Рак яичников является самой смертоносной злокачественной опухолью женского репродуктивного тракта, заболеваемость которой в Китае составляет 8,14/100 000, а смертность — 3,13/100 000. Из-за отсутствия эффективных методов ранней диагностики 70% пациентов к моменту постановки диагноза уже находятся на продвинутой стадии, что значительно затрудняет лечение. Поэтому ранняя диагностика и стандартизированное лечение стали наиболее важными вопросами в лечении рака яичников. Как сообщили Пауэлл и др. на заседании Общества гинекологических онкологов (SGO) в 2011 году, исследование Комитета по качеству и результатам SGO, проведенное на основе Национальной базы данных рака США и включающее 144 449 пациентов, показало, что соблюдение рекомендаций NCCN по лечению связано с улучшением выживаемости при распространенном раке яичников, но даже в странах с относительно высоким уровнем оказания помощи при раке яичников, таких как США, распространенный рак яичников в поздней стадии Даже в странах с относительно высоким уровнем оказания помощи при раке яичников, таких как США, уровень стандартизированного лечения распространенного рака яичников составляет всего 43,2%. Ситуация в Китае вызывает еще большее беспокойство. Отсутствие диссекции лимфатических узлов или удаления тазовых лимфатических узлов при ранней стадии рака яичников привело к неточному стадированию ранней стадии рака яичников, что привело к неправильному прогнозу и неправильному выбору лечения, и значительная часть пациентов либо недо-, либо перелечивается. Лечение рецидивирующего рака яичников еще более запутанно, при этом значительное число пациенток, подходящих для повторной операции, теряют лучшее время для хирургического лечения, а качество жизни пациенток серьезно страдает от химиотерапии, и даже смерть из-за побочных эффектов химиотерапии время от времени случается. Все это свидетельствует о том, что стандартизированное лечение рака яичников нуждается в усилении. I. Хирургическое лечение рака яичников ранней стадии Строго говоря, рак яичников ранней стадии следует определять как рак яичников с I стадией хирургической патологии. Хирургическое вмешательство должно быть первым выбором при раке яичников на ранней стадии. Целью операции является не только удаление опухоли, но и, что очень важно, уточнение диагноза и стадии заболевания. Чтобы отличить ее от уменьшения опухолевых клеток при запущенном раке яичников, эту процедуру теперь принято называть процедурой полного стадирования. Как видно, хирургическая номенклатура при раке яичников в основном основана на принципе операции, который на поздних стадиях заключается в уменьшении опухоли, тогда как на ранних стадиях наиболее важно добиться точного стадирования. Для достижения точного стадирования эта процедура обычно включает в себя вскрытие брюшной полости с последующим удержанием жидкости для орошения брюшной полости или асцита, полное исследование и биопсию подозрительного участка брюшины и т.д. Кроме того, следует регулярно проводить тотальную гистерэктомию, двустороннюю резекцию аднекса, большую оментэктомию (обычно вдоль корня брыжейки поперечной ободочной кишки), иссечение тазовых лимфатических узлов и параабдоминальное иссечение аортальных лимфатических узлов. В последних рекомендациях NCCN подчеркивается, что она должна быть как минимум до уровня нижней брыжеечной артерии и предпочтительно до уровня почечных сосудов. Аппендикс также следует регулярно удалять при эпителиальной карциноме. У молодых, фертильных пациентов с опухолями I стадии, локализованными с одной стороны при любом уровне, фертильность может быть сохранена. Однако объем операции должен соответствовать требованиям к полной этапной операции, за исключением сохранения здоровой аднексии и матки, называемой этапной операцией по сохранению фертильности. Любые отклонения во внешнем виде сохраненного яичника должны быть иссечены и, при необходимости, проведена биопсия и замороженная патология. Абсолютно нормальный вид не требует иссечения. Пациенты, чья первоначальная операция не привела к полному стадированию, должны пройти еще одну процедуру полного стадирования для достижения полного стадирования, называемую повторным стадированием, до начала химиотерапии. Согласно руководству NCCN, рак яичников ранней стадии с высокой и промежуточной дифференцировкой на стадиях IA и IB может наблюдаться только без химиотерапии; в некоторых исследованиях сообщалось о частоте метастазирования в лимфатические узлы до 25-30% при раке яичников, который невооруженным глазом кажется стадией I. Операция по повторному стадированию может избавить пациентов с действительно ранней стадией заболевания