Эндокринная терапия является одним из основных системных методов лечения рака молочной железы. Еще в конце XIX века двусторонняя оофорэктомия использовалась для лечения прогрессирующего пременопаузального рака молочной железы. В 1970-х годах внедрение триамцинолона ацетонида стало важной вехой в эндокринной лекарственной терапии рака молочной железы, а в 1990-х годах внедрение ингибиторов ароматазы третьего поколения принесло новую эру эндокринной терапии рака молочной железы.
Эндокринная терапия играет важную роль в лечении гормонозависимого рецидивирующего метастатического рака молочной железы и в послеоперационном адъювантном лечении рака молочной железы на ранних стадиях, и даже может быть использована для профилактики развития рака молочной железы у здоровых женщин с высоким риском.
Основные препараты, используемые в эндокринной терапии рака молочной железы
Препараты, используемые в эндокринной терапии рака молочной железы, — это антиэстрогенные препараты, ингибиторы ароматазы (ИА), аналоги лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (LHRHa), аналоги эстрогена/андрогена и прогестины.
Антиэстрогенные препараты, которые связываются с рецептором эстрогена (ER) и блокируют действие эстрогена на рецептор. Наиболее часто используется триамцинолона ацетонид (ТАМ), который может применяться для паллиативного лечения рецидивирующего метастатического рака молочной железы, послеоперационной адъювантной терапии и профилактики рака молочной железы у здоровых женщин из группы риска.
Ингибиторы ароматазы, подавляя активность ароматазы, блокируют превращение андростенедиона и тестостерона в эстроген посредством ароматизации в тканях, отличных от яичников, для подавления роста клеток рака молочной железы и лечения опухоли. Ингибиторы ароматазы подходят для лечения в постменопаузе и делятся на две категории в зависимости от механизма действия.
(1) нестероидные препараты, которые обратимо ингибируют активность фермента, связываясь с атомами железа в железистом гемоглобине и конкурируя с эндогенными субстратами за активный сайт ароматазы. Существуют аминоглютетимид (АГ) первого поколения, фадрозол второго поколения, рининдел (анастрозол) и фронто (летрозол) третьего поколения.
Стероиды, структурно сходные с эндогенными субстратами ароматазы, андростенедионом и тестостероном, могут конкурировать в качестве псевдосубстратов, занимая активный сайт фермента и необратимо связываясь с ним в виде ковалентных связей, образуя промежуточные продукты, которые вызывают постоянную инактивацию фермента и таким образом ингибируют синтез эстрогена, включая Тестолактон первого поколения, Ланталон (форместестан) второго поколения, Аноксин (эксеместан) третьего поколения. (экземестан).
Аналоги лютеинизирующего гормона (LHRHa) подавляют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH/LHCRH) в гипоталамусе посредством отрицательной обратной связи; они также конкурентно связываются с рецепторами GnRH или рецепторами LHRH на мембране клеток гипофиза, препятствуя выработке гипофизом ФСГ и ЛГ и тем самым снижая выработку эстрогена яичниками. Представительным препаратом является Золадекс (Норелид), который можно использовать вместо оофорэктомии для лечения пременопаузального рецидивирующего метастатического рака молочной железы.
Андрогены и эстрогены в терапевтических дозах могут изменять эндокринную среду организма и подавлять рост опухолевых клеток, но они также имеют значительные побочные эффекты и в настоящее время реже используются в клинической практике.
Прогестины, изменяя эндокринную среду организма, могут подавлять выработку ЛГ и АКТГ гипофизом посредством отрицательной обратной связи или воздействовать на клетки рака молочной железы через рецепторы прогестерона. Обычно используются метилпрогестерон (МПА) и мегестрол (МА).
Эндокринная терапия при метастатическом раке молочной железы
Целью лечения рецидивирующего метастатического рака молочной железы является улучшение качества жизни пациента и продление его выживания. Выбор эндокринной терапии при рецидивирующем метастатическом раке молочной железы зависит от гормонально-рецепторного статуса опухолевой ткани пациентки (ER/PgR), возраста, менструального статуса и степени прогрессирования заболевания.
