I. Эндокринная терапия Рак предстательной железы — опухоль, чувствительная к эндокринной терапии, и подавление андрогенов является основной стратегией лечения рака предстательной железы. Ранее считалось, что неудача денервационной терапии связана с мутацией в раковых клетках, рост которых больше не зависит от андрогенов. Хотя денервация снижает сывороточный тестостерон примерно до 0,5 нмоль/л, она не влияет на концентрацию андрогенов в надпочечниках, а ткань рака простаты также может синтезировать андрогены. Было установлено, что андрогенные рецепторы играют центральную роль в биологии метастатической КРРС и могут стимулироваться низким уровнем андрогенов или активироваться аутокринными андрогенами из опухолевых клеток.2 Образцы раковой ткани пациентов с КРРС содержат более высокие концентрации тестостерона, чем первичные образцы ткани рака простаты, а биотрансформация дигидроандростерона в дигидротестостерон в опухолях активирует андрогенные рецепторы у пациентов с раком простаты. Более того, экспрессия генов, кодирующих стероидогенные ферменты, была изменена в метастатическом раке CRPC по сравнению с первичной тканью рака простаты, в то время как уровни экспрессии многих ферментов, участвующих в стероидогенезе, были повышены. После экзогенной блокады андрогенов биосинтетические ферменты андрогенов постепенно становятся сверхэкспрессированными в клетках рака простаты, что приводит к увеличению синтеза андрогенов в опухоли, в результате чего фактические концентрации андрогенов в микроокружении опухолевых клеток превышают те, которые контролируются в крови, поэтому антиандрогенная терапия по-прежнему имеет терапевтическое значение при КРРС. [u1] Недавно разработанные препараты стали рассматриваться в качестве мишеней для воздействия на андрогенный сигнальный путь, среди новых репрезентативных препаратов — абиратерона ацетат и энзалутамид. Как новый класс ингибиторов биосинтеза андрогенов, абиратерон ацетат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в комбинации с преднизоном для лечения пациентов с метастатической КРРС, ранее получавших химиотерапию доцетакселом. Абиратерон селективно ингибирует активность цитохрома P450 C17 (CYP17) и подавляет синтез андрогенов в простате, яичках и надпочечниках, тем самым подавляя рост клеток рака простаты[u2][3]. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование 1195 пациентов с метастатической КРРС, ранее получавших химиотерапию доцетакселом, оценило эффективность и безопасность абиратерона ацетата, который снизил риск смерти на 35% по сравнению с плацебо, при этом медиана общей выживаемости составила 14,8 месяцев в группе абиратерона ацетата по сравнению с 10,9 месяцами в группе плацебо[4]. Ортеронел[u4] (TAK-700) — еще один ингибитор CYP17, который, как показали исследования на животных, более мощно и высокоселективно подавляет выработку андрогенов и теоретически имеет лучшее клиническое значение, чем абиратерона ацетат[u5]. Теоретически его клиническая ценность выше, чем у абиратерона ацетата[5], но его эффективность еще предстоит доказать в клинических испытаниях. Энзалутамид (MDV3100) — это новый антагонист андрогенового рецептора (AR)[u5], который более плотно связывается с андрогенным рецептором и ингибирует ядерную транслокацию рецептора и связывание рецептора с ДНК, тем самым подавляя сигнальный путь AR и вызывая гибель опухолевых клеток. В настоящее время энзалутамид одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения пациентов с распространенным КРРС и, как было показано, увеличивает выживаемость пациентов [6]. Результаты клинического исследования III фазы, включавшего 1199 пациентов с метастатической КРРС, ранее получавших доцетаксел, подтвердили, что медиана общей выживаемости в группе энзалутамида составила 18,4 месяца по сравнению с 13,6 месяцами в группе плацебо, и что энзалутамид значительно продлил выживаемость у пациентов с КРРС после химиотерапии [7]. Кроме того, энзалутамид может использоваться в комбинации с другими агентами, такими как доцетаксел, абиратерон, кабазитаксел, радий-223 и иммунотерапия или в последовательной терапии. ODM-201 — еще один антагонист AR нового поколения, который, в отличие от других антиандрогенных препаратов, подавляет функцию андрогенового рецептора в основном путем блокирования ядерного транспорта. Эффективность и безопасность ODM-201 у больных раком предстательной железы также делают его перспективным новым препаратом [8]. Недавно новый препарат Галетерон (TOK-001) был использован для лечения КРРС при одновременном снижении уровня экспрессии простат-специфического антигена (ПСА) у многих пациентов[u6]. [u7] Препарат оказывает свое анти-РПК действие 3 способами: блокируя связывание тестостерона с рецепторными белками, уменьшая количество АР в опухолях и ингибируя ферменты CYP17 в сигнальном пути гормона. После лечения Галетероном[u8] уровень ПСА снизился на 30% примерно у 50% пациентов, наряду со значительным уменьшением размера опухоли[9]. Вакцина против рака простаты Provenge (Sipuleucel-T)[u9] — это аутологичная вакцина из опухолевых клеток для пациентов с раком простаты, созданная путем сенсибилизации дендритных клеток рекомбинантным белковым сплавом кислой фосфатазы простаты и гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих биокинов. Он вызывает антиген-специфический иммунный ответ у пациентов независимо от предшествующего лечения[10]. Результаты многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы показали снижение риска смерти на 22% в группе лечения по сравнению с группой плацебо [11]. Основываясь на этих результатах, в апреле 2010 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило препарат Sipuleucel-T для лечения пациентов с метастатическим раком предстательной