Синдром Фанкони (синдром Фанкони) — это различные нарушения проксимальной канальцевой реабсорбции, обусловленные различными причинами. Клиническими проявлениями синдрома Фанкони являются аминоацидурия, нефрогенная гликозурия и фосфатурия. Это часто сочетается с чрезмерной потерей низкомолекулярного белка, бикарбоната и мочевой кислоты, что приводит к гипофосфатемии, низкомолекулярной протеинурии, гиперхлоремическому метаболическому ацидозу (проксимальный почечный тубулярный ацидоз), гипоурикемии и длительным нарушениям обмена кальция и фосфора, приводящим к метаболическим заболеваниям костей, устойчивым к витамину D, включая рахит у детей и остеохондроз у взрослых. Синдром Фанкони у детей, как правило, имеет генетическое происхождение, а у взрослых пациентов — приобретенное заболевание, причем последнее часто является вторичным по отношению к лекарственной аллергии (пенициллин и т.д.) или токсичности (аминогликозидные антибиотики, гуанфацин, цисплатин и т.д.), гематологическим нарушениям (миелома, амилоидоз плазмоклеточная болезнь), синдрому десикации и поражению почек тяжелыми металлами (ртуть, свинец, кадмий и т.д.).
Западное медицинское название: синдром Фанкони
Английское название: Fanconi Syndrome Другие названия: Fanconi’s syndrome, Fanconi’s syndrome
Принадлежность：Нефрология, педиатрия
Место происхождения: почка
Основные симптомы: почечный диабет, аминоацидурия, фосфатидурия
Основная причина: наркотики или токсины, генетические нарушения
Классификация болезней.
1) Идиопатический: причина неизвестна и встречается относительно редко;
2) Наследственный: обусловлен генетическими дефектами, встречается редко;
3) Вторичные: из-за токсинов, лекарств, иммунных факторов и т.д., наиболее распространенные.
Причины патогенеза
Наследственность.
Цистиноз, тирозинемия. митохондриальная болезнь, синдром Лоу, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, АРК (искривление суставов, тубулярные аномалии, холестаз), болезнь Вильсона
Вторичный.
Отравление тяжелыми металлами: хром, свинец
Токсичность лекарств: цисплатин, аминогликозидные антибиотики, изофосфамид, вальпроат натрия, адефовир, цидофовир, тенофовир, ранитидин, аристолоховая кислота (гуанфацин, гуанфацин, цианоген и др.), сульфорафан натрия, лизин, кислота йохимбе
Аномальная протеинемия: множественная миелома, белок легкой цепи, амилоидоз
Аутоиммунные заболевания: сухой синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, мембранозная нефропатия, интерстициальный нефрит
Патофизиология
Патогенез до конца не выяснен. В настоящее время считается, что она отличается от аномалии транспорта одного вещества, т.е. не связана с дефектом специфического переносчика или рецептора. В настоящее время существует четыре основные гипотезы: 1) гипотеза дефектной клеточной мембраны: дефектные клеточные мембраны почечных канальцев, которые не обеспечивают адекватную реабсорбцию растворов, и 2) гипотеза аномального энергетического метаболизма: недостаточный энергетический метаболизм в эпителии проксимальных канальцев для поддержания нормального транспорта. Некоторые токсиканты или лекарственная интоксикация, а также генетические заболевания обмена веществ вызывают чрезмерное накопление определенных метаболитов в почечных канальцах, что влияет на процесс внутриклеточного окислительного фосфорилирования, недостаточное производство АТФ и недостаточное количество энергии для поддержания канальцевого транспорта веществ. 3) Гипотеза парацеллюлярного рефлюкса, которая относится к рефлюксу веществ, реабсорбированных почечными канальцами из парацеллюлярного эпителия или из перитубулярных капилляров, что приводит к неспособности эффективной реабсорбции. 4) Специфическая субрегуляторная система. гипотеза аномальности органелл. Независимо от механизма, в конечном итоге это может привести к нарушению транспорта широкого спектра веществ из проксимального канальца, включая аминокислоты, глюкозу, натрий, калий, кальций, фосфор, бикарбонат, мочевую кислоту и белок.
