Радиотерапия была стандартом лечения карциномы носоглотки и является методом выбора для пациентов без отдаленных метастазов. С конца 20 века, благодаря широкому использованию точных методов радиотерапии (особенно конформной радиотерапии с модуляцией интенсивности), значительно улучшился показатель местного контроля, при этом отдаленные метастазы являются основной причиной неудач [1-4]. Отдаленные метастазы стали основной причиной неудач.
Частота метастазирования в лимфатические узлы при карциноме носоглотки высока: около 40-50% пациентов жалуются на припухлость на шее во время первоначальной диагностики, а у более 70% пациентов при обследовании обнаруживаются метастазы в лимфатических узлах шеи. Скорость распространения отдаленных метастазов рака носоглотки через кровь высока и составляет около 10%-13% пациентов, прошедших первичное лечение, а скорость распространения отдаленных метастазов среди пациентов, которые умерли, достигает 45%-60% [5], таким образом, процент пациентов с ранней стадией при клинической диагностике низок, поэтому комплексное лечение рака носоглотки является необходимым. Было показано, что применение химиотерапии в сочетании с радиотерапией при лечении карциномы носоглотки средней и поздней стадии может улучшить показатели местного контроля и снизить частоту отдаленных метастазов, тем самым увеличивая общую выживаемость и выживаемость без опухоли. В настоящее время в Китае и за рубежом широко проводятся клинические исследования неоадъювантной химиотерапии, одновременной химиотерапии, адъювантной химиотерапии, паллиативной химиотерапии, химиотерапии сенсибилизации и комбинации вышеупомянутых методов химиотерапии.
I. Неоадъювантная химиотерапия
Неоадъювантная химиотерапия — это химиотерапия, применяемая перед радиотерапией, также известная как индукционная химиотерапия. Механизм неоадъювантной химиотерапии заключается в снижении риска отдаленных метастазов путем уничтожения потенциальных микроскопических метастазов, а также в улучшении местного и регионального контроля путем снижения нагрузки на первичную опухоль носоглотки и метастатические лимфатические узлы шеи перед радиотерапией и облегчения разработки плана радиотерапии. Неоадъювантная химиотерапия имеет следующие преимущества: общее состояние пациента перед радиотерапией хорошее, с лучшей переносимостью химиотерапии; нет фиброза, вызванного радиотерапией, и кровоснабжение опухоли хорошее, что облегчает распределение и действие химиотерапевтических препаратов. Однако, поскольку химиотерапия назначается первой, а местная радиотерапия откладывается, эффект сенсибилизации радиотерапии слабее, а ингибирующий эффект на устойчивые к радиотерапии опухолевые клетки меньше, кроме того, химиотерапия может ускорить скорость повторной пролиферации опухолевых клеток.
В 1989 году Международная группа по изучению рака носоглотки (INCSG) и Группа по изучению рака носоглотки Азиатско-океанической ассоциации клинической онкологии (AOCAS) почти одновременно организовали большое многоцентровое проспективное клиническое исследование для изучения ценности неоадъювантной химиотерапии. В первом исследовании участвовали центры из Алжира, Хорватии, Греции, Франции, Малайзии, Марокко, Португалии, Саудовской Аравии, Испании и Турции, и использовались неоадъювантные режимы химиотерапии: блеомицин, эпирубицин и BLM+ EPI + DDP в течение 3 курсов. Медиана времени наблюдения составила 49 месяцев; по сравнению с радиотерапией неоадъювантная химиотерапия значительно снизила частоту местных рецидивов и отдаленных метастазов и улучшила выживаемость без болезни, но не улучшила общую выживаемость, а токсичность, связанная с лечением, ассоциировалась с 8% смертностью[6] . В последнем исследовании в шести лечебных центрах Юго-Восточной Азии были проведены два-три курса химиотерапии эпирубицином и DDP; количество включенных случаев составило 334 (стадия III, IV или N ≥ 3 см по Хо), из которых 167 были в группе неоадъювантной химиотерапии и 167 в группе только радиотерапии; медиана времени наблюдения составила 30 месяцев; неоадъювантная химиотерапия не улучшила безрецидивную выживаемость по сравнению с только радиотерапией. Однако среди 286 пациентов (134 — на неоадъювантной химиотерапии и 152 — только на лучевой терапии), которые прошли все курсы лечения и могли быть оценены на предмет ответа на лечение, наблюдалась тенденция к увеличению безрецидивной выживаемости, P=0,053, при отсутствии статистически значимой разницы в выживаемости при отдаленных метастазах и общей выживаемости. Дальнейший анализ пациентов с N > 6 см показал, что неоадъювантная химиотерапия улучшила безрецидивную выживаемость, но не смогла снизить частоту отдаленных метастазов, а общая выживаемость имела тенденцию к улучшению[7]. Chua и др.[8] далее проанализировали долгосрочные результаты 183 пациентов, включенных в Азиатско-Тихоокеанскую группу по изучению карциномы носоглотки в Гонконге, с медианой наблюдения 70 месяцев. Неоадъювантная химиотерапия проводилась по схеме DDP + 5-FU + BLM в течение 2 курсов, в результате чего 219 случаев были включены в неоадъювантную химиотерапию и 221 случай — только в радиотерапию; 85% случаев наблюдались более 5 лет. Выживаемость без местного рецидива была значительно выше в группе неоадъювантной химиотерапии у пациентов со стадиями T3 и T4[9].