В принципе, химиотерапия должна быть предпочтительной для пациентов с быстро прогрессирующим рецидивирующим метастатическим заболеванием, а эндокринная терапия может быть предпочтительной для медленно прогрессирующего гормонореактивного рака молочной железы (Endocrineresponsive), который раньше назывался гормонозависимым раком молочной железы. Характеристика медленно прогрессирующего рецидивирующего метастатического рака молочной железы.
① Гормональные рецепторы (ER и/или PR) положительные;
② Более длительная выживаемость без болезни после операции;
(iii) только метастазы мягких тканей и костей, или отсутствие значительных висцеральных метастазов, таких как недиффузные метастазы легких и печени, с небольшой опухолевой нагрузкой и не угрожающими жизни другими висцеральными метастазами.
Концепция гормонореактивного рака молочной железы, определяющая, какие пациенты подходят для эндокринной терапии с точки зрения потенциальной пользы от эндокринной терапии, считает, что пациенты, отвечающие одному или нескольким из следующих условий, могут получить пользу от эндокринной терапии.
① Положительные ER и/или PR в первичном очаге и/или рецидивирующие метастазы;
(ii) Пожилые пациенты;
(iii) Длительный послеоперационный безболезненный интервал;
④ предшествующая польза от предыдущей эндокринной терапии.
Основные принципы эндокринной терапии при рецидивирующем метастатическом раке молочной железы.
① Принцип лечения рецидивирующего метастатического рака молочной железы заключается в контроле прогрессирования заболевания и улучшении качества жизни пациента, поэтому по возможности избегайте ненужной и интенсивной химиотерапии.
② При гормон-рецептор-положительном рецидивирующем метастатическом раке молочной железы с медленным прогрессированием, эндокринная терапия может быть предпочтительной для пациенток после менопаузы; химиотерапия может быть выбрана для пациенток до менопаузы, или также может быть рассмотрена возможность подавления функции яичников в сочетании с другими эндокринными препаратами.
Эндокринная терапия должна незамедлительно назначаться гормон-рецептор-положительным пациентам в промежутках между курсами лечения, когда химиотерапия неэффективна и опухоль не контролируется, или если пациент по какой-либо причине не может переносить дальнейшую химиотерапию. Пациентам с неизвестными или ранее отрицательными рецепторами гормонов следует также предложить возможность проведения эндокринной терапии путем определения новых рецидивирующих поражений или повторного определения рецепторов в предыдущих поражениях.
На этапе лечения критерии оценки эффективности должны быть строгими, основанными на принципе «не менять назначение, если оно работает, и не менять, если оно не работает». После неудачи того или иного лечения рекомендуется рациональное последовательное использование химиотерапии и эндокринной терапии. Относительно медленно прогрессирующее заболевание можно последовательно лечить различными видами эндокринных препаратов.
⑤ Длительная стабилизация заболевания после лечения у пациентов с распространенным заболеванием считается клиническим преимуществом, поскольку клинический опыт показал, что общая выживаемость пациентов с устойчивой стабильной болезнью в течение более 6 месяцев после лечения такая же, как у пациентов, достигших клинической ремиссии (CR+PR), т.е. уменьшения поражения. Исходя из того, что эндокринная терапия больше подходит для длительного применения, эндокринную терапию следует поддерживать как можно дольше с непрерывным терапевтическим использованием для продления контроля над заболеванием с целью продления общей выживаемости.
При постменопаузальном рецидивирующем метастатическом раке молочной железы эндокринной терапией первой линии выбора является ингибитор ароматазы третьего поколения, включая анастрозол, летрозол и экземестан. Международные многоцентровые клинические исследования показали, что ингибиторы ароматазы третьего поколения более эффективны, чем мегестрол, при лечении второй линии рецидивирующего метастатического рака молочной железы, не поддающегося терапии триамцинолоном.
