Раннее лечение является наиболее важным фактором для улучшения прогноза первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатоцеллюлярная карцинома на ранней стадии должна быть максимально удалена хирургическим путем. При неоперабельной крупной гепатоцеллюлярной карциноме также может быть использовано мультимодальное комплексное лечение.
При первичном раке печени радикальная резекция является наиболее эффективным методом лечения; при неоперабельном раке печени хирургическое или нехирургическое комбинированное лечение может быть использовано для уменьшения опухоли и последующего выполнения уменьшенной стадии или двухэтапной резекции, или для достижения цели замедления развития опухоли и продления выживания; некоторые виды малого рака печени могут быть вылечены различными нехирургическими местными методами лечения; для пациентов на поздней стадии, которые не переносят различные методы лечения, следует использовать сохранение печени, улучшение системного состояния и симптоматическое лечение. Если пациенты на поздней стадии не могут переносить различные методы лечения, они должны в основном сосредоточиться на защите печени, улучшении общего состояния и симптоматическом лечении, чтобы уменьшить боль и улучшить качество жизни. Что касается комплексных мер, таких как операция, химиотерапия, радиотерапия, китайская медицина, иммунотерапия, другие поддерживающие методы лечения и симптоматическое лечение, то их следует выбирать разумно в зависимости от общего состояния, чтобы достичь цели улучшения лечебного эффекта.
Химиотерапия рака печени
1. Системная химиотерапия.
Системная химиотерапия является самым основным методом медикаментозного лечения гепатоцеллюлярной карциномы и широко применяется. Она может вводиться перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, путем инфузии брюшной или печеночной артерии и клизмы.
Чтобы уменьшить токсические побочные эффекты системной химиотерапии и улучшить терапевтический эффект гепатоцеллюлярной карциномы, было проведено много клинических исследований по применению препаратов и было установлено, что комбинированная химиотерапия более эффективна и имеет меньше побочных эффектов, чем одиночная химиотерапия. В настоящее время широко используемые химиотерапевтические препараты для лечения рака печени включают фторурацил (5-Fu) и его производные, доксорубицин (Адриамицин), цисплатин (DDP), митомицин (MMC) и др.
Фторурацил (5-Fu) является наиболее часто используемым препаратом для лечения опухолей пищеварительной системы. В организме он превращается в дезоксирибозид 5-фторурацила, который может ингибировать синтазу тиминовых нуклеотидов, блокировать превращение дезоксирибозида урацила в дезоксирибозид тимина и вмешиваться в биосинтез ДНК.
Однако флуороурацил (5-Fu), который превращается в нуклеотид 5-флуороурацил in vivo, может встраиваться в РНК для вмешательства в синтез белка, а также оказывает определенное терапевтическое воздействие на клетки в других фазах. Эффективность одного только фторурацила (5-Fu) при гепатоцеллюлярной карциноме неясна. Сообщается, что эффективность монотерапии фторурацилом (5-Fu) при гепатоцеллюлярной карциноме в основном ниже 20%, а выживаемость пациентов составляет 2-5 месяцев. Фторурацил (5-Fu), производное фторурацила (5-Fu), используется в клинической практике с 1960-х годов, и было установлено, что его побочные эффекты составляют от 1/7 до 1/4 от таковых у фторурацила (5-Fu), а химиотерапевтический индекс в два раза выше, чем у фторурацила (5-Fu), с эффективностью более 30% при лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Он обладает определенным лечебным эффектом.
Фторурацил (5-Fu) обычно вводится внутривенно по 10-12 мг/(кг?д), а через 3-5 дней дозу можно уменьшить вдвое и вводить внутривенно раз в два дня, общее количество может составлять 6-8 г. Тегафур (FT207) — 800-1200 мг/день, разделенные на четыре пероральные дозы, и 15-20 мг/(кг?день) вводят внутривенно.
Доксорубицин (Адриамицин) имеет антрациклиновый план, который может встраиваться между парами оснований ДНК и прочно связываться с ДНК, таким образом, содержась в высоких концентрациях в нуклеиновых кислотах. Это неспецифический препарат клеточного цикла из-за своего химеризма, приводящего к изменению пространственной структуры ДНК и ингибированию синтеза ДНК и ДНК-зависимой РНК. Возможное восстановление электронов до свободных групп в антрациклиновом кольце доксорубицина (Адриамицина) обладает высокой активностью и является одним из механизмов уничтожения раковых клеток.
