Поддерживающая терапия — не новая концепция, первоначально возникшая на основе опыта лечения туберкулеза и впоследствии применявшаяся при лечении лейкемии. «Поддерживающая онкологическая терапия» означает дальнейшее лечение пациентов, у которых заболевание не прогрессировало после нескольких курсов комбинированной терапии, с целью закрепления эффекта от лечения. Классическая модель заключается в сохранении одного из препаратов в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования заболевания, а альтернативная — в смене препарата для поддержания. С развитием исследований и лечения Всемирная организация здравоохранения в 2003 году предложила рассматривать злокачественную опухоль как хроническое заболевание, а Международная конференция по молочной железе в Сан-Антонио в 2011 году еще больше подчеркнула концепцию «хронического заболевания» в лечении распространенного рака молочной железы. В результате необходимо изменить существующую стратегию лечения распространенного рака молочной железы на долгосрочное лечение и ведение как «хронического заболевания», что соответствует стратегии поддерживающей терапии. Справедливо будет сказать, что в настоящее время существует консенсус в отношении концепции поддерживающей терапии. Однако все еще существует необходимость в более глубоком исследовании того, как проводить поддерживающее лечение, включая отбор пациентов и выбор протокола. Каких принципов следует придерживаться при поддерживающей терапии С развитием исследований в области молекулярной онкологии сегодня считается, что рак молочной железы больше не является единым заболеванием и может быть разделен на различные подтипы на основе генетического анализа или иммуногистохимии, которые имеют различные биологические характеристики и различные стратегии лечения. В 2011 году группа экспертов Международной конференции по раку молочной железы в Санкт-Галлене пришла к консенсусу, что на основе эстрогена ткани рака молочной железы рецепторов, HER2 и статуса Ki-67 на пять категорий: люминальный А, люминальный В, HER2-положительный, тройной отрицательный и другие специфические типы. Поэтому при лечении распространенного рецидивирующего метастатического рака молочной железы следует придерживаться принципа классификации в соответствии с молекулярным типированием. Для пациенток с гормональным рецептором-положительным раком молочной железы поддерживающая терапия после эффективной эндокринной терапии не подтверждена данными, но стала эмпирическим консенсусом клинических экспертов. ☆ Для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы монотерапия трастузумабом может использоваться для поддерживающего лечения после эффективного лечения первой линии трастузумабом в комбинации с химиотерапией при наличии непереносимых побочных реакций на химиотерапию. Это обычная клиническая практика, эффективность которой была доказана в ряде клинических исследований. ☆ Химиотерапия предпочтительна для пациентов с распространенным раком молочной железы с отрицательным HER2, отрицательным гормональным рецептором или положительным гормональным рецептором, но прогрессирующим после эндокринной терапии. Частая клиническая ситуация — пациентка с гормон-рецептор-негативным, HER2-негативным раком молочной железы, у которой через несколько лет после операции развиваются рецидивирующие метастазы, и в этот момент врач говорит ей, что ей необходимо пройти химиотерапию, а пациентка сразу же спрашивает: «Доктор, как долго мне нужно проходить химиотерапию?». У разных врачей на этот вопрос должны быть разные ответы: одни отвечают, что химиотерапию будут проводить в течение четырех-шести месяцев, а затем прекратят и будут наблюдать, пока болезнь снова не прогрессирует; другие считают, что в настоящее время невозможно определить курс лечения и что он зависит от эффективности и переносимости лечения. Какой из этих двух ответов правильный? Основываясь на концепции «хронического заболевания» и «поддерживающего лечения» при распространенном раке молочной железы, некоторые предлагают модель лечения, которая больше соответствует целям лечения «хронического заболевания», заменяя старую модель лечения «хронического заболевания». Это более последовательная модель лечения с целью «хронического заболевания», заменяющая первоначальную модель лечения «прекратить химиотерапию и ждать рецидива», и использующая «долгосрочную» стратегию лечения для достижения цели «продления жизни». Это означает, что для пациентов с распространенным раком молочной железы, которые подходят для химиотерапии, после 6-8 циклов химиотерапии первой линии, оказавшихся эффективными, проводится эффективное поддерживающее лечение, чтобы отсрочить рецидив. После того как концепция поддерживающей химиотерапии установлена, встает вопрос о том, как выбрать режим поддерживающей химиотерапии. Как разработать схему поддерживающей терапии <<<< Антрациклины Во времена, когда антрациклины были основным препаратом, исследователи Coates и др. сравнили эффективность 3 циклов доксорубицин + циклофосфамид (AC) с AC или циклофосфамид + метотрексат + флуороурацил + о-низон (CMFP) химиотерапии до прогрессирования заболевания. Из 305 пациентов, включенных в исследование, время до прогрессирования заболевания было значительно больше в группе с длительным курсом лечения, чем в группе