По результатам вышеуказанных проспективных рандомизированных клинических исследований в сочетании с некоторыми ретроспективными исследованиями более крупных случаев[10], большинство исследований показали, что неоадъювантная химиотерапия улучшила показатели местного регионарного контроля у пациентов с продвинутыми T и N стадиями, а некоторые показали снижение частоты отдаленных метастазов, но большинство исследований не показали преимущества в плане общей выживаемости в долгосрочной перспективе.
II. Синхронизированная химиорадиотерапия
Синхронизированная химиорадиотерапия — это использование химиотерапии наряду с радиотерапией. Он действует путем прямого уничтожения опухолевых клеток химиотерапевтическими препаратами; или путем синхронизации клеточного цикла опухоли и его остановки в фазе G2/M; или путем усиления уничтожающего опухоль эффекта радиотерапии за счет ингибирования восстановления сублетальных повреждений опухолевых клеток. Преимущество синхронизированной химиолучевой терапии перед другими модальностями комбинированной химиолучевой терапии заключается в том, что происходит синергизм с радиотерапией, не разрушается кровоснабжение опухоли, отсутствует постнеоадъювантная химиотерапия опухоли в плане ускоренной пролиферации, и нет задержки появления радиотерапии. Его основная цель заключается не только в улучшении местного контроля, но и в снижении частоты отдаленных метастазов, что было продемонстрировано при других опухолях головы и шеи. Многие исследования показывают, что местная неудача (особенно рецидив в лимфатических узлах) положительно коррелирует с появлением отдаленных метастазов, поэтому механизм, с помощью которого одновременная лучевая терапия уменьшает отдаленные метастазы, может заключаться в уничтожении микрометастазов химиотерапевтическими препаратами и снижении частоты отдаленных метастазов за счет улучшения местного контроля. Режим химиотерапии в группе одновременной лучевой терапии представлял собой режим PF с более низкой дозой (DDP 20 мг/м2 , 5-ФУ 400 мг/м2 , непрерывная инфузия в течение 96 часов) на 1 и 5 неделях лучевой терапии; медиана времени наблюдения за всей группой составила 65 месяцев, а показатели 5-летней выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости были значительно выше в группе одновременной лучевой терапии, чем в группе только лучевой терапии (71,6% против 53,0%, P = 0,0012 и 72,3%, соответственно). Chan et al[12] проанализировали результаты проспективного исследования в Гонконге и показали, что одновременная лучевая терапия значительно улучшила выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациентов со стадией T3-4. и общей выживаемости.
Langendijk et al[13] и Baujat et al[14] сообщили в 2004 и 2006 годах, соответственно, о двух мета-анализах, основанных на литературных данных и независимых базах данных, обобщающих рандомизированные двойные слепые и контролируемые по обстановке клинические испытания, начиная с 1975 года, для анализа влияния химиотерапии на эффективность радиотерапии при местнораспространенной карциноме носоглотки. Химиотерапия дала 6% абсолютного преимущества в 5-летней общей выживаемости и 10% преимущества в выживаемости без болезни при местнораспространенной карциноме носоглотки, получавшей радиотерапию, в основном в группе одновременной химиорадиотерапии; неоадъювантная и адъювантная химиотерапия существенно не улучшили общую выживаемость.
