[Аннотация] Цель Оценить значение метода интраоперационной электронно-лучевой терапии в хирургии сохранения конечности при периартикулярных злокачественных опухолях костей и мягких тканей конечностей. Методы С октября 2008 года по апрель 2012 года 19 пациентов со злокачественными опухолями костей и мягких тканей вокруг суставов конечностей получили интраоперационную электронно-лучевую терапию в сочетании с операцией по сохранению конечности, включая 8 пациентов с опухолями вокруг коленного сустава, 6 пациентов с опухолями вокруг тазобедренного сустава, 4 пациентов с опухолями вокруг локтевого сустава и 1 пациента с опухолями вокруг плечевого сустава. Всем пациентам была проведена конечность-сохраняющая операция, включая 18 случаев резекции R0 и 1 случай резекции R1. Интраоперационная доза облучения варьировала от 10 до 22 Гр, медиана составила 19 Гр. В девяти случаях облучение проводилось в одном поле, а в 10 случаях — в нескольких полях. Среди 19 пациентов этой группы у 7 (36,8%) наблюдалось плохое заживление раны, инфекция и подкожный выпот, и не было острой лучевой травмы III степени или выше. У 1 (5,3%) пациента через 15 месяцев после операции развилась радиоактивная язва, образовалась артериальная фистула и была проведена экстренная ампутация. Оценка функции конечности для всей группы составила (26,26±4,04) согласно системе оценки Американской академии костной онкологии 1993 года, а общий отличный показатель функции суставов составил 94,7% (18/19). У 4 пациентов (21,1%) был местный рецидив, а показатели местного контроля через 1, 2 и 3 года составили 81,9%, 73,7% и 73,7% для всей группы, соответственно. 7 пациентов (36,8%) умерли. Семь пациентов (36,8%) умерли, а показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости для всей группы составили 76,3%, 61,2% и 51,0% соответственно. Заключение Применение интраоперационной электронно-лучевой терапии в сочетании с операцией по сохранению конечности для лечения периартикулярных злокачественных опухолей костей и мягких тканей конечностей связано с более слабыми острыми и хроническими токсическими побочными эффектами, более высокой клинической безопасностью, более высокой степенью локального контроля опухолей и максимальным сохранением функции конечности и сустава, что улучшает качество жизни пациентов. [Тематика] Опухоль кости; опухоль мягких тканей; сустав; интраоперационная лучевая терапия Периартикулярная область конечности является распространенным местом возникновения опухолей костей и мягких тканей. Из-за особого расположения и анатомического строения околосуставной области конечности, злокачественные опухоли, расположенные в этой области, труднее поддаются лечению, а диапазон резекции опухоли часто относительно ограничен, поэтому существует потенциально высокий риск местного рецидива, а некоторым пациентам даже грозит ампутация [1-2]. В прошлом клиницисты часто компенсировали послеоперационную адъювантную лучевую терапию, чтобы улучшить показатели местного контроля и увеличить шансы на проведение конечности-сохраняющего лечения. Однако при периартикулярных опухолях послеоперационная лучевая терапия имеет определенные ограничения. В последние годы в клинической практике постепенно начинает применяться новый метод интраоперационной электронно-лучевой терапии (метод интраоперационной лучевой терапии Mobetron) [3]. Она не только позволяет точно определить местоположение ложа опухоли и область, подлежащую облучению, но и имеет свои преимущества облучения электронным лучом, что позволяет максимально защитить нормальные ткани от ненужного облучения или свести его к минимуму и уменьшить побочные эффекты лучевой терапии. В данном исследовании мы ретроспективно проанализировали клинические данные и результаты лечения 19 пациентов со злокачественными опухолями костей и мягких тканей вокруг суставов конечностей, которые прошли интраоперационную электронно-лучевую терапию в сочетании с операцией по сохранению конечности в нашей больнице в период с октября 2008 года по апрель 2012 года. Данные и методы 1. Клинические данные: С октября 2008 года по апрель 2012 года 19 пациентов со злокачественными опухолями костей и мягких тканей вокруг суставов конечностей, которым была проведена интраоперационная электронно-лучевая терапия в сочетании с операцией по сохранению конечностей в Онкологической больнице Китайской академии медицинских наук, в том числе 9 мужчин и 10 женщин; возраст варьировался от 17 до 80 лет, средний возраст составил 52,3 года. Опухоли располагались вокруг коленного сустава в 8 случаях; вокруг тазобедренного сустава в 6 случаях; вокруг локтевого