Ингибиторы ароматазы третьего поколения значительно эффективнее триамцинолона в первой линии эндокринной терапии рецидивирующего метастатического рака молочной железы. Химиотерапия может быть предпочтительной у пременопаузальных пациенток с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, или фармакологическая дебулизация яичников в сочетании с ингибитором ароматазы, если химиотерапия не помогает, или если заболевание подходит или требует эндокринной терапии.
В Рекомендациях по лечению рака молочной железы NCCN США 2006 года есть несколько четких определений для определения менопаузы.
① После двусторонней оофорэктомии (или эффективной радиотерапевтической деструктуризации);
② Возраст 60 лет и старше;
③ моложе 60 лет, не получающие химиотерапию, триамцинолона ацетонид, торемифен или терапию, подавляющую яичники, со спонтанной менопаузой более 12 месяцев и с уровнем Е2 и ФСГ в крови на уровне постменопаузы;
④ моложе 60 лет, получающие триамцинолона ацетонид, торемифен и имеющие в крови Е2 и ФСГ на постменопаузальном уровне;
⑤ Пациентки, получающие аналоги или агонисты ЛГ-РГ, у которых невозможно определить, наступила ли у них менопауза;
(6) У пременопаузальных женщин, получающих адъювантную химиотерапию, менопауза не может быть использована в качестве основы для определения менопаузы.
После неудачи терапии ингибиторами ароматазы первого выбора при рецидивирующем метастатическом раке молочной железы может быть рассмотрена химиотерапия; когда целесообразно продолжить эндокринную терапию, могут быть использованы прогестины, модулятор рецепторов эстрогенов Фазолодекс и другие ингибиторы ароматазы. Напротив, исходя из отсутствия доказательств в текущих клинических исследованиях об отсутствии перекрестной резистентности между ингибиторами ароматазы третьего поколения (инактиваторами), следует проявлять осторожность при выборе другого ингибитора ароматазы третьего поколения после неудачи лечения конкретным ингибитором ароматазы.
За исключением ЛГ-РГА в сочетании с ИИ у пременопаузальных пациенток, комбинации между различными классами эндокринных препаратов в настоящее время не рекомендуются, поскольку нет доказательств клинических исследований, подтверждающих преимущество комбинаций над отдельными препаратами.
Является ли комбинация эндокринной терапии и химиотерапии синергичной, не ясно, хотя есть сообщения об экспериментальных и небольших клинических исследованиях триамцинолона ацетонида и торемифена в сочетании с химиотерапией, которые могут обратить вспять химиорезистентность, а также клинические сообщения о повышенной эффективности прогестинов в сочетании с химиотерапией для смягчения неблагоприятных эффектов химиотерапии. Комбинации эндокринных и химиотерапевтических препаратов в настоящее время не рекомендуются, тем более что успешного опыта применения ингибиторов ароматазы третьего поколения в комбинации с химиотерапией нет.
Однако прогестины могут улучшить общее состояние пациентов с распространенным метастатическим раком молочной железы и могут использоваться в сочетании с химиотерапией для повышения переносимости пациентом химиотерапии.
Неоадъювантная эндокринная терапия
Предоперационная неоадъювантная эндокринная терапия может быть альтернативой предоперационному лечению для постменопаузальных гормон-рецептор-положительных пациентов, особенно для пожилых пациентов, которым не подходит химиотерапия, и может быть использована для уменьшения опухоли перед рассмотрением вопроса о хирургической резекции. Пациенты с эффективной предоперационной эндокринной терапией могут лечиться теми же препаратами, что и адъювантная послеоперационная эндокринная терапия после операции.
Результаты клинического исследования P024 по летрозолу показали, что летрозол, ингибитор ароматазы третьего поколения, был более эффективен, чем ТАМ, при неоадъювантном лечении постменопаузальных пациенток, повышая эффективность и увеличивая шансы на сохранение молочной железы.