Доксорубицин (Адриамицин) в настоящее время считается одним из наиболее эффективных химиотерапевтических средств для лечения рака печени.
Он попадает в организм с наибольшей концентрацией в печени и длительным временем пребывания, и эта фармакокинетическая особенность благоприятна для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Клиническое применение доксорубицина (ADM) в лечении гепатоцеллюлярной карциномы встречается все чаще, и принято считать, что он обладает хорошей эффективностью при гепатоцеллюлярной карциноме, с явными и эффективными показателями от 10% до 30%, и может уменьшить или ослабить гепатоцеллюлярную карциному. Эффективность доксорубицина (ADM) при лечении гепатоцеллюлярной карциномы имеет определенную связь с регионом, и его эффективность при гепатоцеллюлярной карциноме в Африке выше, чем в Европе и Америке. Есть также сообщения о том, что эффективность доксорубицина (ADM) связана с HBsAg, и эффективность выше у HBsAg-положительных пациентов, но механизм неясен.
Существенным побочным эффектом доксорубицина (ADM) является токсическое действие на сердце, что накладывает определенные ограничения на применение доксорубицина (Адриамицина). При длительном применении или однократном лечении высокими дозами необходимо следить за сердечными изменениями пациента, и если во время лечения обнаруживаются ранние признаки застойной сердечной недостаточности или напряжение группы волн QRS в отведениях от конечностей ЭКГ ниже 70% от уровня до лечения, препарат следует немедленно прекратить.
Производное доксорубицина (ADM) эпирубицин (эпиамицин) имеет высокий химиотерапевтический индекс и низкую токсичность по сравнению с доксорубицином (ADM), особенно в отношении кардиотоксичности и меньшего количества побочных эффектов. Доксорубицин (ADM) более склонен к кардиотоксическим реакциям при применении в кумулятивных дозах свыше 550 мг/м2 , тогда как эпирубицин (эпи-адриамицин) обычно накапливается свыше 1000 мг/м2 до появления клинических проявлений кардиотоксичности. Эпирубицин (эпи-адриамицин) и доксорубицин (ADM) предназначены только для внутрисосудистого введения в разовой дозе 60-80 мг/м2, повторяемой каждые три недели. При совместном применении доза должна быть снижена.
Митомицин (MMC) — это продукт ферментации семейства актиномицетов, который может ковалентно связываться и сшиваться с ДНК, тем самым разрушая структуру клеточной ДНК для достижения убивающего эффекта на раковые клетки, и относится к неспецифическим противораковым препаратам клеточного цикла. Терапевтический эффект митомицина при гепатоцеллюлярной карциноме неясен. В Южной Африке сообщалось, что применение митомицина было неэффективным при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, и средняя выживаемость пациентов составляла всего 34 дня; однако в докладе из Японии сделан вывод, что митомицин (MMC) позволяет достичь лучших результатов при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, и выживаемость пациентов превышала один год, а после лечения наблюдались некроз и фиброз раковых очагов. Обычная доза митомицина (MMC) составляет 4-6 мг/раз внутривенно, 2 раза/неделю. Перорально 2-6мг, 1 раз/день, 80-120мг на курс лечения.
В настоящее время комбинированная химиотерапия по-прежнему является основным методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Комбинированные препараты обладают синергетическим противораковым действием, а основные токсические побочные эффекты не перекрываются, поэтому они обладают такими характеристиками, как высокая эффективность и низкие токсические побочные эффекты. В настоящее время в клинической практике чаще всего используются следующие схемы комбинированной химиотерапии.
Режим ①MAF: митомицин (MMC) 8 мг/м2, IV, день 1, доксорубицин (ADM) 30 мг/м2, IV, день 7, и флуороурацил (5-Fu) 10 мг/кг, IV, дни 1-8. Каждые 3 недели — это цикл, а 3 цикла — это курс лечения. Сумма показателей полной ремиссии (ПР) и частичной ремиссии (ЧР) при использовании этой схемы лечения гепатоцеллюлярной карциномы составила 27%.