сустава в 4 случаях; вокруг плечевого сустава в 1 случае. Диаметр опухоли варьировал от 3 до 20 см, в том числе 17 случаев с диаметром опухоли ≥5 см и 9 случаев с диаметром опухоли ≥10 см. В 14 случаях была одиночная опухоль и в 5 случаях — множественные опухоли. В соответствии с критериями стадирования TNM 7-го издания Американского объединенного комитета по раку 2010 года [4], было 2 случая I стадии, 3 случая II стадии, 12 случаев III стадии и 2 случая IV стадии (1 случай послеоперационного дистального плечевого метастаза от почечной светлоклеточной карциномы; 1 случай подозрения на легочный метастаз во время операции, а первичная опухоль была огромной и могла разрушиться). Было 5 случаев опухолей костей, включая 4 случая первичных опухолей (3 случая остеосаркомы и 1 случай хондросаркомы) и 1 случай метастатической опухоли (дистальный метастаз в плечевую кость после почечной светлоклеточной карциномы); 14 случаев опухолей мягких тканей, включая 3 случая синовиальной саркомы, 2 случая злокачественной опухоли оболочки периферического нерва, 2 случая фибросаркомы, 2 случая саркомы гладких мышц, 1 случай злокачественной фиброзной гистиоцитомы, 1 случай недифференцированной плеоморфной саркомы высокого класса, 1 случай липосаркомы, 1 случай ясноклеточной саркомы мягких тканей, 1 случай мелкой круглоклеточной злокачественной опухоли. 2. Предоперационное лечение: Среди 19 пациентов у 10 был рецидив после внешней операции (в 5 случаях — 1 операция, в 3 случаях — 2 операции, в 2 случаях — 3 операции), в 2 случаях после внешней незапланированной резекции была проведена дополнительная обширная резекция, и в 7 случаях первичное лечение проводилось в нашей больнице. 3 пациента ранее получали лучевую терапию, из которых доза облучения 2 пациентов составила 65 Гр, а конкретная доза в 1 случае была неизвестна. 3 пациента получили предоперационную Три пациента получили химиотерапию до операции, от 2 до 4 циклов химиотерапии, в среднем 3 цикла. 3. Хирургическое лечение: Всем пациентам была проведена операция по сохранению конечности. Методом резекции опухоли была резекция R0 (опухоль не остается под невооруженным глазом и микроскопом) в 18 случаях; резекция R1 (опухоль не остается под невооруженным глазом, но опухоль остается под микроскопом) в 1 случае. Было 5 случаев комбинированной резекции важных структур, включая 1 случай комбинированной резекции большеберцового нерва + N артерии, 1 случай резекции большеберцового нерва + N вены, 1 случай резекции лобковой ветви, 1 случай частичной резекции подвздошной кости и 1 случай частичной резекции плечевой кости. Методами восстановления и реконструкции были восстановление лоскута или смещение миокожного лоскута в 5 случаях (2 случая смещения грудного пупочного лоскута, 2 случая смещения лоскута прямой мышцы живота и 1 случай смещения лоскута большой собирательной мышцы), замена искусственного опухолевого коленного сустава в 4 случаях, замена искусственного опухолевого локтевого сустава в 1 случае, имплантация аллотрансплантата кости + интрамедуллярная внутренняя фиксация штифтом и пластиной в 1 случае, и замена искусственного кровеносного сосуда в 1 случае. 4. Интраоперационная лучевая терапия: Всем пациентам перед операцией был поставлен патологический диагноз, а интраоперационная радиотерапия проводилась в операционной непосредственно после завершения обширной резекции опухоли или резекции опухоли с использованием подвижного интраоперационного радиотерапевтического аппарата Mobetron 1000 со специфической электронно-проводной линейной газовой педалью фирмы Intraop, США. Модальность и доза интраоперационной радиотерапии определяются радиологом и хирургом в зависимости от патологического типа, размера, глубины и стадии опухоли и необходимости сочетания с послеоперационным экстракорпоральным облучением. В соответствии с необходимой глубиной облучения, для облучения использовалась различная энергия электронного пучка, включая 6 случаев с электронным пучком 6 Мэв и 13 случаев с электронным пучком 9 Мэв. В зависимости от размера опухоли и угла облучения, для ограничения светового цилиндра использовались различные диаметр и угол наклона, с диаметром 6-10 см и углом наклона 0°-30°. Из-за большого размера опухоли и максимального диаметра ограничивающего цилиндра всего 10 см, за исключением 9 пациентов, которые были облучены в одном поле, остальные 10 пациентов были облучены в нескольких полях, включая 4 случая с двухпольным облучением, 3 случая с трехпольным облучением и 3 случая с четырехпольным облучением. Доза облучения варьировалась от 10 до 22 Гр, средняя доза составила 19 Гр. 5. Послеоперационная адъювантная терапия: в одном случае проводилось послеоперационное дополнительное внешнее облучение в дозе 50 Гр. В четырех случаях проводилась адъювантная химиотерапия в течение 2-3 циклов с использованием антрациклинов, платины, изоциклофосфамида, метотрексата и азулфирама. 