от ненужной химиотерапии, с одной стороны, и отсеять пациентов с потенциально прогрессирующим заболеванием, чтобы добиться полного сокращения и избежать недостаточного лечения, с другой стороны. Важно подчеркнуть, что общепринятым принципом является то, что чем раньше пациент, тем больше должна быть операция. Сужение объема операции или неполное стадирование под любым предлогом, кроме как из-за того, что пациент сам плохо переносит операцию, не является стандартным лечением. Если по техническим причинам невозможно выполнить необходимый объем операции, лучше всего перед операцией направить пациента в больницу с соответствующим уровнем технологий. Если хирург первичного звена неожиданно сталкивается с раком яичников во время операции, он может выполнить только компетентную операцию, такую как биопсия или резекция аднекса, и направить пациента в более высокую больницу для повторной операции по стадированию до начала химиотерапии. Различные процедуры стадирования и повторного стадирования рака яичников на ранних стадиях также могут быть выполнены лапароскопически при условии, что опухоль можно безопасно удалить без ущерба для стадирования; лапароскопическое иссечение лимфатических узлов брюшной аорты, по крайней мере до уровня нижней брыжеечной артерии, может быть выполнено стандартным образом. Недопустимо использовать так называемую «минимально инвазивную» технику, которая может привести к неполному стадированию или даже разрыву опухоли, превращая пациента со стадией IA или IB, которому не требовалась химиотерапия, в пациента со стадией IC, которого необходимо лечить химиотерапией, и тем самым вызывая большую потенциальную опасность и травму для пациента. Клиническое исследование ICON1 в Европе продемонстрировало долгосрочную эффективность адъювантной химиотерапии в отношении выживаемости без рецидивов и общей выживаемости при раке яичников на ранних стадиях. В исследование было включено 477 случаев эпителиального рака яичников на ранней стадии, и при 10-летнем наблюдении общая выживаемость улучшилась на 9%, а выживаемость без рецидивов — на 10%, особенно у пациенток с высоким риском, с улучшением общей выживаемости на 17% и выживаемости без рецидивов на 22%, но не исключая меньшую пользу адъювантной химиотерапии у пациенток со средним и низким риском. В настоящее время считается, что после полностью поэтапной операции гистопатологически подтвержденные высокодифференцированные пациенты со стадиями IA и IB могут лечиться без химиотерапии; пациенты с промежуточной дифференцировкой могут наблюдаться или получать химиотерапию по желанию пациента. В противном случае все пациентки со стадией IC, гипофракционированием и гистопатологическими типами с плохим прогнозом, такими как ясноклеточная карцинома и карциносаркома, должны получать химиотерапию в течение 3-6 курсов. Клиническое исследование GOG157 специально сравнивало эффективность и токсичность 3 и 6 курсов химиотерапии и включало 457 пациенток с ранней стадией рака яичников, из которых 427 (93%) соответствовали критериям исследования. 69% были на I стадии. Группа с 6 курсами была более токсичной и имела на 24% меньшую частоту рецидивов, при этом ожидаемая 5-летняя частота рецидивов составила 20,1% (6 курсов) против 25,4% (3 курса) по сравнению с группой с 3 курсами, но разницы в общей смертности не было. Дальнейший стратифицированный анализ показал, что 6 курсов лечения продлевали выживаемость при раке яичников высокого риска на ранних стадиях. Поэтому в настоящее время общепризнано, что 6 курсов предпочтительнее, за исключением пациентов с промежуточным риском. Схема химиотерапии такая же, как и при распространенном раке яичников. Хирургическое лечение распространенного рака яичников Хирургия должна быть первым выбором при распространенном раке яичников. С 2008 года руководство NCCN изменило критерии удовлетворительной циторедукции опухоли с остаточного поражения <2 см на <1 см, а в издании 2011 года подчеркивается, что хотя стандартом является <1 см, желательно добиться отсутствия визуального остатка. Для достижения этого удовлетворительный объем циторедукции опухоли может включать, в дополнение к описанному выше объему операции полного стадирования, радикальную резекцию органов малого таза, удаление опухоли диафрагмы или другой поверхности брюшины, резекцию кишечника, спленэктомию, частичную гепатэктомию, холецистэктомию, частичную гастрэктомию, частичную цистэктомию, уретероцистный анастомоз, резекцию тела и хвоста поджелудочной железы. Кроме того, операция при раке яичников IV стадии может включать иссечение надключичных лимфатических узлов, торакоцентез и дренаж, а также иссечение