Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), также известная как наследственная моторная и сенсорная нейропатия (НМСН), является наиболее распространенной группой периферических неврологических моногенных заболеваний с высокой степенью клинической и генетической гетерогенности, о которой впервые сообщили Шарко, Мари и Зуб в 1886 году. Впервые об этом сообщили Шарко, Мари и Тоут в 1886 году. Клиническими признаками являются прогрессирующая симметричная дистальная мышечная слабость и атрофия, легкая или умеренная дистальная гипералгезия, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов и высокий свод стопы с началом в детском или подростковом возрасте.
Распространенность ЧМТ составляет приблизительно 40 на 100 000 человек, а способ наследования может быть аутосомно-доминантным (AD-CMT), аутосомно-рецессивным (AR-CMT) или Х-сцепленным (CMTX). На основании клинических и электрофизиологических особенностей ЧМТ подразделяется на два типа: ЧМТ типа 1 (демиелинизирующий тип), при котором снижена NCV (скорость моторной проводимости срединного нерва <38м>38м/с), а биопсия нерва показывает аксональную дегенерацию и редко демиелинизирующие изменения.
[Оценка приема].
(a) Основные моменты изучения истории
1. время начала, степень, последовательность и скорость прогрессирования миастении и myasthenia gravis, влияние на жизнь, работу и спорт.
2. расположение и степень сенсорных нарушений.
3. наличие скелетных деформаций, таких как высокий свод стопы и сколиоз.
4. любые другие симптомы, такие как диплопия, потеря зрения, нистагм, глухота, охриплость, неустойчивая походка и т.д.
5. любые члены семьи с подобными пациентами или высоким сводом стопы.
(II) Основные моменты физического обследования
Слабость и атрофия мышц Слабость и атрофия стопы, икроножных мышц и нижней трети мышц бедра, что приводит к «журавлиной ноге» или перевернутой бутылкообразной деформации. На поздних стадиях появляется слабость и атрофия межкостных мышц и межкостных мышц кистей рук, что приводит к когтеобразной кисти или деформации руки обезьяны.
Сухожильные рефлексы пораженных конечностей ослаблены или отсутствуют, обычно отсутствует ахиллов рефлекс, а у половины пациентов отсутствуют сухожильные рефлексы всех четырех конечностей.
4. Нарушение чувствительности В области распределения по типу «перчатка-носок» может наблюдаться гипералгезия, гипералгезия и гипоакузия.
5. наличие вегетативной дисфункции и признаков дистрофии. В некоторых случаях под кожей может пальпироваться толстый нервный ствол.
6. наличие скелетных деформаций, таких как высокий свод стопы и сколиоз.
7. другие У некоторых пациентов могут наблюдаться такие признаки, как снижение остроты зрения, паралич экстраокулярных мышц, нистагм, атаксия и тремор конечностей.
(III) Анализ данных амбулаторных пациентов
1. обычные анализы крови, биохимические и иммунологические исследования, как правило, не содержат отклонений от нормы. Миоэнзимология сыворотки крови в основном нормальная, а некоторые могут быть слегка повышены.
Нейрофизиологическое обследование особенно важно для диагностики ЧМТ, причем не только для диагностики ЧМТ типа 1 и ЧМТ типа 2, но и для дифференциальной диагностики ЧМТ и других заболеваний, таких как дистальная спинальная мышечная атрофия и миотоническая дистрофия. CMT2 NCV близка к норме. У большинства пациентов отсутствуют потенциалы действия сенсорных нервов. ЭМГ показывает нейрогенное повреждение с увеличением амплитуды потенциалов двигательных единиц, длительными задержками двигательных терминалов и потенциалами фибрилляции или фасцикуляции.
(iv) Вопросы, связанные с продолжением обследования
1. исследование цереброспинальной жидкости В основном нормальное, но в некоторых случаях может наблюдаться легкое повышение содержания белка
2. Вызванные потенциалы Пациенты с ЧМТХ, вызванным мутациями коннексина32, часто имеют аномальные слуховые вызванные потенциалы ствола мозга и замедленную проводимость центральных и периферических нервов в соматосенсорных вызванных потенциалах, что свидетельствует о вовлечении как центральных, так и периферических нервных проводящих путей. В некоторых случаях зрительные вызванные потенциалы могут быть аномальными.