6. побочные реакции и оценка функции конечностей и суставов: пациентов оценивали на предмет побочных реакций после лучевой терапии в соответствии с критериями классификации острых и хронических лучевых повреждений, принятыми Совместной группой по лучевой терапии и онкологии Европейской организации по исследованию и лечению онкологии (RTOG-EORTC) [5]. Поздние побочные реакции определялись как первые симптомы, появившиеся через 3 месяца после интраоперационной электронно-лучевой терапии, или симптомы, сохраняющиеся более 3 месяцев после завершения лечения [5]. Функцию суставов конечностей пациентов после лечения оценивали по балльной системе Американской академии костной онкологии 1993 года [6]. 7. Последующее наблюдение: Пациенты наблюдались амбулаторно или по телефону, и наблюдение проводилось до 30 апреля 2012 года. Все 19 пациентов в группе были прослежены, и частота наблюдения составила 100%. Время наблюдения варьировалось от 1 до 42 месяцев, медиана времени наблюдения составила 17 месяцев. 8. Статистические методы: Для статистического анализа использовалось статистическое программное обеспечение SPSS 19.0, для расчета частоты местных рецидивов, выживаемости и т.д. использовался метод Каплана-Мейера, проводился тест на значимость логарифмического ранга. Уровень проверки был α=0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ 1. Возникновение осложнений и побочных реакций: (1) Последние: Среди 19 пациентов всей группы было 7 случаев (36,8%) плохого заживления ран, инфекции и подкожного выпота, и 1 случай (5,3%) геморрагического шока. Ни у одного из пациентов во всей группе не было острой лучевой травмы III степени или выше. (2) Поздняя стадия:
В 1 случае (5,3%) через 15 месяцев после операции развилась радиоактивная язва, сформировался артериальный свищ, раневая инфекция и геморрагический шок, что относилось к поздней лучевой травме кожи и подкожной клетчатки IV степени, и была проведена экстренная ампутация. 2. Результаты оценки функции конечностей и суставов: Послеоперационная оценка функции конечностей и суставов у всей группы пациентов составила от 15 до 30 баллов (от 50% до 100%), в среднем (26,26±4,04) балла (87,5%±13,5%). Общий отличный показатель функции конечностей и суставов составил 94,7% (18/19). 3. Местный рецидив и отдаленные метастазы: У 4 пациентов (21,1%) во всей группе после операции возник местный рецидив. Показатели местного контроля через 1, 2 и 3 года составили 81,9%, 73,7% и 73,7%, соответственно. У 9 пациентов (47,4%) были отдаленные метастазы, включая легкие, средостение, мозг и мягкие ткани. 4. Выживаемость: К концу наблюдения во всей группе умерло 7 пациентов (36,8%), а 1-, 2- и 3-летняя выживаемость всей группы составила 76,3%, 61,2% и 51,0% соответственно. Обсуждение Крупные суставы конечностей — это части конечности, соединяющие кости друг с другом, в основном включающие тазобедренный, коленный, голеностопный, плечевой, локтевой и лучезапястный суставы, которые являются важными частями конечности для различных видов деятельности, таких как сгибание, разгибание и вращение, и являются важными и основными частями тела для повседневной деятельности [1-2]. Анатомическая структура вокруг суставов конечностей сложна, так как здесь сходятся важные мышцы и сухожилия, а также расположены важные кровеносные сосуды и нервы. Лечение злокачественных опухолей вокруг суставов конечностей является более сложным. После резекции опухоли в этой области, чтобы сохранить функцию конечности, часто требуется восстановление и реконструкция сустава или мягких тканей. Например, восстановление функции сустава после ампутации сегмента опухоли кости, замена искусственного протеза сустава, аллогенный костный трансплантат, инактивированная костная реплантация сегмента опухоли, аутологичный костный трансплантат с кровеносными сосудами и т.д.; резекция опухоли мягких тканей с покрытием сосудистым наконечником или свободным кожным лоскутом или миокожным лоскутом и т.д.; также может включать восстановление и реконструкцию кровеносных сосудов или нервов (например, замена кровеносных сосудов, трансплантация кровеносных сосудов и нервов и т.