изолированных кожных метастатических поражений. После такой операции в принципе должны быть достигнуты окончательный диагноз, полное стадирование и отсутствие остаточного меатуса или удовлетворительное снижение опухолевой нагрузки. Соотношение удовлетворительного сокращения опухолевых клеток к первоначальному лечению всех случаев рака яичников должно быть самым важным показателем стандарта диагностики и лечения рака яичников в больницах и странах. В последние годы удовлетворительные показатели начальной циторедукции опухоли при раке яичников в основном составляют 45,5%-62,5%, а удовлетворительные показатели циторедукции опухоли, по данным некоторых опытных гинекологов-онкологов, достигают 91%. Kehoe и др. пишут, что процент успеха процедуры связан как с хирургическим мастерством лечащего хирурга, так и с опытом всей команды, участвующей в процедуре. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием, у которых, как считается, нет шансов на удовлетворительную редукцию в больнице более низкого уровня, в учреждении более высокого уровня может быть достигнут показатель удовлетворенности 71-76%. Поэтому они рекомендуют, чтобы пациентки с распространенным раком яичников наблюдались в учреждении, которое может достичь показателя удовлетворенности 75% или более. Уровень удовлетворенности циторедуктивной операцией на начальной стадии рака яичников в гинекологическом онкологическом центре Народной больницы Пекинского университета составил 89,3 процента. За последние 18 лет общая выживаемость при раке яичников составила 54,7%, все показатели достигли международного передового уровня. Руководство NCCN рекомендует, чтобы для пациенток IV стадии с отдаленными метастазами и III стадии с большими опухолями, у которых трудно добиться удовлетворительного уменьшения опухоли, гистопатологический диагноз биопсии мог быть получен с помощью лапароскопии или тонкоигольной аспирации, или когда у подготовленного специалиста-гинеколога-онколога есть высокое подозрение на рак яичников и положительный цитологический диагноз по аспирации асцита, перед первоначальной химиотерапией должно быть проведено несколько курсов химиотерапии, т.е. неоадъювантная химиотерапия. интермиттирующая циторедукция опухоли. Неоадъювантная химиотерапия может снизить сложность циторедукции опухоли, улучшить показатель удовлетворенности операцией и в определенной степени снизить интра- и послеоперационную заболеваемость и смертность, но она не продлевает выживаемость пациентов и часто приводит к повышению частоты лекарственной устойчивости и удлиняет общее время лечения пациента, что приводит к снижению качества жизни. Поэтому неоадъювантная химиотерапия не должна использоваться в качестве традиционного лечения при распространенном раке яичников. Однако неоадъювантная химиотерапия, по-видимому, продлевает безопухолевую выживаемость у пожилых пациенток старше 70 лет с распространенным раком яичников. В случае первоначальной циторедукции опухоли, если обнаружено, что рак обширно имплантирован и метастазирует в таз и брюшную полость, и трудно достичь удовлетворительного уменьшения опухоли, может быть выполнена процедура, известная автору как "базовая процедура", которая должна включать по крайней мере двустороннюю аднексию и большой сальник, поскольку, с одной стороны, эти две области являются местами наибольшего поражения в организме и соответствуют принципу максимального уменьшения опухоли. С другой стороны, можно определить первичный участок опухоли (яичник, фаллопиева труба или брюшина), что облегчает диагностику и оценку прогноза. В рекомендациях NCCN также говорится, что у пациентов с II-IV стадией заболевания, перенесших неполную первичную операцию, полная циторедукция опухоли может быть проведена после 3-6 курсов химиотерапии, если остаточное поражение оценивается как нерезектабельное. В данном случае, хотя в руководстве NCCN не указано название этой процедуры, она должна быть похожа по смыслу на интермиттирующую циторедукцию опухоли, как описано автором, и заметно отличаться от первоначальной интермиттирующей циторедукции опухоли, выполняемой после неоадъювантной химиотерапии, как описано выше. В первом случае речь идет о химиотерапии, основанной на степени уменьшения опухоли, а во втором - о химиотерапии, основанной только на биопсии или даже цитологическом диагнозе, и эти два метода несопоставимы. Первая операция, хотя и является частью первоначальной стратегии лечения рака яичников, уже относится к области вторичной хирургии, в то время как вторая все еще относится к области первичной хирургии. Стоит отметить, что способность прерывистой циторедукции опухоли продлевать выживаемость