железы, которые не прошли курс депо-терапии. В отличие от предыдущих вакцин для профилактики заболеваний, Sipuleucel-T является первой терапевтической вакциной, одобренной FDA и имеющей клиническое значение. GVAX — это цитогенетически трансдуцированная мультиантигенная вакцина, которая модифицирует линии клеток рака простаты генами гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, которые убиваются радиацией, а затем вводятся подкожно, чтобы вызвать опухолеспецифический иммунный ответ, который специально уничтожает опухолевые клетки. Вакцина представляет собой цельноклеточную вакцину, которая стимулирует лимфоциты к выработке иммунного ответа против опухоли[u10][12]. PROSTVAC-VF TRICOM[u11] — это целевая вакцина на основе ПСА, которая показала хорошую эффективность в исследованиях II фазы и в настоящее время проходит международное многоцентровое исследование III фазы. Недавние исследования выявили цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-associated antigen-4) в качестве потенциальной мишени для иммуномодулирующей терапии. [u12] Eprimat — это полностью гуманизированное антитело, которое связывается с CTLA-4, блокируя его активность и вызывая устойчивый иммунный ответ. Было установлено, что эпримар вызывает устойчивый Т-клеточный иммунный ответ, который приносит клиническую пользу пациентам с КРРС [13]. Недавние исследования показали, что эприномектин в сочетании с андроген-депо обладает хорошей эффективностью: у 55% пациентов уровень ПСА снизился до необнаруживаемого после 3 месяцев комбинированного лечения, по сравнению с 38% пациентов, получавших только андроген-депо, которые достигли такой же эффективности [14], однако влияние длительной химиотерапии и лечения кортикостероидами на выход активированных антигенпрезентирующих клеток и иммунную компетентность требует дальнейшего изучения. Химиотерапия В настоящее время стандартом лечения КРРС является доцетаксел в сочетании с преднизоном, а после неудачи терапии доцетакселом эффективное лечение отсутствует. В исследование III фазы, сравнивающее эффективность только АДТ и АДТ в сочетании с доцетакселом в лечении пациентов с метастатическим раком предстательной железы, были включены 385 пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Результаты показали отсутствие статистически значимой разницы в общей выживаемости между двумя группами, и был сделан вывод, что доцетаксел не следует использовать в качестве части первой линии лечения пациентов с недеструктивным метастатическим раком предстательной железы [15]. Кабазитаксел относится к классу препаратов паклитаксела и является новым ингибитором микротрубочек, который остается эффективным у пациентов с резистентностью к паклитакселу. Кабазитаксел — первый химиотерапевтический препарат, который улучшил выживаемость у пациентов с метастатической КРРС, не прошедших лечение доцетакселом. Многоцентровое клиническое исследование III фазы продемонстрировало эффективность кабазитаксела у пациентов с КРРС[u13], при этом общая продолжительность выживания пациентов составила 15,1 месяца, а относительный риск смерти снизился на 30%. (p = 0.001)[16]. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2010 году для пациентов с КРРС, у которых заболевание прогрессирует, несмотря на лечение доксорубицином. IV. Молекулярно-направленная терапия Кабозантиниб (cabozantinib) — это перорально применяемый мультирецепторный ингибитор тирозинкиназы, который мощно ингибирует MET[u14] и рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов, а сигнализация MET и фактора роста эндотелия сосудов коррелирует с опухолевым ангиогенезом, инфильтрацией и метастазированием. Было показано, что препарат ассоциируется с облегчением боли, общим контролем заболевания и изменением только ПСА у пациентов с метастатической КРРС. [u15] Результаты недавнего клинического исследования II фазы, включавшего 171 пациента с КРРС, показали, что у пациентов в группе кабозантиниба средняя выживаемость без прогрессирования составила 23,9 недели по сравнению с 5,9 неделями в группе плацебо, а симптомы боли в костях улучшились на 67% по сравнению с плацебо [17]. Бевацизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов. Клиническое исследование II фазы показало, что бевацизумаб в сочетании с доксорубицином у пациентов с КРРС привел к снижению ПСА у 55% пациентов[u16] . Однако другое клиническое исследование III фазы, сравнивающее эффективность доксорубицина и преднизона в комбинации с бевацизумабом у пациентов с КРРС, показало, что общая выживаемость пациентов с комбинацией этих трех препаратов составила 22,6 месяца по сравнению с 21,5 месяца в группе доксорубицина и преднизона (p = 0,181), что свидетельствует о том, что комбинация бевацизумаба не улучшает общую выживаемость пациентов[u17] [18]. V. Другие методы лечения Деносумаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G2, полученное с помощью технологии рекомбинации ДНК. Он нацелен на лиганд активатора рецептора ядерного фактора-κB и нарушает сигнальную систему RANK/RANKL/OPG, тем самым предотвращая разрушение костной ткани и значительно задерживая появление костных метастазов у пациентов с КРРС. [В ноябре 2010 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило маркетинг деносумаба на основании результатов трех опубликованных рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III[u19] . Эндотелин — это пептид, состоящий из 21 аминокислоты, включая три изомера: ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3. атрасентан — это мощный, перорально активный, непептидный антагонист рецептора А эндотелина А (ETA[u20]), который в настоящее время проходит III фазу клинических исследований, среди прочих показаний — гормононезависимый рак предстательной железы[19].