Клинические проявления
1. ренальная гликозурия: положительный анализ мочи на глюкозу при наличии нормального уровня глюкозы в крови и +-4+ в обычном анализе мочи GLU (глюкоза: глюкоза). Однако у пациентов с легкой формой заболевания отклонения от нормы могут быть не выявлены обычным методом, и требуется более чувствительное определение глюкозы в моче за 24 часа, например, положительным считается определение глюкозы в моче > 500 мг/24 часа.
2. почечная аминокислотная моча: количественные показатели аминокислот в моче превышают норму, но редко приводят к дефициту аминокислот и обычно не вызывают соответствующих симптомов.
3. фосфатурия: это может привести к гипофосфатемии, а у некоторых пациентов может быть снижено содержание витамина D, что в более длительных случаях приводит к рахиту и остеохондрозу взрослых.
Низкомолекулярная протеинурия: низкомолекулярный белок (молекулярная масса менее 70 000 дальтонов) может свободно фильтроваться из гломерул и реабсорбироваться проксимальными канальцами. Обычно белок в моче составляет менее 2 г/сут, а электрофорез белка мочи свидетельствует о преобладании низкомолекулярного белка. Почечные канальцевые функциональные тесты показывают повышенный уровень белка RB, лизоцима и бета2-микроглобулина. Поскольку гломерулярная функция в норме, альбумин не теряется и поэтому обычно не вызывает снижения уровня альбумина в крови.
5. Гиперхлоротический метаболический ацидоз: нарушение реабсорбции оснований (HCO3-) проксимальными канальцами приводит к метаболическому ацидозу, при этом биохимические показатели крови указывают на снижение способности связывать углекислый газ (T-CO2), часто в сочетании с гипокалиемией и гиперхлоремией. В отличие от дистального тубулярного ацидоза, камни в почках у таких пациентов встречаются редко.
6. гипоурикемия; нарушение реабсорбции мочевой кислоты в проксимальных канальцах, в результате чего мочевая кислота в крови ниже нормы; или отсутствие значительного повышения мочевой кислоты в крови при наличии повышенного креатинина.
7. почечная недостаточность; при синдроме Фанкони, вызванном наркотиками или отравлением тяжелыми металлами, у некоторых пациентов может наблюдаться сочетание острой или хронической почечной недостаточности. Пациенты с другими типами синдрома Фанкони также могут страдать от почечной недостаточности, если болезнь продолжает прогрессировать.
8. другие состояния: гипокалиемия, гипонатриемия, гиповолемия, метаболические заболевания костей вследствие нарушения обмена кальция и фосфора, вторичный гиперпаратиреоз, задержка развития у детей и др.
Приобретенный синдром Фанкони
Приобретенный синдром Фанкони — не редкость, и на самом деле он встречается гораздо чаще, чем наследственный синдром Фанкони. Чжэн Фарай и др. из больницы Медицинского колледжа Пекинского союза наблюдали 42 пациента с синдромом Фанкони, 21 — с идиопатическим или неизвестной этиологии, 8 — с хроническим интерстициальным нефритом (связанным с лекарствами) и 5 — с синдромом десциркуляции. Более важными этиологиями были: 1) лекарственная токсичность: аристолоховая кислота (гуаньси, гуаньси, цианогеновая и др.), аминогликозидные антибиотики, цисплатин, изофосфамид, вальпроат натрия, адефовир, цидофовир, ранитидин, сульфорафан натрия, лизин, кислота йохимбе; 2) аномальная протеинемия вследствие неопластических заболеваний: множественная миелома, белок легкой цепи, амилоидоз; 3) токсичность тяжелых металлов: хром, отравление свинцом; 4) иммунные факторы: сухой синдром или аллергия на лекарства и т.д.