Оптимальный химиотерапевтический препарат и режим одновременной химиолучевой терапии является предметом дискуссий. Наиболее часто используются следующие схемы: один препарат в небольших дозах ежедневно; один препарат еженедельно или один препарат/комбинация один раз в 3 недели.
III. Адъювантная химиотерапия
Адъювантная химиотерапия — это химиотерапия, назначаемая после радиотерапии. Rossi et al[15] сообщили о результатах проспективного клинического исследования, проведенного в Милане, Италия, в котором 229 пациентов со II-IV стадией заболевания (стадия Хо) были случайным образом разделены на группу радиотерапии + адъювантной химиотерапии (113 пациентов) и группу только радиотерапии. В группе адъювантной химиотерапии после радиотерапии было назначено шесть курсов VCA (VCR, CTX и ADM); 13 пациентов в группе адъювантной химиотерапии не получили адъювантную химиотерапию, 24 пациента получили более шести курсов химиотерапии, а шесть пациентов не завершили шесть курсов химиотерапии из-за тяжелых острых токсических реакций. В Тайване Чи и др.[16] рандомизированно разделили 157 пациентов IV стадии (M0) на группы адъювантной химиотерапии и только радиотерапии с 24-часовой инфузией DDP (20 мг/м2 ), 5-ФУ (2200 мг/м2 ) и тетрагидрофолиевой кислоты (120 мг/м2 ), с последующей радиотерапией один раз в неделю в общей сложности девять раз, с медианой наблюдения 49,5 месяцев. 5-летняя безрецидивная выживаемость (54,4% против 49,4%), выживаемость без местных рецидивов (49,4% против 51,3%), выживаемость без отдаленных метастазов (59,6% против 58,4%) и общая выживаемость (54,4% против 60,5%) не были статистически значимыми между двумя группами; частота умеренных и тяжелых острых токсических проявлений была значительно выше в группе адъювантной химиотерапии, чем в группе только радиотерапии, а смертельные острые токсические проявления имели место у шести пациентов. Частота умеренных и тяжелых острых токсических реакций была значительно выше в группе адъювантной химиотерапии, чем в группе только радиотерапии. Поэтому адъювантная химиотерапия используется уже не для лечения пациентов с местнораспространенным раком, а в качестве последующей меры для дальнейшего контроля отдаленных метастазов на основе других химиолучевых модальностей.
IV. Комбинированное применение одновременной и адъювантной химиотерапии
Учитывая низкую дозу химиотерапии при одновременной лучевой терапии и неопределенность ее влияния на отдаленные метастазы, в то время как основной целью адъювантной химиотерапии является уменьшение появления отдаленных метастазов, многие исследователи объединили эти два метода лечения пациентов с распространенной карциномой носоглотки. В настоящее время существует четыре основных проспективных анализа одновременной лучевой терапии + адъювантной химиотерапии [17,18,19,20]. Основной прорыв в комбинированном радиотерапевтическом лечении местнораспространенной карциномы носоглотки впервые произошел в докладе AL-sarraf et al[16] об исследовании 0099, проспективном клиническом исследовании, инициированном Юго-Западной онкологической группой (SWOG) в США при участии Онкологической группы лучевой терапии (RTOG) и Восточной коллаборативной онкологической группы (ECOG), с использованием рандомизированного контролируемого подхода, в котором пациенты с III и IV стадиями (1987 AJCC/ UICC) были рандомизированы. Режим химиотерапии в группе химиотерапии состоял из DDP 100 мг/м2, вводимого внутривенно в дни 1, 22 и 43 периода радиотерапии, затем DDP 80 мг/м2 d1 и 5-FU 1,000 мг/(м2.d) d1 — d4 в течение одного курса лечения, повторяемого каждые 4 недели, всего 3 курса. Всего в исследование было включено 193 случая, из которых 147 случаев (78 случаев в группе химиотерапии и 69 случаев в группе однократного облучения) были доступны для анализа. 