остается спорной и не может использоваться в качестве рутинного метода лечения распространенного рака яичников. Однако модель лечения базовая операция + химиотерапия + прерывистая циторедукция опухоли может быть использована в качестве альтернативы в тех случаях, когда во время операции неожиданно обнаруживается распространенный рак яичников, а замороженная патология недоступна, или когда удовлетворительное уменьшение опухоли невозможно, что дает возможность перевести пациентку в больницу более высокого уровня для стандартизированной операции. Это имеет большое клиническое значение сегодня, когда общий стандарт хирургии рака яичников в Китае все еще далек от европейского и американского. Химиотерапия при распространенном раке яичников Химиотерапия является наиболее важным адъювантным методом лечения распространенного рака яичников. В китайском издании руководства NCCN 2011 года рекомендованы четыре предпочтительные схемы химиотерапии эпителиального рака яичников, а именно паклитаксел + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + карбоплатин и еженедельная терапия паклитакселом, все они относятся к классу I доказательности. Все эти четыре схемы, обладающие по сути сходной эффективностью, относятся к классу I доказательности, но по побочным эффектам и практическим соображениям фактически общепринятым в настоящее время первым выбором остается ежемесячная схема паклитаксел + карбоплатин (TC), т.е. схема 2. Эта схема вызывает меньше и мягче острых токсических реакций на химиотерапию. Основной ограничивающей дозу токсичностью является гематологическая, например, снижение тромбоцитов III/IV степени, и своевременное применение препаратов, повышающих уровень лейкоцитов и тромбоцитов, позволяет эффективно контролировать такие побочные эффекты. Схема паклитаксел + цисплатин (TP), хотя и не менее эффективна, чем TC, связана с низкой комплаентностью пациентов из-за более тяжелых острых токсических реакций, таких как тошнота и рвота, и высокой частотой необратимых побочных эффектов, таких как тяжелая периферическая нейротоксичность. Схема доцетаксел + карбоплатин имеет более тяжелую гематологическую токсичность по сравнению со схемой ТС, но, как правило, чаще используется у пациентов, более склонных к нейротоксичности, таких как диабет, из-за более мягкой периферической нейротоксичности доцетаксела. Режим 4, еженедельный режим TC, в настоящее время имеет ограниченное применение из-за еженедельной химиотерапии, что противоречит нашей текущей политике химиотерапии, часто требующей госпитализации и возмещения расходов медицинской страховкой. Данные по комбинации других аналогов платины, таких как оксалат платины, недаплатин и лейпролид, с паклитакселом в качестве терапии первой линии в настоящее время недостаточны, и пока их не следует использовать в качестве предпочтительной схемы. Аналогично, комбинация других классов паклитаксела, таких как липосомальный паклитаксел и альбуминовый паклитаксел, с платиной в обычном порядке не является предпочтительной. Однако пациентов следует поощрять к участию в хорошо спланированных официальных клинических исследованиях. Лечение рецидивирующего рака яичников После рецидива рака яичников лечение крайне затруднено. Лечение рецидивирующего рака яичников отличается от лечения первичного рака, при этом первым выбором часто является химиотерапия, за которой следует операция. Однако в руководстве NCCN 2011 года издания подчеркивается, что при платиночувствительном (полная ремиссия более 6 месяцев) рецидивирующем раке яичников первым шагом должна быть оценка целесообразности хирургического вмешательства и приоритет вторичной циторедукции опухоли для тех пациентов, которые подходят для операции. Поскольку химиотерапевтические препараты всегда убивают раковые клетки в определенной пропорции, теоретически невозможно полностью уничтожить опухолевые клетки, даже если химиотерапия эффективна. Единственным способом борьбы с опухолью в корне является ее хирургическое удаление. Наиболее важной оценкой вторичной циторедукции опухоли является возможность чистого удаления опухоли. В некоторых исследованиях сообщалось, что вторичное уменьшение опухолевых клеток при рецидивирующем раке яичников имеет ограниченную ценность, если не удается добиться визуального остатка. Поэтому ключом к вторичной операции при рецидивирующем раке яичников является предоперационная оценка, для проведения которой требуется более опытный специалист по раку яичников. Этот вид операций также отличается значительной сложностью и риском и часто требует сотрудничества хирургических бригад из разных отделений для успешного завершения. Если это технически