д.). Среди 19 пациентов этой группы было 5 случаев смещения лоскута или миокутанного лоскута; 5 случаев замены сустава, 1 случай имплантации аллотрансплантата кости и внутренней фиксации и 1 случай замены искусственного сосуда. Периартикулярные злокачественные опухоли часто располагаются вне интерстициального пространства, не имея естественного барьера, и являются экстраинтерстициальными опухолями в хирургической системе стадирования опухолей, а опухолевая ткань может легко распространяться во всех направлениях по нейроваскулярным щелям или тканевым зазорам и т.д. [1]. Поэтому при таких опухолях необходимо проводить обширную резекцию. Однако при периартикулярных злокачественных опухолях обычные хирургические подходы (такие как широкая резекция или межотсечная резекция) часто трудновыполнимы из-за ограничения важных кровеносных сосудов, нервов, мышц и сухожилий и т.д.; а огромные разрушения, вызванные широкой резекцией, практически невозможно или трудно восстановить, что может привести к серьезному нарушению функции сустава конечности или даже к отсутствию функции сустава конечности. Поэтому периартикулярные злокачественные опухоли костей и мягких тканей часто могут быть резецированы лишь незначительно или даже интракапсулярно, что приводит к потенциально высокому риску местного рецидива. Если периартикулярная опухоль не контролируется должным образом на местном уровне, это часто приводит к серьезной дисфункции конечности и даже риску ампутации. Поэтому адъювантная терапия в периоперационном периоде играет важную роль в местном контроле периартикулярных злокачественных опухолей, среди которых лучевая терапия является эффективным и важным адъювантным лечением [7]. В прошлом послеоперационная адъювантная лучевая терапия часто использовалась для улучшения показателей местного контроля после резекции опухоли конечности. Однако для периартикулярных опухолей послеоперационная радиотерапия имеет определенные ограничения: (1) при восстановлении функции сустава, например, после замены искусственного протеза сустава, аллогенной костной пластики, инактивированной костной реплантации опухолевых сегментов и аутологичной костной пластики с кровеносными сосудами, послеоперационная радиотерапия может привести к тяжелому остеолизу или разрушению кости, что может быть губительным для восстановленной функции сустава. Поэтому послеоперационная лучевая терапия практически не применяется у пациентов с реконструкцией сустава. (2) При восстановлении мягких тканей, например, после покрытия трансплантата сосудисто-нервным или свободным лоскутом или миокутанным лоскутом, время заживления раны часто бывает длительным, что приводит к невозможности своевременного проведения послеоперационной лучевой терапии, тем самым снижая эффективность послеоперационной лучевой терапии [8]. (3) Локализация опухолевого очага при послеоперационной радиотерапии недостаточно точна, а диапазон облучения велик, что может привести к обширному фиброзу вокруг сустава и серьезно повлиять на функцию сустава или даже привести к нефункциональному суставу. Кроме того, облучение должно достигать ложа опухоли через кожу и подкожные ткани, что приводит к нарушению подкожного лимфатического дренажа и венозного возврата, вызывая сильный отек дистального отдела конечности [9], что еще больше усугубляет дисфункцию суставов конечностей. Интраоперационная электронно-лучевая терапия позволяет точно определить местоположение целевой области, эффективно защитить окружающие нормальные ткани и минимизировать токсические побочные эффекты радиотерапии. В данном исследовании мы использовали метод интраоперационной электронно-лучевой лучевой терапии в сочетании с операцией по сохранению конечности для лечения пациентов с околосуставными опухолями конечностей с целью улучшения терапевтического эффекта опухоли, улучшения функции суставов и, таким образом, повышения качества выживания пациентов. Результаты данного исследования показали, что частота раневых осложнений была высокой во всей группе пациентов и составила 36,8%. Причины этого могут быть связаны с тем, что хирургия периартикулярных опухолей более сложна, более травматична и в основном требует восстановительных и реконструктивных операций. Напротив, частота раневых осложнений у пациентов в группе непериартикулярных опухолей за тот же период составила 6,7% (1/15), что ниже результатов, описанных в литературе [7,9-11]. Результаты исследования Kunos et al [12] показали, что использование интраоперационной электронно-лучевой терапии в сочетании с конечностьсохраняющей операцией при саркоме мягких тканей конечностей не привело к значительному увеличению частоты острых и хронических токсических побочных эффектов у пациентов. У одного пациента из нашей группы, которому также была выполнена резекция