Ингибиторы ароматазы (ИА) третьего поколения — анастрозол, летрозол и экземестан — стали важными вариантами лечения пациенток с гормонореактивным постменопаузальным раком молочной железы, предпосылкой для которого должна быть менопауза или полное подавление функции яичников. Однако в отрасли нет единого мнения о том, как определять менопаузальный статус, что вызывает значительную путаницу и приводит к неправильному применению ИИ, что не только серьезно снижает эффективность, но и приводит к тому, что у небольшого числа пациенток произошли серьезные инциденты с наступлением беременности. В последнее время ряд научных журналов и экспертов провели углубленные исследования по этому вопросу, так что критерии определения менопаузы постепенно унифицируются, закладывая необходимую основу для рационального клинического применения ингибиторов ароматазы. Лю Айхуэй, отделение грудной медицины, Пекинский родильный дом Критерии определения менопаузы у больных раком молочной железы долгое время не были едиными, и даже испытания ATAC, IES031 и MA-17, которые были завершены в последние годы, не получили всеобщего признания. Критерии менопаузы в исследовании ATAC: (1) Двусторонняя оофорэктомия. (2) Возраст ≥ 60 лет. (3) Если возраст составляет от 45 до 59 лет, матка не повреждена и аменорея присутствует в течение как минимум 12 месяцев. (4) Если пациентка находится в состоянии аменореи менее 12 месяцев (включая аменорею вследствие гистерэктомии, заместительной гормональной терапии, химиотерапии), ФСГ должен быть на уровне менопаузы. Критерии менопаузы в тесте IES031 являются более простыми: возраст ≥ 55 лет и аменорея более 2 лет или аменорея более 1 года до постановки диагноза. Исследование MA-17 было продолжением исследования после 5 лет адъювантного лечения TAM. Критерии менопаузы в исследовании: (1) Возраст не менее 50 лет до начала 5-летнего курса ТАМ. (2) Прошедшие двустороннюю оофорэктомию, несмотря на то, что на момент начала ТАМ они были моложе 50 лет. (3) Если возраст моложе 50 лет или пременопаузальный на момент начала ТАМ, но менопауза развилась во время адъювантной химиотерапии или адъювантной ТАМ. (4) В любом возрасте, но с ФСГ и ЛГ на уровне менопаузы. Как видно из трех важных клинических исследований ИИ, упомянутых выше, двусторонняя овариэктомия, возраст ≥ 60 лет, возраст ≥ 55 лет и аменорея в течение более 1 года до постановки диагноза могут рассматриваться как менопауза. При аменорее, вызванной химиотерапией или эндокринной терапией в возрасте до 55 лет, хотя для ее определения рекомендуется тестирование ФСГ и ЛГ, нет четкого указания на частоту тестирования, методику тестирования или на то, тестируется ли эстроген. Рекомендации NCCN по раку молочной железы 2006 года по критериям аменореи явно находятся под влиянием критериев аменореи в вышеуказанных испытаниях и в значительной степени соответствуют критериям, изученным в вышеуказанных испытаниях. Менопауза определяется двусторонней оофорэктомией и возрастом ≥60 лет. Если возраст < 60 лет, менопауза может быть определена только в том случае, если спонтанная аменорея длится ≥ 12 месяцев, а уровни ФСГ и эстрогена находятся в менопаузальном диапазоне. Анализ на ФСГ и эстроген также рекомендуется для определения менопаузы, связанной с лечением, но опять же, конкретная частота тестирования и методы тестирования не рассматриваются. Недавнее исследование JCO, проведенное Смитом и др. IE и др. выявили весь масштаб проблем, скрытых этими неясными критериями менопаузы, и серьезность проблемы. В исследовании изучалось применение ИИ у 45 молодых пациенток с ранней стадией рака молочной железы в возрасте ≥40 лет, имеющих положительную реакцию на гормональные рецепторы и аменорею после химиотерапии. Средний возраст этой группы пациенток составил 47 (39-52) лет, и у 33 из 45 пациенток перед началом приема ИИ были проведены биохимические тесты, подтверждающие подавленную функцию яичников. Средняя продолжительность аменореи у этих 12 пациенток составила 12 месяцев, а средняя продолжительность применения ИИ до возобновления менструации - 6(3-18) месяцев. На самом деле, о