Схема ②FMeA: флуороурацил (5-Fu) 325 мг/м2, внутривенно в день 1-5, один раз в 6 недель, доксорубицин (ADM) 40-60 мг/м2 внутривенно один раз в 3-4 недели, и симустин (Me-CCNU ) 150 мг/м2, перорально в день 1. 6 недель в качестве курса лечения, ПР составил 21,1%. В Китае для лечения гепатоцеллюлярной карциномы применялись кальций фолиновой кислоты (альдегидный фолат) и флуороурацил (5-Fu). 500 мг/м2 фторурацила (5-Fu) вводили перорально в течение 1-5 дней, 40-60 мг/м2 доксорубицина (ADM) вводили перорально в 1-й день, 6-8 мг/м2 митомицина (MMC) вводили перорально в 1-й день, 100 мг кальция фолиновой кислоты (альдегидного фолата) вводили перорально в 1-й день. ПР составила 30%, а одногодичная выживаемость — 20% у 40 пациентов с умеренно распространенной первичной гепатоцеллюлярной карциномой, получавших лечение малыми дозами кальция фолиновой кислоты (альдегид фолат) с FM или MAF режимами внутривенной химиотерапии.
2. Интервенционная эмболизация и химиоэмболизация транспеченочных артерий.
Транспеченочная артериальная эмболизация (TAE) и транспеченочная артериальная химиотерапия и эмболизация (TACE). Гепатоцеллюлярная карцинома начинается коварно, и после обнаружения она часто находится на средней или поздней стадии, и время для операции часто бывает упущено. Частота рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы через 5 лет после операции составляет около 90%. В последние годы эти опухоли лечили с помощью транскатетерной химиоэмболизации печеночной артерии, и были достигнуты обнадеживающие результаты.
Нормальная печень получает двойное кровоснабжение из воротной вены и печеночной артерии, из которых около 75% питания поступает из воротной вены и 25% из печеночной артерии, а также около 50% снабжения крови кислородом. После блокирования кровотока печеночной артерии кровоснабжение тканей гепатоцеллюлярной карциномы снижается примерно на 90%-95%, а нормальных тканей печени — примерно на 35%, поэтому это не наносит большого ущерба нормальным тканям печени.
В настоящее время этот метод в основном используется для лечения множественных или больших опухолей, которые не подходят для резекции, а также некоторых гепатоцеллюлярных карцином с плохой компенсацией функции печени, которые не переносят хирургическое вмешательство и рецидив гепатоцеллюлярной карциномы после операции. Раковая эмболия ветвей портальной вены не является абсолютным противопоказанием, но терапии следует избегать, когда функции печени и почек сильно нарушены, например, при выраженной желтухе и асците. Канюля должна быть введена за пределы гастродуоденальной артерии и правой желудочной артерии и предпочтительно суперселективно к пораженной печеночной артерии.
Обычно применяемые химиотерапевтические средства включают флуороурацил (5-Fu), доксорубицин (Адриамицин), карбоплатин, митомицин, метотрексат и др. В качестве эмболизирующих средств обычно используются йодистое масло и абсорбирующие желатиновые губки, также в клинической практике в большом количестве применяются лекарственные микросферы. Методы включают метод сэндвича, метод двойной эмболизации артерий, комбинированную терапию артерий и воротной вены и химиотерапию с артериальным усилением. Лечение можно повторить через 1 — 2 месяца. Цель 1-й ТАЭ — блокировать артериальное кровоснабжение опухоли, а 2-й — блокировать установившееся коллатеральное кровообращение. Процедуру также повторяют от 3 до 10 раз, но повторное проведение ТАЭ может привести к нарушению функции печени и повышению давления в воротной вене, что усугубляет течение заболевания.
Согласно результатам патологоанатомических исследований, предоперационная и послеоперационная ТАЭ-терапия вызывает некроз различной степени только в основной опухоли и не убивает жизнеспособные раковые клетки в дочерней опухоли, внутри оболочки и в раковом тромбе воротной вены. Поэтому предоперационная ТАЭ не рекомендуется при резектабельной гепатоцеллюлярной карциноме, а также нецелесообразно использовать ТАЭ в качестве рутинного метода профилактики рецидива опухоли после операции. Сообщается, что выживаемость при первичном раке печени, леченном с помощью повторной ТАЭ, может достигать 26,5%, но обычно она может только временно контролировать и уменьшать опухоль. Поэтому рекомендуется стремиться к резекции неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы после повторной ТАЭ.