Концепция предоперационной неоадъювантной эндокринной терапии получает все большее признание, однако в настоящее время существуют серьезные трудности в ее клиническом применении. Это объясняется тем, что у пациентов с местнораспространенным заболеванием, которым требуется предоперационное лечение, можно начать с неоадъювантной терапии, если требуется только четкий патологический диагноз, а комбинированная химиотерапия первой линии более эффективна.
В отличие от этого, при предоперационной неоадъювантной эндокринной терапии необходимо дождаться результатов исследования гормональных рецепторов в опухолевой ткани, в то время как частота позитивности гормональных рецепторов у китайских женщин составляет около 50%, а рецептор-отрицательные пациентки не подходят для эндокринной терапии; даже пременопаузальные пациентки с рецептор-положительным статусом могут выбрать химиотерапию. Однако по мере старения населения Китая и распространения медицинского страхования среди пожилых пациентов, а также по мере того, как врачи и пациенты продолжают обновлять свои представления об эндокринной терапии, клиническое применение предоперационной неоадъювантной эндокринной терапии будет становиться все более распространенным.
Послеоперационная адъювантная эндокринная терапия при раке молочной железы
Триамцинолон является наиболее часто используемым препаратом эндокринной терапии для адъювантного лечения ранней стадии рака молочной железы. Основными консенсусами по использованию триамцинолона в адъювантном лечении рака молочной железы являются.
(1) Определяющим фактором для адъювантной эндокринной терапии является статус гормонального рецептора (ER/PR), при этом ER-положительные пациентки имеют лучшие результаты; некоторые ER-отрицательные PR-положительные пациентки могут также использовать триамцинолон;
(ii) Соответствующая продолжительность применения триамцинолона ацетонида составляет 5 лет; дальнейшее увеличение продолжительности применения препарата не улучшает его эффективность;
(iii) Эффективность триамцинолона не зависит от возраста пациентки и может применяться до и после менопаузы;
④Триамцинолона ацетонид значительно снижает частоту возникновения контралатерального рака молочной железы, но предотвращает только частоту возникновения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы;
⑤ Длительное применение триамцинолона ацетонида повышает риск развития рака эндометрия;
(6) Добавление триамцинолона ацетонида после химиотерапии у ER-положительных пациентов более эффективно, чем только химиотерапия и только триамцинолон ацетонид, а последовательное сочетание триамцинолона ацетонида после химиотерапии более эффективно, чем одновременное сочетание. Являясь представительным препаратом для эндокринного лечения рака молочной железы, триамцинолона ацетонид имеет значительно меньше побочных эффектов, чем химиотерапия, и большинство пациентов и здоровых женщин могут переносить непрерывное лечение в течение 5 лет и более.
Однако, учитывая широкое клиническое применение триамцинолона и его доступность в качестве профилактического средства для здоровых женщин, все же важно быть внимательным к возможным неблагоприятным последствиям длительного применения. К ним относятся недомогание, гиперемия лица, сыпь, сухость влагалища, вагинальное кровотечение, реже — плохой аппетит, тошнота, диарея, потливость, увеличение веса и венозный тромбоз.
Испытание ATAC показало, что 5 лет анастрозола были более эффективны, чем 5 лет триамцинолона, с меньшим количеством побочных эффектов в адъювантном лечении раннего постменопаузального рака молочной железы.
Результаты исследования IES-031 показали, что 2-3 года приема триамцинолона с последующим 2-3-летним приемом экземестана были значительно эффективнее 5-летнего приема триамцинолона в качестве адъювантного лечения после операции по поводу рака молочной железы. Результаты показали, что 5 лет адъювантного приема триамцинолона с последующим 5-летним приемом анастрозола после операции по удалению рака молочной железы были значительно эффективнее, чем 5 лет приема триамцинолона.