Нефропатия аристолоховой кислоты является одной из важных причин синдрома Фанкони в Китае. Ху Вэйсинь из Главной больницы Нанкинского военного округа наблюдал 20 случаев нефропатии аристолоховой кислоты, вызванной употреблением гуанмутуна. Почти у половины пациентов наблюдались различные степени синдрома Фанкони, в основном проявлявшиеся в виде почечного диабета, аминокислотной мочи и почечной недостаточности, причем частота заболевания была выше у тех, кто принимал большие дозы препарата. Помимо гуанмутуна, другие китайские травы, такие как Qing Mu Xiang и Guang Fang Ji, также содержат аристолоховую кислоту, а некоторые патентованные китайские лекарства содержат вышеперечисленные травы (например, Fen Qing Wu Lin Wan, Guan Xin Su He Wan, Drainage Stone Punch, Gentian Diarrhea Liver Pill и т.д.), что также может привести к синдрому Фанкони. После призывов нефрологов отечественные производители лекарств в последние годы перестали использовать нефротоксичные травы, такие как Гуанмутун, для изготовления готовых лекарств, но все еще есть случаи, когда заболевание вызвано предыдущим использованием лекарства.
Наследственный синдром Фанкони
Нарушение накопления цистина: аутосомно-рецессивное расстройство, при котором причинный ген расположен на коротком плече хромосомы 17 и вызван отложением цистина в лизосомах клеток. У нормальных людей внутриклеточные белки деградируют в лизосомах с образованием аминокислот, которые повторно используются путем их импорта в цитоплазму через лизосомальную мембранную транспортную систему. Заболевание вызвано дефектом переносчика цистина в лизосоме, что позволяет цистину накапливаться в лизосоме, тем самым нарушая целостность лизосомы и позволяя лизосомальным ферментам просачиваться в цитозоль, что приводит к нарушению функции. В зависимости от течения заболевания и уровня внутриклеточного цистина различают три типа цистиноза: 1) доброкачественный или цистиноз взрослых, при котором кристаллы цистина присутствуют только в роговице и костном мозге, с умеренно повышенным уровнем внутриклеточного цистина и без поражения почек; 2) инфантильный или нефротический цистиноз, наиболее распространенный тип, при котором уровень внутриклеточного цистина заметно повышен и поражение почек происходит в младенчестве (обычно в возрасте 7-12 месяцев). Он проявляется в виде синдрома Фанкони, рахита и задержки роста. Отложение кальция в почках — обычное явление, но почечные кальцификаты возникают редко. Заболевание обычно прогрессирует до уремии до наступления половой зрелости. Фотофобия — распространенный симптом у детей, часто постепенно ухудшающийся, могут возникнуть нарушения зрения и слепота. Наличие кристаллов в роговице на щелевой лампе убедительно подтверждает этот диагноз. Патология биопсии выявляет внутриклеточные кристаллы цистина в почечных канальцах и кишечном эпителии, а также преломляющиеся кристаллы при микроскопии в поляризованном свете. Внутриклеточные кристаллы цистина можно увидеть при электронной микроскопии, что приводит к появлению «темных клеток», характерных только для этого заболевания.
Синдром Лоу: также известен как окуло-церебрально-почечный синдром, это Х-сцепленное рецессивное заболевание. Характеризуется врожденной катарактой (двусторонней) с врожденной глаукомой, тяжелыми нарушениями зрения, нистагмом и светобоязнью; умственной отсталостью, низким мышечным тонусом и сниженными или отсутствующими сухожильными рефлексами; дисфункцией почечных канальцев: аминокислотурия, фосфатурия, бикарбонатурия, ацидоз почечных канальцев и экскреция с мочой лизина и тирозина. На поздних стадиях может развиться почечная недостаточность.
Гепатомегалия (болезнь Вильсона): редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ с причинным геном, расположенным на 13q14-21, характеризующееся дефектом цианина меди плазмы (церулоплазмина). Дефектные цианобактерии меди играют важную роль в детоксикации и хранении меди, а также в метаболизме железа. Дефектные цианобактерии меди приводят к отложению большого количества меди в печени, мозге, роговице и почечных канальцах, вызывая соответствующие симптомы: отложение меди в мозге и печени вызывает экстрапирамидные неврологические симптомы и цирроз, а отложение меди в роговице вызывает кольцо Кайзера-Флейшера. Отложение меди в проксимальных и дистальных почечных канальцах может быть связано с потерей бикарбоната и отложением почечного кальция с гиперкальциурией, тубулярным ацидозом, кальцификацией почек и почечными кальцификатами.
