Лейкоз — это злокачественная опухоль кроветворной системы с очень высоким уровнем смертности. В настоящее время основным методом лечения является химиотерапия цитотоксическими препаратами в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, что позволило улучшить выживаемость некоторых пациентов, но большинство пациентов все еще подвержены риску рецидива и рефрактерны к лечению, а побочные эффекты, такие как тяжелые инфекции и кровотечения, сопровождают почти каждый курс химиотерапии.
Таргетная терапия — это форма лечения, направленная на четко определенный онкогенный участок (участком может быть белковая молекула внутри опухолевой клетки или фрагмент гена) на клеточном или молекулярном уровне. Ниже перечислены основные виды целевой терапии лейкемии на данном этапе.
Препараты, направленные на генные мутации
Ингибиторы FLT-3
FLT-3 играет ключевую роль в гемопоэзе. Пациенты с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) имеют высокую частоту мутаций FLT-3 и делятся на два типа, ITD и TKD, причем тип ITD имеет плохой прогноз.
Препараты, направленные на FLT3-ITD, включают в себя
мидостаурин (midostaurin): многоцелевой пероральный ингибитор FLT3-ITD, который не влияет на мутации гена FLT3-TKD.
Сорафениб: одобрен FDA для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы и распространенной гепатоцеллюлярной карциномы, также ингибирует FLT3-ITD, VEGFR, KIT и RETr9.
Квизартиниб: таргетный препарат II поколения FLT3-ITD с повышенной селективностью и сродством к FLT3.
Ингибиторы мутации гена изоцитратдегидрогеназы
Ген изоцитратдегидрогеназы (IDH) относится к семейству ферментов, которые необходимы для нормального клеточного метаболизма.
Ивозидениб (AG-120) является ингибитором мутации IDHl, а эназидениб (AG221) может вызывать дифференцировку в лейкозных клетках с мутациями IDH2. Этот класс препаратов хорошо переносится и эффективен в комбинации с химиотерапевтическими средствами при лечении пациентов с АМЛ.
Таргетная терапия сигнального пути JAK-STAT
Руксолитиниб, ингибитор киназы JAK1/JAK2 малой молекулы, также эффективен у больных лейкемией с мутациями JAK2-V617F.
Препараты, направленные на слияние генов
Пациенты с хроническим миелоидным лейкозом или филадельфийской хромосомой (Ph) -позитивным острым лимфобластным лейкозом со слиянием генов BCR-ABL могут получать пероральное лечение ингибиторами тирозинкиназы, включая иматиниб, дазатиниб и нилотиниб, которые могут значительно улучшить показатели ремиссии и долгосрочной выживаемости.
Новые целевые препараты на основе малых молекул
Антагонисты B-лимфоцитомы 2 (BCL2): семейство BCL2 является основным антиапоптотическим белком. венетоклакс является основным высокоселективным антагонистом BCL2 в клиническом применении и находится в фазе III клинических испытаний в комбинации с химиотерапией при АМЛ.
Целевые терапии, опосредованные цитокиновыми рецепторами: например, одобренный FDA препарат DAB486-IL-2 для лечения IL-2R в прогрессирующих рефрактерных гематологических злокачественных опухолях.
Ингибиторы эпигенетических регуляторных молекул
Большинство мутаций, связанных с АМЛ, затрагивают нижележащие факторы транскрипции или важные эпигенетические регуляторные элементы. Эпигенетические модифицирующие ферменты могут быть потенциальными терапевтическими мишенями в рефрактерном АМЛ благодаря их консервативной структуре и каталитическим субъединицам.
Ингибиторы ферментов метилирования: многие онкогены у больных лейкемией сильно метилированы и инактивированы. Децитабин, действие которого направлено на метилэстеразы ДНК, и азацитидин, действие которого направлено на ДНК/РНК, эффективны в плане улучшения медианы выживаемости.
Ингибиторы теломерных сайленсинг-подобных блокирующих белков (ингибиторы DOT1L): EPZ-5676 — это высоконаправленный ингибитор гистоновой метилтрансферазы DOT1L, который в 37 000 раз более селективен, чем другие метилтрансферазы, и уже вступил в клинические испытания.
Ингибиторы деацетилазы гистонов (ингибиторы HDACs): ингибиторы HDAC могут вызвать остановку цикла, торможение роста или апоптоз в лейкозных клетках. И вориностат, разработанный за рубежом, и цетапенем, разработанный в Китае, показали определенную эффективность у больных лейкемией.
Иммунно-таргетированная терапия
Гитузумаб озомицин (GO): аналог анти-CD33 антитела, созданный с использованием ДНК-вставки антибиотика карбамицина в качестве полезной нагрузки. GO используется в основном для лечения вновь диагностированного CD 33+ АМЛ у взрослых и для лечения рецидивирующего/рефрактерного CD33+ АМЛ у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше. GO может использоваться в комбинации с эритромицином и цитарабином для лечения вновь диагностированного АМЛ у взрослых или как единственный агент для лечения первичного АМЛ у взрослых и детей.
SGN-CD33A: комбинированный препарат, нацеленный на моноклональные антитела CD33, который вызывает гибель клеток путем сшивания ДНК и блокирования деления клеток, используется в клинических испытаниях, связанных с лейкемией.
CAR-T терапия
В последние годы Т-клеточные терапевтические стратегии достигли большого прогресса в лечении острого лимфобластного лейкоза. Появление CAR-T сделало возможным излечение лейкоза, однако во время лечения возник ряд побочных эффектов, в основном включающих токсичность мишени/опухоли, синдром высвобождения цитокинов и генные мутации.
С развитием иммунологии, цитогенетики, молекулярной генетики и молекулярной биологии исследования в области целевой терапии лейкемии являются многообещающими, и появляются новые препараты с различной эффективностью в разных популяциях. Ожидается, что рациональное использование вышеупомянутых целевых препаратов приведет к новым прорывам и индивидуализированному и более точному лечению.