большеберцового нерва, через 15 месяцев после операции развилась радиологическая язва и сформировалась артериовенозная фистула, что было расценено как связанное с поздним лучевым повреждением (разрушение гладкомышечного слоя кровеносных сосудов) от интраоперационной лучевой терапии [8]. Однако еще предстоит выяснить, может ли местная потеря иннервации кровеносных сосудов или окружающих тканей способствовать развитию радиоактивных язв. Послеоперационная функция суставов конечностей в этой группе пациентов была относительно удовлетворительной, с отличным показателем (94,7%). Это может быть связано с более точным позиционированием интраоперационной электронно-лучевой радиотерапии, относительно небольшой площадью облучения и большим уменьшением фиброза в периартикулярных, кожных и подкожных тканях. Показатели местного контроля у наших пациентов были удовлетворительными: 81,9%, 73,7% и 73,7% в 1, 2 и 3 года соответственно, что совпадает с результатами, описанными в литературе [7,9-11]. Однако частота отдаленных метастазов и смертность были неудовлетворительными, что может быть связано с тем, что большинство пациентов в этой группе были рецидивистами, с поздней стадией заболевания и большим размером опухоли.Skandarajah et al [13] в обзоре литературы обнаружили, что интраоперационная лучевая терапия может значительно улучшить показатели местного контроля у пациентов с солидными опухолями, но не может улучшить общую выживаемость пациентов. В данном исследовании мы разделили пациентов на группу только интраоперационной радиотерапии и группу послеоперационной дополнительной радиотерапии в зависимости от того, проводилась ли им послеоперационная экстракорпоральная радиотерапия или нет. Для пациентов, получавших только интраоперационную радиотерапию, мы использовали поэтапное постепенное увеличение дозы облучения с 10 Гр до 20 Гр у первых 8 пациентов, принимая во внимание возможные серьезные побочные эффекты облучения на полости суставов, важные кровеносные сосуды и т.д. Поскольку увеличение дозы облучения в этом диапазоне доз не привело к значительному увеличению последних осложнений. Поэтому впоследствии доза облучения была увеличена до 20 Cy у всех пациентов, и только у одного пациента, получившего лучевую терапию в 20 Гр, за время наблюдения возник местный рецидив. В группе послеоперационной дополнительной радиотерапии трем пациентам было предложено провести послеоперационную адъювантную радиотерапию с интраоперационной дозой облучения 10-13 Гр. Однако, в связи с относительно высоким уровнем послеоперационных осложнений околосуставных опухолей, только один пациент успешно завершил послеоперационную адъювантную радиотерапию, а у двух других развился подкожный выпот в послеоперационной ране, что привело к задержке сроков лечения и в конечном итоге к отказу от дальнейшей послеоперационной радиотерапии. Поэтому при злокачественных опухолях околосуставной области мы считаем, что в настоящее время более подходящей интраоперационной дозой облучения является 20 Гр, и пока не рекомендуем послеоперационную дополнительную внешнюю радиотерапию. Вопрос о необходимости дальнейшего увеличения дозы интраоперационного облучения еще предстоит изучить. Кроме того, из-за относительно большого размера злокачественных опухолей костей или мягких тканей, а максимальный диаметр ограничительного цилиндра линейного газового баллона Mobetron 1000 составляет всего 10 см, некоторым пациентам приходится использовать несколько методов облучения в нескольких областях, и процесс облучения является относительно сложным. Область облучения делится на несколько полей в соответствии с формой ограничительного цилиндра, а границы между полями обозначаются швами. Область соединения между облучаемыми полями должна быть строго отмечена в процессе облучения, а перед облучением свинцовый блок и отмеченные швы должны быть четко перекрыты сверху светоограничивающим цилиндром, чтобы избежать повторного облучения или пропуска облучения области соединения облучаемых полей. Подводя итог, мы применили метод интраоперационной электронно-лучевой лучевой терапии для конечности-сохраняющей хирургии при околосуставных злокачественных опухолях, и результаты показали, что интраоперационная электронно-лучевая лучевая терапия может значительно повысить уровень местного контроля опухолей, снизить частоту осложнений в суставах, улучшить функцию конечности и качество жизни пациентов, а терапевтический эффект является положительным. Однако вопрос о том, может ли интраоперационная электронно-лучевая терапия значительно улучшить выживаемость пациентов, требует дальнейшего изучения.