с 3 циклами (6 месяцев против 3 месяцев), но преимущества в общей выживаемости получено не было. В аналогичном исследовании Muss, Gregory, Ejlertsen и др. пациенты были рандомизированы в группы продленного лечения и прекращения лечения после 6-8 циклов химиотерапии на основе антрациклинов и показали замедление прогрессирования заболевания в группе продленного лечения. Безусловно, побочные эффекты, связанные с химиотерапией, были более выражены при продлении лечения по сравнению с прекращением лечения. Эти исследования постоянно показывают, что продление химиотерапии улучшает время до прогрессирования заболевания. Первые результаты дают теоретическую поддержку поддерживающей терапии. Паклитаксел, капецитабин По мере развития лекарственных средств паклитаксел, капецитабин и другие препараты с большей противоопухолевой активностью и относительно меньшей токсичностью становятся все более пригодными для длительного применения, и в ряде исследований сообщается о роли, которую они могут играть в поддерживающей терапии. В исследовании GEICAM 2001-01 оценивалась эффективность полиэтиленгликолевого липосомального доксорубицина в поддерживающей терапии распространенного рака молочной железы. Исследователи использовали доксорубицин или эпирубицин в последовательной схеме с паклитакселом в качестве первой линии лечения, а затем разделились на группы поддержания и наблюдения. Результаты показали, что поддерживающее лечение значительно продлило медиану выживаемости без прогрессирования (PFS, 16,04 месяца против 9,96 месяца). Однако, учитывая способ введения, простоту применения и цену полиэтиленгликолевого липосомального доксорубицина, его широкое использование в клинике затруднено. В исследовании MANTA1 оценивался паклитаксел для поддерживающего лечения распространенного рака молочной железы. В исследовании приняли участие 459 пациентов с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, которые были рандомизированы в группы поддержания паклитаксела и наблюдения после шести-восьми циклов химиотерапии первой линии доксорубицином или эпирубицином в сочетании с паклитакселом. Промежуточный анализ показал, что PFS в группе поддерживающей терапии паклитакселом и группе наблюдения составила 8 и 9 месяцев, соответственно, что указывает на отсутствие преимущества в PFS и общей выживаемости (OS) при использовании антрациклинов в сочетании с паклитакселом в первой линии химиотерапии с последующими 8 циклами поддерживающей терапии паклитакселом. С сегодняшней точки зрения, исследование MANTA1 несовершенно. В исследовании использовалось дозирование паклитаксела каждые 3 недели, что не является оптимальным по сравнению с еженедельным дозированием паклитаксела. Кроме того, 60% пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы в исследовании получали эндокринную терапию в сочетании с химиотерапией, тогда как есть данные, что химиотерапия в сочетании с эндокринной терапией может снижать эффективность. Мета-анализ Более убедительные доказательства в пользу поддерживающего лечения получены в результате мета-анализа, проведенного Gennari et al. Данный анализ включал 11 рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием в общей сложности 2269 пациентов для анализа влияния продолжительности химиотерапии первой линии на PFS и OS при метастатическом раке молочной железы. Все контрольные группы проходили фиксированное количество курсов, в то время как исследуемые группы были разделены по схеме лечения на: (i) та же схема химиотерапии, что и в контрольной группе, продленная до прогрессирования опухоли; (ii) та же схема химиотерапии, что и в контрольной группе, продленная до фиксированного количества курсов; и (iii) та же схема, что и в контрольной группе, обработанная другой поддерживающей схемой (комбинация или один агент). Результаты показали, что увеличение продолжительности химиотерапии первой линии значительно улучшило OS, снизило смертность, связанную с опухолью, на 9% и улучшило PFS; существенной разницы между различными схемами не было. Что нового в исследовании KCSGBR0702 Результаты проспективного многоцентрового клинического исследования III фазы (KCSGBR0702), недавно опубликованные корейскими учеными, пополнили свод данных о поддерживающей химиотерапии, но в них также много спорных моментов. Цель исследования - выяснить, улучшает ли применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом (PG) в качестве поддерживающей терапии PFS по сравнению с группой наблюдения. 324 пациентки с метастатическим раком молочной железы, не поддающиеся химиотерапии, были включены в исследование и получали PG в течение шести циклов; 231 пациентка, достигшая полной ремиссии (CR), частичной ремиссии (PR) и стабильной болезни (SD), была рандомизирована для продолжения PG. 231 пациент, достигший полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР) и стабильной болезни (СД), был рандомизирован в группу поддержания (до прогрессирования болезни) и группу наблюдения без ПГ. Результаты показали, что PFS составила 7,5 месяца и 3,8 месяца, а OS - 32,3 месяца и 23,5 месяца в группах поддержания и наблюдения соответственно, со статистически значимыми различиями; у большего числа пациентов в группе поддержания наблюдалась гранулоцитопения 3/4 степени. Анализ подгрупп показал, что пациентки в пременопаузе, в