В 1996 году в журнале Lancet был опубликован отчет EBCTCG о роли дебулькации яичников в адъювантной терапии, в котором были обобщены результаты 12 исследований с участием 3456 пациентов, наблюдавшихся в течение 15 лет, и показано, что дебулькация яичников у женщин в пременопаузе улучшает результаты независимо от наличия метастазов в лимфатических узлах после операции.
Клиническое исследование, опубликованное в журнале Lancet в 2000 году, показало, что аменорея после химиотерапии значительно снижает риск рецидива и метастазирования у ER-положительных пациенток в возрасте до 35 лет, что позволяет предположить, что только адъювантная химиотерапия неэффективна у этих молодых пациенток с раком молочной железы и что добавление дебулькирования яичников может быть более эффективным.
Среди различных методов удаления яичников, оофорэктомия имеет преимущество полной блокировки эстрогена, вырабатываемого яичниками, и недостаток хирургической травмы и необратимости; радиотерапевтическое удаление яичников имеет недостаток в том, что занимает больше времени, может не полностью блокировать функцию яичников, и может вызвать радиационное повреждение соседних органов. Фармакологическая дебулизация яичников, которая имеет такую же эффективность, как и хирургическое удаление яичников, показала свою эффективность в лечении распространенного пременопаузального рака молочной железы в сочетании с ингибиторами ароматазы.
Фармакологическая дебулизация является безопасной и эффективной, преодолевает недостатки хирургической и радиотерапевтической дебулизации, соответствует современным научным и гуманистическим принципам лечения рака молочной железы, обеспечивающим эффективность и улучшение качества жизни, и более приемлема для многих молодых пациентов. Адъювантное лечение рака молочной железы на ранних стадиях было показано в клинических испытаниях как эквивалент химиотерапии CMF у пременопаузальных пациенток с положительными гормональными рецепторами. Неясно, улучшает ли результаты добавление дебулькации яичников к стандартной химиотерапии.
Пока триамцинолон ацетонид остается основным препаратом для адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы; добавление ингибиторов ароматазы третьего поколения на разных стадиях у постменопаузальных пациенток более эффективно, чем один триамцинолон ацетонид в течение 5 лет; фармакологическая денервация яичников в сочетании с ингибиторами ароматазы может быть более эффективной в эндокринной терапии пременопаузального рака молочной железы, но, исходя из того, что большинство пациенток с раком молочной железы в Европе и США находятся в постменопаузе, клинических исследований в этой области не так много. Поэтому для наших ученых существует большая необходимость активно проводить многоцентровые клинические исследования для изучения вариантов лечения, отвечающих особенностям нашей популяции, в свете специфических особенностей нашей страны, где больше молодых пациентов с раком молочной железы.
В целом, для постменопаузальных пациенток с рецепторами гормонов, послеоперационная адъювантная эндокринная терапия может быть выбрана из.
①Анастрозол или летрозол в течение 5 лет после операции;
②Триамцинолон в течение 2-3 лет, затем 2-3 года последовательного приема экземестана или анастрозола;
(iii) 5 лет триамцинолона с последующими 5 годами интенсивного приема летрозола;
(iv) Пациентки, которые по разным причинам не переносят ингибиторы ароматазы, остаются на триамцинолоне в течение 5 лет.
У пременопаузальных пациенток с положительными рецепторами гормонов послеоперационная адъювантная эндокринная терапия может быть выбрана из.
(i) начать с триамцинолона ацетонида в течение 2-3 лет, а при наступлении постменопаузы можно перейти на ингибитор ароматазы.
(ii) Если через 2-3 года после вступления в постменопаузу триметоприм не вызывает менопаузы, можно продолжать прием триметоприма в течение 5 лет, а затем 5 лет принимать триметоприм в качестве последующей интенсивной терапии, если постменопауза наступила через 5 лет.
(iii) Для некоторых пациенток в пременопаузе, которые не подходят для терапии триамцинолоном или имеют высокий риск рецидива и факторы метастазирования, ингибитор ароматазы может рассматриваться в качестве адъювантной терапии после дебулькации яичников.