нежелательной беременности в результате применения ИИ сообщалось несколькими годами ранее. В группе из 22 пациенток, получавших лечение летрозолом, произошло четыре незапланированные беременности. Это показывает, что к аменорее, вызванной лечением, следует относиться серьезно, и на самом деле существует много вопросов без ответов о том, можно ли применять ИИ у этой группы пациентов, когда их следует применять и как контролировать последующее наблюдение. ИИ были впервые разработаны как препараты, стимулирующие овуляцию у женщин в пременопаузе. Снижая периферический уровень эстрогена и ослабляя обратную связь эстрогена с гипоталамусом и гипофизом, они приводят к повышению секреции гонадотропинов и стимулируют восстановление функции яичников. У небольшого числа молодых пациенток восстановление функции яичников может произойти, если подавление функции яичников в результате химиотерапии было неполным. В связи с вышеупомянутыми проблемами в использовании искусственных интеллектов, Королевская служба Великобритании Эксперты из Института онкологии при больнице Марсден рекомендовали рекомендации по выбору применения ИИ специально для больных раком молочной железы в возрасте до 50 лет, у которых до начала химиотерапии сохранялась аменорея и у которых химиотерапия привела к аменорее. Руководство предлагает, чтобы для вышеупомянутой группы (1) ИИ не применялись самостоятельно, если они моложе 40 лет, и должны сочетаться с сопутствующим депо функции яичников, если они хотят применяться; (2) для женщин старше 40 лет ИИ должны применяться с осторожностью, если мониторинг недоступен или точное тестирование эстрадиола невозможно. В этой группе лучше всего начать с триамцинолона ацетонида и при желании сочетать его с деактивацией яичников; (3) у женщин старше 40 лет, если мониторинг недоступен или точный анализ на эстрадиол невозможен, следует постоянно контролировать уровень эстрадиола и гонадотропинов в сыворотке крови, начиная с исходного уровня, проверенным и точным способом. Если уровень эстрадиола >20пмоль/л, а гонадотропины в норме, рекомендуется триметоприм, или триметоприм в сочетании с деактивацией яичников, или ИИ в сочетании с деактивацией яичников. Если уровень эстрадиола <10 пмоль/л, а гонадотропины повышены, выбор ИИ целесообразен, но требует серийного мониторинга в течение 6 месяцев. Для пациентов, которые переходят на ИИ после терапии триамцинолоном, рекомендуется наблюдение в течение 6 месяцев подряд. Если уровень эстрадиола снижается и остается ниже 10 пмоль/л, можно считать, что пациентка входит в постменопаузальное состояние и целесообразно продолжать прием ИИ. Если уровень эстрадиола остается выше 10 пмоль/л, ИИ не работают, и следует рассмотреть возможность комбинированной деактивации яичников или перехода на триамцинолон. Кроме того, все пациентки с постхимиотерапевтической аменореей должны быть осмотрены, как только симптомы кровотечения или приливов жара, которые могут быть менструальными, внезапно исчезнут во время лечения ИИ. Все пациенты, находящиеся под наблюдением, должны использовать адекватную контрацепцию. Международное научное сообщество также знает о недостатках в определении менопаузы при применении ИИ. В издании 2007 года руководства NCCN по лечению рака молочной железы добавлены уточнения в определении менопаузы по сравнению с изданием 2006 года, и предлагается усилить серийный мониторинг уровней ФСГ и эстрогена у пациентов с аменореей после лечения для обеспечения безопасного и рационального применения ИИ. В нашей практике клинического применения ИИ мы также глубоко убеждены, что критерии определения постхимиотерапевтической менопаузы несовершенны, и искали более научный способ подтверждения менопаузы. Королевский Рекомендованные экспертами рекомендации Института онкологии при больнице Марсден в Великобритании дают своевременные советы в этой области, и мы считаем, что накопление большего количества образцов, более научно спланированные контролируемые исследования и разработка более валидных и точных лабораторных тестов должны привести к научным критериям терапевтической менопаузы.