(iv) Наследственная непереносимость фруктозы: аутосомно-рецессивное расстройство. Он вызывается отсутствием фруктозо-1-фосфат альдолазы в тканях печени и почек или снижением активности фруктозо-1,6-дифосфат альдолазы, что препятствует расщеплению фруктозо-1-фосфата и позволяет ему накапливаться в клетках. Постоянное употребление низких доз фруктозы может привести к аномальному росту, гепатомегалии, желтухе, циррозу и кальцификации почек. Большое потребление фруктозы может вызвать синдром Фанкони, который полностью проходит через несколько дней или недель после прекращения употребления фруктозы.
Тирозинемия: вызвана недостатком фермента оксидазы гидроксифенилпировиноградной кислоты (гидроксилфенилпировиноградной кислоты).
Это аномалия в метаболизме тирозина из-за отсутствия оксидазы гидроксифенил-пурувиковой кислоты. Он характеризуется значительным увеличением в крови тирозина, фенилаланина, метионина и аланина при незначительном увеличении других аминокислот. Тирозин, фенилаланин, метионин и п-гидроксифенилпируват выводятся с мочой, также повышается содержание метаболитов фенольной кислоты п-гидроксифенилуксусной кислоты. Существует два клинических типа: тирозинемия I типа — преходящая гипертирозинемия. Тип II характеризуется стойкой гипертирозинемией, которая продолжает прогрессировать, с тяжелой умственной отсталостью, кожными аномалиями, катарактой и медленным ростом без значительного поражения печени или почек, и с нормальной активностью р-гидроксифенилпируватоксидазы.
(vi) Дефицит оксидазы цитохрома С: вызывает синдром Фанкони, который обусловлен дефицитом этого фермента в митохондриях эпителиальных клеток почечных канальцев, что приводит к нарушению синтеза АТФ и окислительного фосфорилирования в электронно-транспортной цепи. Пациенты с этим синдромом, который чаще всего развивается между 11 и 13 неделями после рождения, имеют митохондриальную миопатию, молочнокислый ацидоз и дисфункцию почечных канальцев, такую как нефрогенная гликозурия, аминоацидурия и фосфатурия.
(7) Плазмацитоз (множественная миелома, амилоидоз и т.д.): при плазмацитозе аномальное увеличение белков легких цепей (белки κ или λ цепи) вызывает повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев, что приводит к синдрому Фанкони. Могут наблюдаться проявления тубулярной недостаточности, такие как почечная гликозурия, аминоацидурия, фосфатидурия, нефрогенная уремия и тубулярный ацидоз. Характеризуется наличием моноклональных белков в крови и моче, при множественной миеломе могут наблюдаться боли в костях, усталость, анемия и патологические переломы.
(8) Синдром Фанкони, вызванный лекарствами или другими токсичными веществами: аминогликозидные антибиотики могут повреждать почечные канальцы, что приводит к развитию этого заболевания, которое в тяжелых случаях может привести к острой почечной недостаточности. Просроченные тетрациклины могут вызывать синдром Фанкони из-за нефротоксичности продуктов их распада. Он характеризуется миопатией, головокружением, ацидозом, полиурией и гипокалиемией. Хотя после прекращения приема препарата возможно выздоровление, течение болезни в некоторых случаях может продолжаться более 2 лет.
9 Другие: сухой синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, мембранозная нефропатия, интерстициальный нефрит и др.
Идиопатический синдром Фанкони
У некоторых пациентов нет четкой причины, и их называют идиопатическими (т.е. с неизвестной причиной). Он в основном распространен и может встречаться в семьях, но не является специфическим заболеванием, как описано выше.
Диагноз
Диагноз ставится по наличию следующих классических признаков: нефрогенная гликозурия, аминокислотурия и фосфатидурия, все три из которых считаются полным синдромом Фанкони, а наличие только двух называется неполным синдромом Фанкони. Далее необходимо обратить внимание на вторичные причины и наличие семейного анамнеза заболевания.