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 69% в группе химиотерапии и 24% в группе монотерапии, P < 0,001; 3-летняя общая выживаемость составила 78% в группе химиотерапии и 47% в группе монотерапии, P < 0,005. Hoffman et al[21] показали, что с 1989 по 1997 год (до публикации AL-sarraf et al[16] ) только 38,2% пациентов с III и IV стадией заболевания получали одновременную адъювантную химиотерапию, тогда как с 1998 по 2001 год (до публикации AL-sarraf et al[17] ) только 38,2% всех случаев получали одновременную адъювантную химиотерапию. В 1998-2001 годах (после публикации AL-sarraf et al.[16] ) использование одновременной и адъювантной химиотерапии достигло 65,1%. Это показывает, что сочетание одновременной и адъювантной химиотерапии постепенно становится стандартом лечения местнораспространенной карциномы носоглотки в США. Однако это исследование вызывает споры в азиатских странах и Гонконге из-за короткого периода выживаемости без прогрессирования (в среднем 13 месяцев) и низкой 3-летней выживаемости без прогрессирования в группе, получавшей только радиотерапию в этом исследовании. В Гонконге Чан и другие [22] сообщили о 72% выживаемости без болезни в группе, получавшей только радиотерапию, и 2-летней выживаемости 80,5%, что сходно с выживаемостью без болезни в исследовании в США с одновременным проведением адъювантной химиотерапии. Связано ли это с более высокой интенсивностью дозы лучевой терапии, используемой лучевыми терапевтами в Гонконге? Или же разница в гистологическом типе между пациентами из США и Азии влияет на эффективность лучевой терапии (40,8% пациентов с типом ВОЗ 3 в данном исследовании по сравнению с более чем 90% пациентов с типом ВОЗ 3 в районах с высокой распространенностью заболевания на юге Китая и Гонконга и в Юго-Восточной Азии)? Или же слишком много пациентов в этой группе (26,7%) не завершили запланированное лечение из-за токсических эффектов химиотерапии, что исказило результаты? В сентябре 1997 года Wee et al [18] провели аналогичное проспективное исследование в Сингапуре, включив 221 пациента, 45% на III стадии и 54% на IV стадии (1997 AJCC/UICC), все с гистологией ВОЗ типа 2 и 3; одновременный режим химиотерапии - DDP 25 мг/м2, d1 - d4, вводимый на 1, 4 и 7 неделе лучевой терапии; адъювантная химиотерапия - DDP 20 мг/м2, d1 - d4, и 5-FU 1 000 мг/м2, d1 - d4, вводимый на 11, 15 и 19 неделе. Результаты показали, что 5 пациентов в группе только радиотерапии не завершили радиотерапию, как планировалось, по различным причинам, а 83 пациента (74%) в группе химиотерапии не завершили всю химиотерапию (29% из них не завершили тот же период, 31% не получили адъювантную химиотерапию, а 35% уменьшили дозу или курс адъювантной химиотерапии или заменили ее другими препаратами); медиана наблюдения составила 3,2 года, и кумулятивная частота отдаленных метастазов снизилась в группе химиотерапии по сравнению с группой только радиотерапии. 2-летняя кумулятивная частота отдаленных метастазов снизилась на 13%, P = 0,002 9 , 3-летняя выживаемость без болезни увеличилась на 19%, P = 0,009 3 , а 3-летняя общая выживаемость увеличилась на 15%, P = 0,006 1 . Хотя авторы пришли к выводу, что их исследование подтвердило результаты исследования 0099, количество случаев в группе химиотерапии в исследовании, которые не завершили лечение, как планировалось, было высоким. Для дальнейшего подтверждения клинических результатов режима химиотерапии в исследовании 0099 в азиатской популяции, в 1999 году в Гонконге было организовано многоцентровое проспективное клиническое исследование одновременной плюс адъювантной химиотерапии с участием шести больниц Гонконга и одной больницы в Торонто, Канада. Режим одновременной радиотерапии был таким же, как и в исследовании 0099, и Lee et al [19] сообщили о своих результатах: с 1999 по 2004 год было включено в общей сложности 348 пациентов, и два пациента в каждой группе не прошли лечение в соответствии с планом протокола лечения; 65% в группе одновременной радиотерапии прошли все шесть