3. Нейромышечная биопсия Биопсия мышц характерна для нейрогенной мышечной атрофии и показывает пучки атрофированных мышечных волокон II типа, с угловатыми волокнами, перемежающимися между мышечными волокнами I типа, обычно без воспалительной реакции. Биопсия нерва при ЧМТ1 показывает сегментарную демиелинизацию и гиперплазию шванновских клеток, с «луковичной головкой» — подобными изменениями; при ЧМТ2 наблюдается дегенерация аксонов и уменьшение миелиновых волокон, без демиелинизации или гиперплазии волокон.
Генотип ЧМТ может быть дополнительно определен с помощью генетического анализа. 70% пациентов с ЧМТ1 и 90% диссеминированных случаев — ЧМТ1А, для аутосомно-доминантных пациентов с ЧМТ1 и диссеминированных случаев мы можем сначала проверить наличие повторных мутаций в больших сегментах области 17p11.2. Затем будет проведен тест на мутации PMP22, MPZ, CX32, HSPB8 и HSPB1.
Анализ заболевания
(I) Диагноз
Клинический диагноз ЧМТ основывается на коварном начале заболевания в детском или подростковом возрасте, медленно прогрессирующей симметричной мышечной слабости и атрофии обеих нижних конечностей, наличии «журавлиных ног» или перевернутой бутылкообразной деформации, высоких дугообразных стоп, опущенных ног, когтеобразных рук и сколиоза, снижении или отсутствии сухожильных рефлексов в пораженных конечностях, сенсорной и кожной дистрофии, а также положительном семейном анамнезе. Клиническая типизация ЧМТ основывается на результатах нейрофизиологического тестирования и, при необходимости, нейромышечной биопсии.
(ii) Клинические типы
1. СМТ1 (демиелинизирующий) тип
(1) Начало заболевания в основном в возрасте до 20 лет, с коварным началом и постепенным прогрессированием; симметричная прогрессирующая дегенерация периферических нервов приводит к мышечной слабости и атрофии дистальных отделов конечностей, начиная со стоп и нижних конечностей, а в тяжелых случаях к подковообразной деформации косолапости, распространяющейся на мышцы кисти и предплечья в течение от нескольких месяцев до нескольких лет, но не превышающей средней и нижней трети предплечья, с потерей или без потери чувствительности; часто сопровождается сколиозом, опущением стоп и походкой с переступанием порога; у некоторых пациентов есть (2) При осмотре обнаруживается маленькая, неустойчивая и нестабильная походка;
(2) При осмотре выявляется атрофия нижней 1/3 икроножных мышц и мышц бедра, напоминающая «журавлиные ноги» или перевернутую бутылку шампанского; атрофия мышц кисти приобретает форму когтистой руки, которая может распространяться на мышцы предплечья; коленные сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют; ахилловы сухожильные рефлексы обычно отсутствуют; сухожильные рефлексы всех четырех конечностей отсутствуют у половины пациентов; гипералгезия распределяется в виде перчаток и носков, сопровождается вегетативной нервной В некоторых случаях толстые нервные стволы, такие как общий малоберцовый нерв, можно пальпировать подкожно;
(3) Моторная и сенсорная НЦВ замедлена, а скорость моторной проводимости срединного нерва ниже 38 м/с (норма 50 м/с); белок спинномозговой жидкости в норме или слегка повышен; биопсия мышц показывает нейрогенную атрофию мышц, а биопсия нервов показывает демиелинизацию периферических нервов и пролиферацию шванновских клеток с образованием структур типа «лукового шара».
2, СМТ2 (аксональный) тип Начало миастении позднее и начинается в зрелом возрасте. Симптомы и место возникновения схожи с симптомами СМТ1, степень легкая; некоторые семейные СМТ2 могут сочетаться с параличом голосовых связок, глухотой и умственной отсталостью; моторная и сенсорная НЦВ нормальная или почти нормальная, скорость моторной проводимости срединного нерва больше 38 м/с, белок спинномозговой жидкости нормальный или умеренно повышенный, биопсия нерва в основном представляет собой аксональную дегенерацию. .
