ниже 20 х 10/л или при наличии кровотечения. При необходимости применяйте колониестимулирующий фактор или интерлейкин I-11 для стимуляции роста и дифференцировки мегакариоцитов.
(3) Повышенный риск кровотечения Точный механизм неясен. Поскольку сорафениб повышает риск кровотечений, пациенты, получающие сопутствующие антикоагулянтные препараты (например, варфарин), должны регулярно обследоваться; следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасположенностью к активным кровотечениям (например, желудочно-кишечным кровотечениям). Если возникает кровотечение, лечение должно быть агрессивным, а в случаях тяжелого кровотечения лечение сорафенибом должно быть навсегда прекращено.
(4) Анемия Контролируйте уровни Hgb и HCT. По мере необходимости дополняйте рацион железосодержащими продуктами.
（ Преходящее повышение трансаминаз (22%), липазы, амилазы, щелочной фосфатазы и билирубина. С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени, желтухой (цирроз гепатита и т.д.) или заболеваниями почек (нефрит и т.д.), поскольку он может усугубить повреждение функций печени и почек и вызвать транзиторное повышение трансаминаз, липазы, амилазы, билирубина и т.д.
5. Резюме
Большинство пациентов, о которых сообщается в литературе, хорошо переносили лечение (доксорубицином) сорафенибом и соблюдали режим лечения. Общая частота распространенных побочных реакций: сыпь (31%-34%), диарея (30%-43%), синдром «рука-нога» (19%-30%), усталость (18-37%), повышение артериального давления (12%-75%) и др. Большинство выявленных токсических реакций были 1 или 2 степени. Результаты рандомизированного контролируемого исследования показали, что токсические реакции III и IV степени встречались наиболее часто при применении (доксорубицина) сорафениба при распространенном раке почек, включая кожные симптомы, другие желудочно-кишечные симптомы, усталость и гипертонию, с частотой 8%, 4%, 2% и 3%, соответственно, по сравнению с 1%, 3%, 1% и 1%, соответственно, в контрольной группе плацебо. Статистический анализ показал, что частота побочных реакций III или IV класса была сопоставима между группами лечения и плацебо. Доля пациентов, прекративших лечение из-за серьезных побочных реакций, составила 10% в группе лечения и 8% в группе плацебо. Большинство побочных реакций можно устранить путем снижения дозировки или прекращения приема препарата.