курсов химиотерапии, а 79% - ≥5 курсов химиотерапии; частота острых токсических реакций 4 класса была значительно выше в группе одновременной радиотерапии, чем в группе одновременной радиотерапии. Медиана времени наблюдения составила 2,3 года; 3-летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группе одновременной лучевой терапии, чем в группе только лучевой терапии (72% против 62%, P = 0,027), а местная безрецидивная выживаемость была значительно выше, чем в группе только лучевой терапии (92% против 82%, P = 0,005), в то время как выживаемость без метастазов и общая выживаемость статистически не отличались между двумя группами (76% против 73%, P = 0,005). В исследовании Kwong et al [20] регрессионный анализ Кокса показал, что синхронная химиолучевая терапия была независимым фактором, влияющим на общую выживаемость. В отличие от этого, адъювантная химиотерапия не оказала существенного влияния ни на контроль опухоли, ни на выживаемость, а влияние синхронной химиолучевой терапии + адъювантной химиотерапии на выживаемость в основном зависело от синхронной химиотерапии. Следует отметить, что радиотерапия с химиотерапией при карциноме носоглотки показала различную степень пользы в разных клинических случаях, но также подвержена химиотерапевтической токсичности и осложнениям. Chan et al[12] сообщили о значительном увеличении числа побочных эффектов 3-4 класса в группе синхронной лучевой терапии: на 13% увеличилась частота острого мукозита, на 12% - желудочно-кишечных реакций, на 14,8% - гематологической токсичности и на 23,6% - потери веса более 10%. Wee et al [18] сообщили о 75% случаев мукозита 3 класса при одновременной лучевой терапии, 40% снижении дозы химиотерапии и 58% неспособности завершить адъювантную химиотерапию в соответствии с требованиями. В исследовании VUMCA I (клиническое исследование III фазы) смертность, связанная с лечением, составила 8% [6]. Таким образом, сочетание химиотерапии с радиотерапией может повысить эффективность лечения прогрессирующего НПК, но при этом значительно увеличиваются токсические побочные эффекты лечения, что необходимо учитывать в клинической работе. Таким образом, поиск новых высокоэффективных и менее токсичных противоопухолевых препаратов остается актуальной задачей на будущее. V. Паллиативная химиотерапия Для пациентов с отдаленными метастазами химиотерапия как системное лечение имеет большое значение. Во многих работах сообщается, что несколько пациентов с отдаленными метастазами могут достичь длительного выживания с помощью химиотерапии. Пациенты, у которых произошел рецидив после радиотерапии, также могут быть рассмотрены для проведения химиотерапии в связи с ограничениями, обусловленными многими факторами, такими как короткий интервал между рецидивом и первым курсом радиотерапии и серьезные последствия, вызванные радиотерапией. Использование препаратов на основе платины стало вехой в паллиативной химиотерапии. В литературе сообщалось о частоте ответов 28% и 22% при монотерапии цисплатином и карбоплатином, соответственно [23]. Исследования 1980-х годов показали, что комбинированная химиотерапия на основе цисплатина еще больше повысила частоту ответов (~50-90% и CR ~5-30%) по сравнению с одноагентной и неплатиновой комбинированной химиотерапией. Цисплатин + 5-ФУ постепенно стал стандартным режимом химиотерапии первой линии (цисплатин, 100 мг/м2; 5-ФУ, 1000 мг/м2, инфузия 3-5 дней), с зарегистрированной частотой ответов 66-78% и медианой выживаемости 11 месяцев [24,25]. В 1990-х годах в некоторых исследованиях предпринимались попытки использовать комбинации из 3 и более препаратов для оптимизации ответа на химиотерапию. Хотя в некоторых клинических испытаниях II фазы сообщалось о значительном увеличении частоты ответов, наблюдалось соответствующее увеличение токсических эффектов и смертности от сопутствующих инфекций. В исследовании, проведенном в Европе, сообщалось