возрасте ≤50 лет, с CR/PR, висцеральными метастазами, отрицательными гормональными рецепторами и тяжелой поражающей нагрузкой получали больше пользы от поддерживающей терапии; медиана продолжительности поддерживающей терапии составила 6 циклов при более чем 85% стандартной дозе, в группе поддерживающей терапии не было ухудшения качества жизни, а токсичность была терпимой и управляемой. Это исследование подтверждает полезность поддерживающей терапии, однако его результаты были поставлены под сомнение по ряду причин. Первый вопрос - целесообразно ли использование гемцитабина в комбинации с паклитакселом для поддерживающей терапии. Комбинация двух химиотерапевтических препаратов для длительного лечения, несомненно, приводит к более серьезным побочным эффектам, чем применение отдельных препаратов. Тот факт, что любой из препаратов в схеме PG обладает противоопухолевой активностью, поднимает вопрос о том, мог ли выбор контрольной группы в исследовании быть более обоснованным. Этичен ли выбор пустой контрольной группы? Если в качестве контрольной группы будет выбран один препарат, будет ли комбинированная схема по-прежнему демонстрировать преимущество при поддерживающем лечении? Анализ подгрупп исследования дает врачам основу для отбора подходящих пациентов для поддерживающей терапии. Каков опыт лечения в Китае Из-за неоднородности онкологических пациентов это отражается не только в ответе на антинеопластическую терапию, но и в различиях в побочных эффектах. Поэтому отбор подходящих пациентов и выбор правильной схемы поддерживающей терапии должны быть в центре внимания будущих исследований. В центре авторов был проведен ретроспективный анализ применения перорального химиотерапевтического препарата капецитабина в качестве поддерживающей терапии у пролеченных пациентов. Анализ показал, что среди 64 пациентов с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин + капецитабин или винкристин + капецитабин, те, кто завершил от четырех до шести циклов комбинированной терапии без прогрессирования, получили монотерапию капецитабином для поддерживающего лечения с медианой PFS 4,4 месяца. Национальное многоцентровое клиническое исследование последующего поддерживающего лечения монотерапией капецитабином при метастатическом раке молочной железы, который не прогрессировал после химиотерапии первой линии капецитабин-содержащими схемами, инициированное авторами и профессором Сюй Бинхе из Онкологической больницы Китайской академии медицинских наук, включало в общей сложности почти 2000 пациентов с PFS 12,8 месяцев при поддерживающем лечении одноагентным капецитабином. Эти исследования продемонстрировали возможные преимущества поддерживающей терапии пероральным препаратом капецитабином. Современная концептуальная стратегия поддерживающего лечения распространенного рецидивирующего метастатического рака молочной железы была одобрена национальными и международными консенсусами и руководствами. Выбор схемы поддерживающей терапии в принципе должен быть эффективным, малотоксичным, простым в применении и обеспечивать баланс между временем, стоимостью и эффективностью. Исследование более малотоксичных стратегий поддерживающего лечения, таких как применение легко переносимых целевых препаратов, - это путь вперед для поддерживающей терапии. Однако до сих пор остается много клинических вопросов, на которые нет ответов. Например, как оптимизировать режимы поддерживающей терапии? Как правильно выбрать пациентов для поддерживающей терапии, ведь не все пациенты с прогрессирующим заболеванием нуждаются в поддерживающей терапии? В какой момент лучше всего начать поддерживающую терапию? Какова роль новых таргетных препаратов в поддерживающей терапии? Для ответа на эти вопросы необходимы дополнительные клинические исследования. Основываясь на концепции "хронического заболевания" и "поддерживающей терапии" при распространенном раке молочной железы, некоторые ученые предложили "модель управления распространенным раком молочной железы", которая в большей степени соответствует цели лечения "хронического заболевания". Это включает выбор оптимального лечения первой линии при рецидивирующем метастатическом раке молочной железы, которым может быть эндокринная терапия, химиотерапия и молекулярное таргетирование, а также рассмотрение разумной поддерживающей терапии для эффективных пациентов. Для пациентов с рецепторами HER2 существует консенсус по использованию терапии на основе трастузумаба до прогрессирования; эндокринная терапия до прогрессирования может быть предпочтительной для пациентов с положительными рецепторами гормонов [ER и/или PR], медленным прогрессированием заболевания, отсутствием висцеральных метастазов или бессимптомными висцеральными метастазами; отрицательными рецепторами гормонов, положительными рецепторами гормонов с симптоматическими висцеральными метастазами, положительными рецепторами гормонов, но с быстрым прогрессированием заболевания или для Химиотерапия должна рассматриваться в первую очередь для пациентов, которые не ответили на эндокринную терапию. Пациенты с распространенным раком молочной железы, подходящие для химиотерапии, должны пройти 6-8 циклов химиотерапии первой линии с последующей соответствующей поддерживающей терапией, чтобы отсрочить рецидив и добиться "продления жизни".