Дифференциальная диагностика
1. инфантильный синдром Фанкони: следует обратить внимание на его дифференциацию от других причин проксимального тубулярного ацидоза, рахита или врожденного метаболического заболевания;
2. при синдроме Фанкони у взрослых следует обратить внимание на наличие специфических причин, таких как лекарства, отравление тяжелыми металлами, опухоли, иммунитет и т.д.
Принципы лечения
1. этиологическое лечение: вторичный синдром Фанкони следует лечить по основному заболеванию. Прекратите употребление токсичных и вредных веществ или лекарств, болезнь Вильсона или отравление тяжелыми металлами можно лечить симптоматически. Генетические заболевания обмена веществ уменьшают отложение метаболических токсинов и смягчают повреждение почечных канальцев путем контроля рациона питания. При нарушениях хранения цистина необходимо соблюдать диету с низким содержанием цистина и проводить симптоматическое лечение. Болезни костей можно лечить с помощью витамина D
250 000 — 500 000 ЕД или витамин D3 2000 — 1000 ЕД.
2. Симптоматическое лечение
(1) Коррекция ацидоза: добавление щелочи в соответствии с потерей бикарбоната, 2-10 ммоль/(кг-д), можно использовать бикарбонат, цитрат, лактат и т.д., вводимые в разделенных дозах 4-5 раз в день, для нормализации уровня бикарбоната в крови. Добавка натрия может усугубить гипокалиемию и должна контролироваться; для тех, у кого уже имеется гипокалиемия, рекомендуется одновременно добавлять калий в количестве 2-4 ммоль/(кг-д). Если количество щелочи слишком велико для переносимости пациентом, можно добавить гидрохлоротиазид (дигидрокортизон) 2-3 мг/(кг-д), который может уменьшить внеклеточную жидкость и способствовать реабсорбции бикарбоната, но следует соблюдать осторожность, чтобы не допустить снижения скорости гломерулярной фильтрации.
(2) Коррекция гиповолемии: синдром Фанкони часто приводит к обезвоживанию вследствие полиурии. В дополнение к лечению причины, необходимо восполнять запасы солесодержащих жидкостей (включая натрий, калий, кальций и т.д.), либо перорально через регулярные промежутки времени, с временным добавлением при необходимости.
(3) Коррекция гипофосфатемии: применяйте нейтральный фосфат от 1 до 3 г в день в 5 разделенных дозах. При диарее или дискомфорте в животе доза может быть уменьшена. Обратите внимание, что добавки фосфора могут усугубить гипокальциемию и заболевания костей, поэтому их следует сочетать с витамином D 5000 ЕД ежедневно или 1,25(OH)2D3 0,25-0,5 мкг ежедневно.
Начните с небольшого количества и постепенно увеличивайте дозу до полной. Для предотвращения кальцификации почек следует контролировать выделение кальция с мочой до нормы не более 0,6 г в день.
(4) Гипоурикемия, аминокислотурия и протеинурия обычно не требуют лечения.
(5) Почечная недостаточность должна лечиться диализом или трансплантацией почек.
Прогноз
В случаях, вызванных лекарствами, отравлениями и т.д., состояние может улучшаться в разной степени при своевременном устранении причины. Однако в случаях врожденного заболевания болезнь часто продолжает прогрессировать, и у некоторых пациентов наступает уремия.
Профилактика
Избегайте злоупотребления наркотиками и воздействия токсинов. При наследственном синдроме Фанкони следует по возможности использовать пренатальную диагностику и евгенику.
Справка.
Zheng F. L., Zhao S. M., Li X. M. et al. Клинические особенности и биохимические отклонения при синдроме Фанкони. Китайский журнал внутренней медицины, 2000, 39:735-738
Hu W X, Liu Z H, Cheng Z Z и др. Клинические и патологические особенности поражения почек в китайской медицине Мутон, Журнал нефрологии и диализа Ренальная трансплантация 2003,6,504-511
Китайская нефрология / под редакцией Лай Лайши, Лю Чжихун — Пекин; Народное военно-медицинское издательство, 2008.8.
Izzedine H, Launay-Vacher V, Isnard-Bagnis C, et al. Drug-induced Fanconi’s
Am J Kidney Dis. 2003, 41:292-309.