о 80% стойкого ответа (20% CR) при использовании комбинации трех препаратов DDP + блеомицин + 5-Fu [26]. Однако в исследовании, проведенном в Азии, эти результаты не были получены, и вместо этого нейтропения 3-4 класса наблюдалась в 36% случаев, при этом было зарегистрировано три случая смерти от инфекции [27]. В других исследованиях, в которых использовались комбинации из 4-5 препаратов, сообщалось о частоте ответа на терапию 52-86%, при этом частота нейтропении 3-4 класса резко возрастала до более 80%, а смертность, связанная с лечением, увеличивалась до 9%. Хотя комбинированная химиотерапия несколькими препаратами улучшала показатели ответа, она не улучшала соответствующие показатели выживаемости и усиливала токсические эффекты, поэтому не соответствовала принципам паллиативного лечения. VI. Общие режимы химиотерапии и соображения по поводу распространенной карциномы носоглотки (i) Одновременные ± адъювантные режимы химиотерапии (репрезентативные протоколы рандомизированных p-двойных слепых и установленных контрольных групп фазы III клинических исследований в литературе) ⒈ (вводится одновременно с радиотерапией), цисплатин (DDP) 100 мг/м2, внутривенно, день 1, день 22, день 43. (вводится после окончания радиотерапии), DDP 80 мг/м2 , внутривенно, день 1. 5-ФУ 1 000 мг/м2, непрерывная внутривенная инфузия, дни с 1 по 4. Режим DDP + 5-Fu 1 цикл каждые 21 день в течение 4 циклов. Меры предосторожности. (1) Одновременная лучевая терапия и адъювантная химиотерапия могут усугубить мукозит полости рта и затруднить прием пищи и глотание; обратите внимание на интенсивное симптоматическое лечение и поддерживающую терапию питанием. (2) Основными токсическими побочными эффектами являются подавление костного мозга p тошнота p рвота p кожно-слизистые реакции и т.д. Тошнота p рвота в основном вызывается цисплатином, поэтому необходимо использовать противорвотные препараты. (3) Гидратация цисплатина. (4) Фторурацил может привести к развитию синдрома "рука-нога", поэтому его прием следует уменьшить или прекратить. Сообщалось, что ингибитор Кокс-2 целекоксиб предотвращает возникновение синдрома "рука-нога". PEEK (вводится одновременно с радиотерапией), цисплатин (DDP) 25 мг/м2, внутривенно, дни с 1 по 4; дни с 22 по 25; дни с 43 по 46. (вводится после окончания радиотерапии), DDP 80 мг/м2, внутривенно, день 1. 5-ФУ 1 000 мг/м2, внутривенно капельно, дни с 1 по 4. Режим DDP + 5-Fu 1 цикл каждые 21 день в течение 4 циклов. Меры предосторожности: как указано выше. DDP 40 мг/м2, внутривенно капельно, один раз в неделю в течение 8 недель. Меры предосторожности. (1) Одновременная лучевая терапия может усугубить мукозит полости рта и затруднить прием пищи и глотание; обратите внимание на интенсивное симптоматическое лечение и поддерживающую терапию питанием. (2) Основными токсическими побочными эффектами являются подавление костного мозга p тошнота p рвота p кожно-слизистые реакции и т.д. Тошнота p рвота в основном вызывается цисплатином, поэтому необходимо использовать противорвотные препараты. (3) Солнечные очки с цисплатином. пели (одновременно с радиотерапией), DDP 20 мг/м2, внутривенно капельно, дни с 1 по 4, дни с 22 по 25. 5-ФУ 400 мг/м2, непрерывная внутривенная инфузия, дни с 1 по 4, с 22 по 25. Режим DDP + 5-FU каждые 21 день в течение 2 циклов. Предостережение: То же, что и выше для цисплатина + флуороурацила. Осторожно (в сочетании с радиотерапией) с паклитакселом (PTX) 50 мг/м2 внутривенно один раз в неделю в течение 7 недель. Меры предосторожности. (1) Одновременная лучевая терапия может усугубить мукозит полости рта и затруднить прием пищи и глотание; обратите внимание на интенсивное симптоматическое лечение и поддерживающую терапию питанием. (2) Основными токсическими побочными эффектами являются аллергическая реакция p гранулоцитопения p Паклитаксел может вызывать боли в суставах и мышцах. (3) Дексаметазон можно назначить