труднодостижимо, лучше не решаться на вторичную операцию, так как это не только затруднит достижение цели лечения, но и излишне усложнит последующее лечение. Платинорезистентный (полная ремиссия менее 6 месяцев) рецидивирующий рак яичников, как правило, уже не подходит для хирургического вмешательства, за исключением нескольких исключительных случаев. Уровень удовлетворенности вторичной циторедукцией опухоли при рецидивирующем раке яичников в нашем центре составляет 80%. Комбинированные режимы химиотерапии, содержащие платину, такие как ТС, карбоплатин + липосомальный адриамицин, цисплатин + топотекан, все еще обычно рекомендуются для чувствительной химиотерапии рецидивирующего рака яичников. При лекарственно-устойчивом рецидивирующем раке яичников неплатиновая химиотерапия одним агентом, такая как перитерапия топотеканом и перитерапия гемцитабином, является основным методом химиотерапии, общим преимуществом которой является отсутствие накопительной токсичности. Если этим пациентам удается достичь некоторого контроля над опухолью и сохранить интервал лечения без платины > 1 года, то возможно обратить вспять резистентность к платине. Обычно, чем длиннее интервал без платины, тем выше доля повторной сенсибилизации к платине, и в этот момент еще возможно достичь хорошего результата при повторном применении комбинированной химиотерапии на основе платины. Следует отметить группу пациентов с рецидивами между 6-12 месяцами полной ремиссии, которая была классифицирована как частично чувствительный рецидив в изданиях 2009 и 2010 годов руководства NCCN и исключена в издании 2011 года, вероятно, потому, что соответствующий ответ руководства для этой группы пациентов не известен. Однако прогноз этой группы пациентов находится между чувствительными и резистентными, и наше собственное исследование предполагает, что, возможно, все же необходимо лечить их по-разному, и что стратегия ведения должна быть ближе к стратегии ведения резистентной группы. Пероральные капсулы VP16 занимают особое место в химиотерапии рецидивирующего рака яичников. Несмотря на свою эффективность, этот препарат, как правило, не следует применять слишком рано из-за его побочных эффектов, вызывающих лейкемию. Исследования показали, что даже при раке яичников на ранней стадии, после рецидива, прогноз такой же плохой, как и при распространенном раке яичников; хотя в большинстве случаев рецидивирующий рак яичников не имеет шансов на излечение, можно добиться продления жизни или длительного выживания с опухолью благодаря стандартизированному лечению. Поэтому лечение рецидивирующего рака яичников должно быть направлено на то, как в определенной степени контролировать прогрессирование опухоли, при этом максимально сохраняя хорошее качество жизни пациентки. В какой-то степени сохранение качества жизни является важнейшей целью лечения на этой стадии, и паллиативная помощь занимает важное место в борьбе против слепого лечения без учета качества жизни. Заключение Стандартизированное лечение рака яичников имеет решающее значение для прогноза. На ранних стадиях рака яичников особое внимание уделяется комплексной операции по стадированию, которая может сохранить фертильность у молодых, фертильных пациенток с опухолями, локализованными на одном яичнике и I стадией любой градации. Для пациентов, у которых первоначальное хирургическое стадирование было неполным, перед началом химиотерапии следует провести повторное хирургическое стадирование. Пациенты с хирургической патологической стадией IA и IB, с высокой дифференцировкой, не нуждаются в химиотерапии; пациенты с промежуточной дифференцировкой могут наблюдаться или лечиться с помощью химиотерапии. Всем пациентам со стадией IC, гипофракционированием и гистопатологическими типами с плохим прогнозом, такими как ясноклеточная карцинома и карциносаркома, следует проводить химиотерапию в течение 3-6 сеансов. Хирургическое лечение должно быть предпочтительным при распространенном раке яичников, когда это возможно. Удовлетворительная циторедукция опухоли является основой для лучшего исхода. Неоадъювантная химиотерапия не должна использоваться в качестве рутинного метода лечения распространенного рака яичников. Модель базовой хирургии + химиотерапия + интермиттирующая циторедукция опухоли имеет определенную клиническую пользу. Паклитаксел + карбоплатин является режимом химиотерапии первой линии. В лечении рецидивирующего рака яичников больше внимания уделяется индивидуализации. Необходимо сделать акцент на хирургическом лечении рецидивирующего рака яичников, планировать выбор схем химиотерапии второй и третьей линии, а также учитывать качество жизни пациента.