1. Показания к ТАЭ или ТАСЭ.
К абсолютным показаниям относятся.
(1) Гепатоцеллюлярная карцинома инвазирует только третичные ветви воротной вены.
(2) Те, кто не подходит для хирургической резекции, если функция печени у них ChildA-B.
(3) Для тех, кто подходит для хирургической резекции, лечение ТАЭ целесообразно в качестве предоперационного лечения, что может еще больше улучшить процент хирургической резекции, уменьшить интраоперационное кровотечение и улучшить послеоперационную выживаемость.
(4) Внутреннее кровотечение при разрыве рака печени. В целом, лечение методом ТАЭ или ТАСЭ целесообразно для тех, чьи опухоли составляют менее 70% объема печени и нет раковой эмболии в главной воротной вене. У пациентов с большим количеством асцита и тяжелыми варикозными расширениями пищевода сначала можно провести симптоматическое лечение для уменьшения асцита, а после введения склерозирующего препарата или лигирования варикозных расширений — ТАСЭ, что является относительным показанием для ТАСЭ.
2. Противопоказания для проведения ТАЭ или ТАСЭ.
(1) Объем гепатоцеллюлярной карциномы составляет более 70% от общего объема печени.
(2) Аллергия на йод.
(3) Тромбоз ракового ствола портальной вены.
(4) Тяжелая органная недостаточность, например, серьезное нарушение функции сердца, печени, легких и почек.
(5) Нарушение механизма коагуляции, сопровождающееся серьезной склонностью к кровотечениям.
(6) Сочетание с серьезными инфекциями, диабетом и другими осложнениями и невозможность эффективного контроля.
3. Препараты химиотерапии.
Обычно используемые химиотерапевтические препараты включают флуороурацил (5-Fu), доксорубицин (ADM), эпирубицин (эпиамицин), цисплатин (DDP), митомицин (MMC) и др. Схема применения комбинации соответствует системной комбинированной химиотерапии, а доза препаратов обычно больше, чем у системных препаратов.
(1) Химиотерапия и эмболизация: химиотерапевтические препараты вводятся через печеночную артерию, цисплатин (DDP) 80 мг/м2 или доксорубицин (ADM) 50 мг/м2 или доксорубицин (ADM) 40 мг/м2 + цисплатин (DDP) 70 мг/м2, смешиваются с йодированным маслом и медленно перфузируются, так что раковые очаги поражаются как ишемией, так и химиотерапевтическими препаратами. В настоящее время этот метод лечения является оптимальным для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которую невозможно удалить хирургическим путем.
(2) Химиотерапия с перевязкой печеночной артерии: Механизм лечения опухоли такой же, как и при химиоэмболизации, и в основном используется для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которую невозможно удалить хирургическим путем во время открытого исследования.
(3) Препараты с замедленным высвобождением: Химиотерапевтические препараты превращаются в мелкие медленно высвобождающиеся частицы или оборачиваются липосомами для увеличения концентрации препаратов в опухолевых очагах и продления срока действия с целью улучшения терапевтического эффекта.
(4) Доставка лекарств с помощью миниатюрного артериального насоса: Лекарство доставляется через миниатюрный артериальный насос, встроенный под кожу, для поддержания высокой концентрации лекарств в тканях рака печени, что способствует уничтожению опухолевых клеток, при этом преимуществами являются удобство, простота и меньшее количество осложнений.
(5) Сосудосуживающие средства: В некоторых исследованиях отмечается, что при применении системных вазоконстрикторов одновременно с введением печеночной артерии, количество крови в раковых тканях относительно больше, чем в нормальных тканях печени после применения вазоконстрикторов из-за плохой регуляции диастолы и сокращения новых кровеносных сосудов в гепатоцеллюлярной карциноме, и концентрация противораковых препаратов, поступающих в раковые ткани, выше. Поэтому вазоконстрикторы могут быть использованы в качестве потенцирующих агентов для артериальной перфузионной химиотерапии. Некоторые люди применяли ангиотензин II-опосредованную химиоэмболизацию печеночной артерии (IHCE) для лечения первичной гепатоцеллюлярной карциномы, и результаты показали, что 57% гепатоцеллюлярной карциномы уменьшились более чем на 50% после лечения IHCE, в то время как только 33,4% после лечения TAE.