30 августа 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новую иммунотерапию для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей или молодых пациентов. суспензия для внутривенного вливания -тизагенлеклюцел (торговое название Kymriah™, производство компании Novartis). Этот препарат вводится внутривенно для лечения В-клеточного острого лимфобластного лейкоза у лиц моложе 25 лет, у которых произошел рецидив или рефрактерность к лечению после получения как минимум двух предыдущих системных терапий.
Что такое CAR T терапия?
CAR T — это метод клеточной иммунотерапии, при котором Т-клетки пациента модифицируются in vitro для экспрессии рецептора, который специфически распознает мишень на поверхности опухолевой клетки — химерный антигенный рецептор (CAR) — и затем вводится обратно пациенту для оказания противоопухолевого эффекта.
Т-клетки в организме могут экспрессировать CD4 и CD8 соответственно. CD4 Т-клетки — это Т-клетки-помощники, которые в первую очередь регулируют функции других иммунных клеток, а CD8 Т-клетки называются Т-клетками-киллерами, которые специфически распознают и убивают аномальные клетки.
CAR T — это программа лечения, которая разрабатывается индивидуально для каждого пациента с использованием собственных Т-клеток пациента. Сначала Т-клетки выделяются из крови пациента и модифицируются — рецептор, распознающий молекулу CD19, которая экспрессируется всеми В-клетками, добавляется к сигнальной области, вызывающей активацию Т-клеток, создавая химерный искусственный рецептор. Затем эта модифицированная Т-клетка способна атаковать и уничтожать все клетки, экспрессирующие CD19. Затем модифицированные Т-клетки расширяют с помощью активаторов Т-клеточных рецепторов и таких препаратов, как фактор роста-интерлейкин 2. Наконец, врачи вводят расширенные Т-клетки обратно в организм пациента, чтобы они действовали как противораковый агент. Весь процесс занимает около 22 дней.
Почему тисагенлеклюцел используется для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей?
Острый лимфобластный лейкоз — это быстро прогрессирующая форма рака, которая проявляется накоплением в организме аномальных лимфоцитов, препятствующих производству нормальных клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Аномальные лимфоциты могут быть В-клетками или Т-клетками. Около четверти всех опухолей у детей в возрасте до 15 лет составляют острые лимфобластные лейкозы. Более 80% детских острых лимфобластных лейкозов — это В-клеточные острые лимфобластные лейкозы.
Современным стандартом лечения детского острого лимфобластного лейкоза является комбинированная химиотерапия. Существует мало ранее эффективных вариантов лечения пациентов, которые не достигли ремиссии после стандартной терапии или у которых рак рецидивировал. Учитывая, что почти все В-клетки экспрессируют CD19, тисагенлеклюцел генетически модифицирован для выявления и уничтожения CD19-экспрессирующих раковых клеток и поэтому эффективен.
Доказательства эффективности: общая частота ремиссии 81%
Одобрение тисагенлеклеуцела было основано главным образом на результатах многоцентрового клинического исследования. 75 педиатрических и молодых пациентов с острым В-клеточным лимфобластным лейкозом, участвовавших в исследовании, получали лечение CAR T-клетками. Исследователи наблюдали за 75 пациентами, получавшими инфузии тисагенлеклюцела, в течение не менее 3 месяцев и показали, что общий показатель ремиссии составил 81% (95% ДИ, 71-89), а у пациентов, ответивших на лечение, по результатам анализа отсеянных клеток, были минимальные остаточные поражения. Отрицательные показатели бессобытийной выживаемости и общей выживаемости в 6 и 12 месяцев составили 73% и 90%, соответственно, и 50% и 76%. Медиана продолжительности ремиссии не была достигнута.
Впервые лечение было опробовано в Университете Пенсильвании в 2010 году на взрослых пациентах с прогрессирующей хронической лимфоцитарной лейкемией (CLL), а в 2012 году оно было впервые использовано в Детской больнице Филадельфии (CHOP) для лечения острой лимфоцитарной лейкемии у детей. С тех пор этот метод лечения применялся в 13 медицинских центрах США, а также в ряде медицинских центров других стран.
Предупреждение «черного ящика»: необходимо опасаться синдрома высвобождения цитокинов
К распространенным побочным реакциям на тизагенлеклюцел относятся синдром высвобождения цитокинов, гипогаммаглобулинемия, ведомые инфекционные причины, лихорадка, плохой аппетит, головная боль, энцефалит, гипотония, кровотечение, тахикардия, тошнота, диарея, рвота, гипоксия, усталость, острое повреждение почек и делирий.
Следует отметить, что в инструкции к тисагенлеклеулеку содержится предупреждение «черного ящика» о том, что препарат может вызвать смертельно опасную воспалительную реакцию, синдром высвобождения цитокинов (CRS), с проявлениями, включающими лихорадку, симптомы гриппа, FDA рекомендует использовать тоцилизумаб (торговое название: Actemra) для лечения CRS.
Как использовать тизагенглюцель?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендуемое применение и дозировка тизагенглюцеля следующие.
Дозу для детей и подростков необходимо дифференцировать в зависимости от массы тела: 0,2 x 10 — 5,0 x 10 CAR-положительных живых Т-клеток на кг массы тела при весе менее 50 кг; 0,1 x 10 — 2,5 x 10 CAR-положительных живых Т-клеток на кг массы тела при весе более 50 кг.
Перед началом лечения необходимо очистить лимфоциты флударабином (30 мг/м, IV, QD в течение 4 дней) и циклофосфамидом (500 мг/м, IV, один раз в день в течение 2 дней после начала приема флударабина), а лечение тисагенлеклюцелом проводится в течение 2-14 дней после завершения очистки.
После получения лечения пациенты с ALL должны ежемесячно посещать амбулаторные клиники для инъекций иммуноглобулина, чтобы предотвратить инфекцию.
В мае 2018 года тисагенлеклюцел получил одобрение FDA по расширенному показанию — взрослые пациенты с большой В-клеточной лимфомой, у которых рак рецидивирует или является рефрактерным после двух или более системных методов лечения. Кроме того, помимо тисагенлейцеля, в конце 2017 года была одобрена еще одна компания — Yescarta (торговое название: axicabtagene ciloleucel), CAR T-терапия, разработанная компанией Kite Pharma, для лечения рефрактерных больших В-клеточных лимфома.
тисагенлеклюцел еще не доступен в Китае, но представленная им серия CAR T-терапии дает надежду на излечение пациентам с гематологическими злокачественными опухолями, но в то же время сталкивается с такими проблемами, как регулирование производства, контроль качества и борьба с серьезными побочными эффектами. Есть надежда, что наряду с постоянным совершенствованием технологии, CAR T клеточная терапия изменит парадигму лечения гематологических опухолей или даже всей онкологии в будущем.