(iii) Этиологический анализ
ЧМТ является моногенным генетическим заболеванием, и с развитием молекулярной генетики было локализовано не менее 36 типов, 24 из которых были клонированы для выявления причинного гена. ген CX32 (gap junction protein 32), и приблизительно 50% пациентов с ЧМТ вызваны мутациями в одном из этих трех генов. В подавляющем большинстве случаев CMT1A вызывается повторяющимися мутациями в большом сегменте ДНК размером 1,5 Мб, содержащем ген PMP22 в области 17p11.2, и в меньшей степени — точечными мутациями в гене PMP22; механизм, посредством которого повторяющиеся мутации в гене PMP22 вызывают заболевание, связан с эффектом дозирования гена, а точечные мутации могут быть вызваны механизмом усиления функции или доминантно-отрицательным механизмом. Точечная мутация может быть вызвана механизмом усиления функции или доминантно-отрицательным эффектом.
Мутации в гене MPZ, который кодирует трансмембранный белок адгезии MPZ и составляет 50-60% от общего количества белка миелина периферического нерва, могут снижать общее количество нормального белка через механизм потери функции, что приводит к фенотипу CMT1B. Мутация гена CX32 не образует функционального канала или приводит к уменьшению пор канала и снижению вероятности открытия канала, что влияет на распространение вторых мессенджеров, таких как цАМФ, и, таким образом, приводит к изменению экспрессии генов, необходимых для поддержания миелина.
Другие менее распространенные генотипы: ген EGR2 (белок раннего ответа роста 2), вызывающий ЧМТ1D, ген NEFL (легкая цепь нейрофиламента), вызывающий ЧМТ2E, ген HSP27 (белок теплового шока 27), вызывающий ЧМТ2F, ген HSP22 (белок теплового шока 22), вызывающий ЧМТ2L, ген GDAP1 (ганглиозид-индуцированный дифференцирующий-ассоциированный белок), вызывающий ЧМТ2E. 1) ген вызывает CMT4A и т.д. Среди них тип CMT2L был локализован и клонирован профессором Танг Бейша из отделения неврологии больницы Сянъя Центрального Южного университета. С применением молекулярно-генетических методов теперь можно анализировать мутации и точечные мутации большого сегментного повтора PMP22, мутации генов MPZ и CX32, и генетический диагноз может быть поставлен у 50% пациентов с ЧМТ.
(iv) Дифференциальный диагноз
1, миотоническая дистрофия дистального типа: прогрессирующее восходящее развитие мышечной слабости и миастении gravis в дистальных отделах конечностей, которую можно дифференцировать по началу у взрослых, электромиографии миогенного повреждения, нормальной моторной НЦВ и т.д.
2, дистальная спинальная мышечная атрофия: распространение и течение миастении весьма схожи с таковыми при СМТ2, но при этом заболевании отсутствуют сенсорные нарушения, а ЭМГ может выявить повреждение передних рогов.
3, наследственная атаксия с мышечной атрофией: также известна как синдром Русси-Леви, заболевание начинается в детстве и медленно прогрессирует, проявляется атрофия малоберцовых мышц, искривление стоп, сколиоз, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов на конечностях, замедление моторной НЦВ, но есть неустойчивость при стоянии, походка шатается, тремор рук Атаксия и т.д.
4. хроническая воспалительная десинновиальная полипоидная периферическая нейропатия: относительно быстрое прогрессирование, повышенное содержание белка в спинномозговой жидкости, эффективное лечение преднизоном.
5. наследственная компрессионная невропатия: периодическое онемение и слабость конечностей после незначительной травмы, с диффузным замедлением скорости нервной проводимости.
План лечения]
Эффективного лечения для восстановления или замедления процесса заболевания не существует. Можно попробовать использовать витамин В, витамин С, энергетическую комбинацию, китайскую травяную медицину и физиотерапию. Может быть полезен бандаж для исправления опущения стопы или ортопедическая операция для стабилизации стопы. У более молодых пациентов может быть полезным просвещение пациента о развитии болезни и профессиональное консультирование. Продолжение молекулярно-биологических исследований и генная терапия могут дать надежду на излечение.
Прогноз]
Течение болезни медленное, прогноз благоприятный. Большинство пациентов способны поддерживать базовый уровень самообслуживания без зависимости от инвалидного кресла и могут жить нормальной жизнью. Профессиональное образование, ортопедическое лечение и симптоматическое лечение могут улучшить качество жизни пациентов.
[Рекомендации по выписке].
Уделяйте внимание функциональной постановке конечности, избегайте перенапряжения и травм, проводите длительное поддерживающее симптоматическое лечение. Генетическая диагностика, генетическое консультирование и пренатальная диагностика рекомендуются для тех, у кого есть уже существующие заболевания, чтобы избежать рождения больного плода.