12 марта 2015 года в связи с 20-м ежегодным заседанием Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) были в последний раз обновлены рекомендации NCCN, включающие ряд вариантов диагностики и лечения рака молочной железы. В этой статье для ознакомления читателей собраны варианты системного лечения распространенного рака молочной железы, приведенные в рекомендациях, включая эндокринную и таргетную терапию.
I. Обзор
Рак молочной железы остается наиболее распространенной злокачественной опухолью у женщин в США. В 2014 году в США инвазивный рак молочной железы был диагностирован у 235 030 женщин, а 40430 пациенток умерли от рака молочной железы. Еще у 64 640 женщин в 2013 году была диагностирована карцинома in situ (протоковая карцинома in situ и дольковая карцинома in situ). Хотя заболеваемость раком молочной железы за последнее десятилетие неуклонно росла, смертность от него снизилась благодаря ранней диагностике и более эффективному лечению.
Основные моменты обновления
В настоящем руководстве есть несколько обновлений по ведению распространенного рака молочной железы, в основном они включают следующее
1. для пациенток с метастатическим раком молочной железы необходимо повторно провести биопсию метастазов для определения статуса ER/PR и HER-2. Если невозможно безопасно получить образец биопсии, лечение должно основываться на результатах анализов ER/PR и HER-2 первичной опухоли.
2. оптимальный режим применения золедроновой кислоты — один раз в месяц, через 12 месяцев сокращается до одного раза в три месяца.
3. Ограниченные исследования показали преимущество в выживаемости без прогрессирования (PFS) при добавлении трастузумаба или лапатиниба у постменопаузальных пациенток с ER и HER-2 положительной реакцией и принимающих ингибиторы ароматазы, но нет доказательств увеличения общей выживаемости (OS).
4. пациенты с метастатическим раком молочной железы, уже получавшие химиотерапию и трастузумаб, могут быть рассмотрены для схемы трастузумаба в сочетании с патуксимабом, с или без цитотоксических агентов (например, винкристин, паклитаксел).
III. Осмотр и оценка заболевания
1. для пациентов с подозрением на рецидив рака молочной железы или метастазы рекомендуется КТ грудной клетки и КТ или МРТ брюшной полости ± таза.
2. МРТ головного мозга рекомендуется при наличии у пациента симптомов со стороны центральной нервной системы.
3. Сканирование костей или ПЭТ/КТ с фторидом натрия может быть излишним, если ПЭТ/КТ четко указывает на метастазы в кости как при ПЭТ, так и при КТ.
4. комиссия не рекомендует использовать ПЭТ/КТ с фторидом натрия в качестве скринингового теста на рецидивирующие метастазы рака молочной железы, если другие тесты не могут четко оценить текущее заболевание.
5. при начальном рецидиве и подозрении на метастазы требуется дополнительная биопсия тканей.
6. генетическое консультирование должно проводиться для пациенток с высоким риском наследственного рака молочной железы.
7. поскольку исследование ER/PR и HER2 в первичной опухоли может давать ложные результаты, рекомендуется повторное исследование метастатических очагов на ER/PR и HER2, особенно если первоначально они были неизвестны или изначально были отрицательными или не имели сверхэкспрессии.
IV. Лечение местного/регионального рецидива
1. пациенткам с местно-рецидивирующим раком молочной железы по возможности следует проводить повторное хирургическое иссечение. Если первоначально не проводилось облучение, то после операции проводится облучение грудной стенки, надключичных лимфатических узлов и подключичных лимфатических узлов. При необходимости сначала проводится системное лечение для достижения наилучшей ремиссии перед хирургической резекцией.
2. при местных рецидивах у пациенток с первичным иссечением местного поражения выполняется тотальная мастэктомия + иссечение подмышечных лимфатических узлов.
3. пациенты с регионарным рецидивом должны получать радиотерапию на грудную стенку, надключичные лимфатические узлы, подключичные лимфатические узлы и соответствующие регионарные лимфатические узлы.
4. после местного лечения следует продолжить системное лечение
V. Лечение костных метастазов
Костные метастазы являются наиболее распространенной формой отдаленных метастазов при раке молочной железы, частота которых составляет 49%-60%. Поэтому лечение костных метастазов имеет большое значение.
1. для пациентов с костными метастазами рака молочной железы с ожидаемой выживаемостью ≥3 месяцев и креатинином <3,0 мг/дл, деносумаб, золедроновая кислота или памидронат дисодиум должны быть добавлены к схеме обычной химиотерапии и эндокринной терапии против разрушения костей, особенно у пациентов с остеолитическими костными метастазами и/или метастазами костей, несущих вес (рекомендация класса I).
2. при остеолитических костных метастазах золедроновая кислота предпочтительнее памидофосфата.
3. Исследования показали, что применение бисфосфонатов и деносумаба может вызвать остеонекроз челюсти (частота встречаемости около 5,48%), при этом известными факторами риска являются плохое состояние полости рта или стоматологическая операция во время приема препарата. Поэтому пациентам рекомендуется пройти стоматологический осмотр и профилактику перед внутривенным введением этих препаратов, а также по возможности избегать стоматологических процедур во время лечения.
4. Никакие исследования не показали влияния на общую выживаемость при использовании бисфосфонатов или деносумаба.
5. во время приема бисфосфонатов следует принимать кальций и витамин D в суточной дозе 1200-1500 мг кальция и 3400-800 МЕ витамина D.
6. современные данные исследований поддерживают 2-летнюю продолжительность лечения бисфосфонатами.
VI. Эндокринная терапия
Пациентки с ER и/или PR положительным распространенным раком молочной железы подходят для эндокринной терапии, которая в основном включает нестероидные ингибиторы ароматазы (Non-steroidalAromataseInhibitors; анастрозол и летрозол), стероидные ингибиторы ароматазы (SteroidalAromataseInhibitors; эксеместан), и Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SelectiveEstrogenReceptorModulators-SERMs; тамоксифен, торемифен), селективные даун-модуляторы рецепторов эстрогена (SelectiveEstrogenReceptorDown-odulators,SERDs; фулвестрант). Для большинства пациенток с распространенным пременопаузальным раком молочной железы, получающих лечение тамоксифеном, подходящим вариантом также является дебулирование яичников или резекция с эндокринной терапией.
1. пременопаузальным пациенткам с ER и/или PR-позитивностью, получавшим эндокринную терапию в течение последнего 1 года, рекомендуется провести денервацию или резекцию яичников и следовать постменопаузальной схеме эндокринной терапии; пременопаузальным пациенткам, не получавшим эндокринной терапии в течение 1 года, можно также назначить SERMs (тамоксифен, торемифен).
2. пациентки в постменопаузе, получавшие эндокринную терапию в течение последнего 1 года и имеющие ER и/или PR положительный результат, могут продолжать лечение по первоначальной схеме до прогрессирования заболевания; пациенткам в постменопаузе, не получавшим эндокринной терапии в течение 1 года, рекомендуется лечение ингибиторами ароматазы - ИАП (анастрозол, летрозол или экземестан) или SERMs (тамоксифен, торемифен) или Терапия препаратами SERDs (фулвестрант).
3. из-за возможности получения ложноотрицательных результатов при тестировании на ER/PR, эндокринная терапия может быть рассмотрена у пациентов с метастатическим раком молочной железы с невисцеральными метастазами или бессимптомными висцеральными метастазами, даже если они отрицательны по гормональным рецепторам, особенно у пациентов с клиническими признаками, указывающими на возможность позитивности по гормональным рецепторам (например, длительная безболезненная выживаемость, ограниченные рецидивирующие очаги, медленно прогрессирующие поражения, пожилой возраст и т.д.).
4. Клиническое исследование III фазы продемонстрировало преимущество в выживаемости без прогрессирования (PFS) при использовании 500 мг фулвестранта по сравнению с дозой 250 мг (HR0, 8), а окончательный анализ показал увеличение медианы общей выживаемости (OS) на 4,1 месяца (26,4:22,3) и снижение риска смерти на 19% (HR0, 81).
5. Имеющиеся данные поддерживают использование ИИ в качестве первой линии лечения постменопаузальных пациенток с рецидивирующим раком молочной железы, которые получали антиэстрогенные препараты и принимали их не более 1 года.
6. Одним из механизмов резистентности к эндокринной терапии при раке молочной железы является активация сигнального пути MammalianTargetOfRapamycin-mTOR. Анализ "намерение к лечению" показал большее преимущество тамоксифена в комбинации с эверолимусом по сравнению с тамоксифеном в одиночку в лечении пациенток с резистентностью к эндокринным препаратам (PFS 8,5м:4,5м). Однако в другом исследовании BOLERO-2 не было выявлено разницы в результатах применения летрозола в комбинации с эверолимусом по сравнению с одним только летрозолом. Причина противоречивых результатов в двух исследованиях неизвестна и может быть связана со степенью предшествующей эндокринной терапии и типом препарата, который получал пациент.
Исследование BOLERO-2 показало, что экземестан в сочетании с эверолимусом значительно продлевает PFS у постменопаузальных пациенток с положительным рецептором гормонов при раке молочной железы с рецидивом или прогрессированием после лечения нестероидными ингибиторами ароматазы, и комиссия настоятельно рекомендовала пациентам, соответствующим критериям BOLERO-2, лечение по вышеуказанной схеме.
VII. Химиотерапия и таргетная терапия
Руководство рекомендует пациентам с распространенным раком молочной железы с отрицательными гормональными рецепторами, у которых метастазы не ограничиваются костями или мягкими тканями и которые имеют значительные симптомы, или пациентам с положительными гормональными рецепторами, но не прошедшим эндокринную терапию, получать химиотерапию.
1. в одноагентных режимах эрибулин показан пациентам с метастатическим раком молочной железы, которые получили по крайней мере два предыдущих режима химиотерапии, содержащих антрациклины и паклитаксел. Эрибулин имеет большее преимущество в OS и PFS по сравнению с остальными одноагентными схемами.
2. схема первой линии для пациентов с HER2-положительным распространенным раком молочной железы - пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (рекомендуется в классе I) или пертузумаб + трастузумаб + паклитаксел.
3. для пациентов с прогрессирующим заболеванием, ранее получавших трастузумаб, рекомендуется лечение препаратом T-DM1.
VIII. Резюме
Существует множество вариантов лечения распространенного рака молочной железы, и, несмотря на большое количество клинических исследований, на которых они основаны, до сих пор не существует единственного варианта, при котором достигается максимальная эффективность и минимальная токсичность, поэтому пациенты не должны довольствоваться лишь принятием текущего уровня лечения. Ответственность за изучение наиболее подходящих вариантов лечения лежит как на пациенте, так и на враче.