перорально или внутривенно за 6-12 часов до внутривенной капельницы паклитаксела (конкретную дозу см. в инструкции производителя) и 50 мг бенадрила за полчаса до внутривенной капельницы для предотвращения аллергических реакций на паклитаксел. (4) Требуется профилактическое применение дексаметазона, поэтому его следует использовать с осторожностью у пациентов с диабетом. Следует избегать применения паклитаксела у пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом. (ii) Режимы неоадъювантной химиотерапии (репрезентативные протоколы рандомизированных p двойных слепых и контролируемых клинических исследований III фазы, представленные в литературе) ⒈ DDP 60 мг/м2, внутривенно, день 1. Эпирубицин (EPI) 110 мг/м2, внутривенное введение, день 1. Повторяйте каждые 3 - 4 недели в течение 2 - 3 циклов. Меры предосторожности. (1) Основные токсические эффекты включают подавление костного мозга p тошноту p рвоту p кожно-слизистые реакции и т.д. Тошнота p рвота в основном вызваны цисплатином, поэтому необходимо использовать противорвотные препараты. (2) Гидратация цисплатина. (3) Кумулятивная доза эпирубицина не должна превышать 900 мг/м2. PEC DDP 80 мг/м2, внутривенно, день 1. 5-ФУ 800 мг/м2, непрерывная внутривенная инфузия, дни с 1 по 4. Повторять каждые 3 недели в течение 2 циклов. Предостережения: те же, что и при схеме цисплатин + фторурацил. 3) DDP 100 мг/м2, внутривенная инфузия, день 1. 5-ФУ 800 мг/м2, непрерывная внутривенная инфузия, дни с 1 по 5. Блеомицин 10 мг/м2, внутривенно или внутримышечно, дни 1 и 5. Повторяйте каждые 3-4 недели в течение 2-3 циклов. Меры предосторожности. (1) То же, что и выше для схемы цисплатин + флуороурацил. (2) Блеомицин следует вводить внутривенно медленно, в течение не менее 10 минут. Постинъекционные лихорадочные реакции встречаются часто, иногда наблюдается смерть от анафилаксии. Может вызвать пигментацию кожи. Длительный прием может вызвать фиброз легких. Кумулятивная доза не должна превышать 400 мг, иначе частота возникновения фиброза легких, связанного с дозой, чрезвычайно высока. (iii) Режим паллиативной химиотерапии ⒈ Цисплатин 80-100 мг/м2, внутривенно, день 1. или 30 мг/м2, внутривенно, дни с 1 по 3. Фторурацил 1 000 мг/м2, непрерывная внутривенная капельница, дни с 1 по 4. Один раз в 3 недели в течение 4-6 циклов по мере необходимости. Предостережение: То же, что и выше для схемы цисплатин + флуороурацил. ПАПЕР Паклитаксел 135 мг/м2, внутривенно капельно в течение 3 часов, день 1. ИЛИ Доксорубицин 100 мг/м2, внутривенно капельно в течение 1 часа, день 1. цисплатин 75 мг/м2, внутривенно капельно, день 1. Каждые 3 недели, в зависимости от обстоятельств проведите от 4 до 6 циклов. Меры предосторожности. (1) Основные токсические эффекты: аллергические реакции p гранулоцитопения p тошнота p рвота, тошнота p рвота в основном вызвана цисплатином, необходимо использовать противорвотные средства, паклитаксел может вызвать боль в мышцах суставов, доксорубицин может вызвать задержку жидкости. (2) Гидратация цисплатина. (3) За 6-12 часов до внутривенной капельницы паклитаксела можно назначить дексаметазон перорально или в виде седативного средства (конкретные дозы см. в инструкции производителя) и 50 мг бенадрила за полчаса до внутримышечной инъекции, цель которой - предотвратить аллергические реакции на паклитаксел. (4) Дексаметазон 7,5 мг перорально дважды в день в течение 3 дней до введения доксорубицина для предотвращения задержки жидкости. В течение 15 минут после начала капельницы необходимо присутствие медицинского работника для тщательного контроля артериального давления p дыхания p пульса и возникновения любых аллергических реакций. (5) Требуется профилактическое применение дексаметазона, поэтому его следует с осторожностью использовать у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать применения паклитаксела у пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом.