Современное состояние и перспективы таргетной терапии рака яичников
Больница Цилу, Шаньдунский университет (Цзинань 250012) Сонг Кун Конг Бэйхуа
Рак яичников имеет наихудший прогноз среди злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, и его стандартным лечением в настоящее время является циторедуктивная хирургия опухоли и послеоперационная комбинированная химиотерапия на основе платины. Хирургия, являющаяся основным методом лечения рака яичников, не претерпела значительных изменений за последние десятилетия; химиотерапия является наиболее важным адъювантным методом лечения рака яичников, и постоянно появляются новые химиотерапевтические агенты, последние из которых, включая Йонделис, Канфосфамид и Эпотилон, проходят III фазу клинических испытаний и показывают хорошие терапевтические перспективы. Сонг Кун, отделение гинекологии, больница Цилу, Шаньдунский университет
Наряду с хирургическим вмешательством и химиотерапией, биотерапия считается окончательным лечением рака яичников. С развитием молекулярной биологии выясняются молекулярные механизмы развития опухолей и появляются все новые и новые терапевтические мишени для лечения злокачественных опухолей. Были разработаны целевые терапевтические средства, направленные на определенный белок или молекулу в раковых клетках, т.е. молекулярно-направленная терапия, путем регулирования или блокирования функции этих молекул. Соответствующие препараты называются молекулярно-направленными агентами. Молекулярно-направленные агенты также известны как нецитотоксические препараты, которые обладают свойствами нецитотоксичности и таргетности, действуя в основном как регуляторы и стабилизаторы для опухолевых клеток, но не токсичны для нормальных клеток, что позволяет избежать токсичных побочных эффектов химиотерапии [1]. Благодаря концепции «трансляционной медицины» многие молекулярно-направленные агенты перешли из лаборатории в клинику, и наиболее важной тенденцией развития на ежегодной встрече ASCO в последние годы является то, что продукты молекулярной биологии стали широко применяться в клинических исследованиях, среди которых клинические исследования молекулярно-направленных агентов привлекли внимание, и ожидается, что лечение опухолей вступит в новую эпоху. Наиболее важной тенденцией развития в последние годы является то, что молекулярная биология опухолей вошла в клинические исследования.
Мишенями молекулярно-направленной терапии опухолей в основном являются рецепторы на поверхности опухолевых клеток, молекулы, участвующие в таких процессах, как ангиогенез, передача сигнала, апоптоз и регуляция клеточного цикла, а также онкогены и онкогены. Молекулярно-направленные агенты делятся на две основные категории: моноклональные антитела и соединения с малыми молекулами. Ниже приводится обзор последних научных достижений в области молекулярно-направленных агентов для лечения рака яичников.
I. Ингибиторы семейства рецепторов ErbB
ErbB-рецепторы, связанные с раком яичников, — это в основном ErbB1 (рецептор эпидермального фактора роста, EGFR) и ErbB2 (Her2/neu), из которых ингибиторы EGFR наиболее широко используются в клинической практике.
Гефитиниб (Gefitinib, ZD1839), также известный как Iressa, является пероральным антагонистом рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы (EGFR-TK), соединением малых молекул. Клинические исследования II фазы показали, что одноагентный гефитиниб эффективен на 4% при лечении рецидивирующего рака яичников (РЯ) и на 9% у EGFR-позитивных пациентов, с положительной корреляцией между EGFR-позитивностью и выживаемостью без прогрессирования (PFS) и переносимыми, но ограниченными побочными эффектами[2]. Сообщается, что гефитиниб в комбинации с химиотерапией (топотекан) на 36,4% эффективен при платинорезистентном EGFR-положительном РОК с легкими побочными эффектами, в то время как гефитиниб в комбинации с тамоксифеном неэффективен при рефрактерном и резистентном РОК [3,4]. О клинических исследованиях III фазы гефитиниба не сообщалось.
2. Эрлотиниб (Tarceva, OSI774): также антагонист рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы (EGFR-TK), соединение с малой молекулой, только эрлотиниб эффективен только на 6% при EGFR-положительном РОК; эрлотиниб в комбинации с карбоплатином + паклитакселом используется в качестве терапии первой линии у пациентов с удовлетворительной опухолью. пациентов после циторедуктивной операции, причем 10/19 пациентов достигли полной ремиссии, в то время как ни один из пациентов с неудовлетворительным результатом операции не достиг полной ремиссии; Vasey сообщил о медиане PFS 14,8 месяцев и медиане OS 37 месяцев при использовании Эрлотиниба + карбоплатина + доксорубицина с последующей консолидирующей терапией Эрлотинибом после химиотерапии первой линии [5-7]. В настоящее время проводится РКИ III фазы для изучения терапевтической ценности консолидированной терапии эрлотинибом у пациентов с раком яичников (исследование EORTC-55041).
3. Цетуксимаб (C225, Erbitux) : Цетуксимаб (cetuximab) является наиболее клинически продвинутым анти-EGFR человеческим/мышиным химерным моноклональным антителом, доступным в настоящее время, и был одобрен для продажи FDA в 2004 году для лечения EGFR-положительного распространенного колоректального рака. Клинические исследования II фазы показали, что одноагентный C225 неэффективен в лечении РПЦ; последнее исследование сообщило, что C225 в комбинации с карбоплатином был эффективен на 34% у EGFR-положительных пациентов с чувствительным РПЦ; другое клиническое исследование II фазы сообщило, что Цетуксимаб в комбинации с карбоплатином + паклитакселом использовался в качестве первой линии при распространенном раке яичников, предварительные результаты показали частоту полной ремиссии 86% [8]. -10].
4. Герцептин (Herceptin, трастузумаб): химерное моноклональное антитело против протоонкогена HER-2/neu, одобренное FDA для лечения рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu. Его эффективность при раке яичников неясна. GOG сообщил о результатах клинического исследования II фазы, в котором экспрессия HER-2/neu составляла всего 11,4% в образцах опухолей 837 пациенток с РОК, 55 положительных пациенток получали лечение одним агентом Герцептина, и 41 пациентка была доступна для оценки эффективности. В сыворотке крови пациентов не было обнаружено антиантител, токсичность реакции была легкой, но общая частота ответов составила всего 7,3%, а медиана PFS — всего 2 месяца. Клиническая ценность Герцептина как единственного препарата для лечения рака яичников ограничена, учитывая низкую экспрессию HER-2/neu у больных раком яичников и неоптимальные результаты лечения [11].
Другие молекулярные таргетные агенты семейства erbB, включая канертибиб (CI-1033), лапатиниб (GW572016) и моноклональное антитело матузумаб (EMD7200), не показали клинической ценности для РОК в клинических исследованиях I/II фазы.
II. Ингибиторы семейства рецепторов VEGF
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является ангиогенным фактором, участвующим в инфильтрации и метастазировании рака яичников, формировании асцита и т.д. Сверхэкспрессия VEGF увеличивает плотность микрососудов в раковых очагах, и пациенты имеют плохой прогноз. Анти-VEGF и терапия рецепторов VEGF — один из прорывных моментов в лечении рака в последние годы.
Бевацизумаб (Авастин) — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое является первым ингибитором VEGF, одобренным для продажи в мире. Он блокирует биологическую активность, опосредованную VEGF, путем конкурентного связывания с рецептором VEGF (VEGFR), тем самым подавляя митоз эндотелиальных клеток и уменьшая неогенез опухоли. Это подавляет митоз эндотелиальных клеток и уменьшает неоваскуляризацию опухоли, тем самым подавляя ее рост. Бевацизумаб показал многообещающие результаты в лечении колоректального рака, немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы и т.д. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний II фазы бевацизумаба отдельно или в сочетании с химиотерапией для лечения рака яичников (в основном РОК). Окончательные результаты этих исследований еще не опубликованы, но их анализ на средней стадии позволяет предположить, что бевацизумаб имеет клиническую ценность при раке яичников [12, 13]. В настоящее время проводятся два крупных РКИ III фазы (GOG-0281, ICON-7) по изучению эффективности бевацизумаба в комбинации со стандартными схемами химиотерапии для первой линии химиотерапии и в качестве последующей консолидирующей химиотерапии при раке яичников.
2. сорафениб (BAY 43-9006): сорафениб (сорафениб, доксорубицин) — это первый мультитаргетный терапевтический агент, одобренный для клинического применения в мире, и представляет собой небольшое молекулярное соединение с двойным противоопухолевым действием, с одной стороны, путем ингибирования сигнального пути RAF/MEK/ERK. Сорафениб показал свою эффективность при распространенном раке почки и гепатоцеллюлярной карциноме, но его применение при раке яичников все еще находится на стадии исследования. Клинические исследования II фазы показали, что сорафениб в сочетании с гемцитабином в качестве терапии второй линии привел к стабильной болезни у 60,4% пациентов, однако только 4,7% достигли клинической частичной ремиссии, медиана PFS 5,4 месяца, медиана OS 13,3 месяца и низкая частота серьезных токсических эффектов [14, 15]. Эффективность сорафениба в комбинации с карбоплатином + паклитакселом при РПЦ в настоящее время изучается, а эффективность сорафениба в комбинации с другими таргетными препаратами, такими как бевацизумаб, также находится в фазе II клинических исследований.
VEGF-trap: VEGF-trap — это специфическое антиангиогенное вещество, которое связывает и инактивирует VEGF и состоит из константной области IgG, слитой с двумя различными VEGFR (VEGFR-1 и VEGFR-2). В настоящее время на международном уровне проводится рандомизированное многоцентровое клиническое исследование II фазы с участием 62 исследовательских центров в Европе, США и Канаде, в котором в настоящее время участвуют 162 пациента и 45 доступны для оценки эффективности. Предварительные результаты показывают, что одноагентный VEGF-трап эффективен на 11% в лечении платинорезистентного РОК [16], с низкой частотой серьезных токсических эффектов. vegf-трап в комбинации с VEGF-ловушка в комбинации с химиотерапевтическими препаратами для лечения РПЦ находится на стадии клинических исследований.
Другие антиангиогенные молекулярные таргетные агенты включают сунитиниб (SU11248), AZD6474, AZD2171 и т.д. SU11248 селективно действует на PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3 и является мультитаргетным биологически направленным препаратом из малых молекул, подобно сорафенибу; AZD6474 является селективным ингибитором VEGFR/EGFR, AZD6474 является селективным ингибитором VEGFR/EGFR и AZD2171 является мультитаргетным препаратом из малых молекул. /EGFR, а AZD2171 является селективным ингибитором VEGFR. Оба препарата в настоящее время проходят клинические испытания для изучения их эффективности в борьбе с РПЦ.
III. Индукция апоптоза и обратное развитие лекарственной устойчивости
Хорошо известно, что химиотерапевтические препараты могут индуцировать апоптоз в опухолевых клетках. Разработка новых целевых препаратов для прямого индуцирования апоптоза или снижения порога апоптоза, обращения вспять химиорезистентности и синергизма или усиления эффекта с химиотерапевтическими препаратами является возможной новой стратегией лечения опухолей.
1. TLK-286: TLK-286 является про-препаратом, активируемым высокой концентрацией глутамил S-трансферазы (GST) в опухолевых клетках, поэтому его потенциальной мишенью являются устойчивые к лекарственным препаратам опухолевые клетки, опосредованные высокой концентрацией GST-π. Он не имеет перекрестной устойчивости со стандартными химиотерапевтическими препаратами и обладает синергетическим действием. Препарат показал свою эффективность при раке яичников в клинических исследованиях I фазы. При активации TLK-286 инициирует апоптотический процесс в клетках. Клиническое исследование II фазы показало, что у 31 пациентки с платинорезистентным рефрактерным раком яичников была достигнута полная ремиссия в одном случае, частичная ремиссия в одном случае и стабильная болезнь в 12 случаях [17]. В настоящее время в США проводится РКИ III фазы препарата TLK286 (ASSIST-3), в котором уже завершен набор пациентов, а результаты ожидаются к публикации в ближайшем будущем.
2. ингибиторы P-gp: сверхэкспрессия P-гликопротеина (P-gp) является основной причиной множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), а ингибиторы P-гликопротеина могут подавлять эффлюкс P-гликопротеина к опухолевым препаратам и увеличивать концентрацию препаратов в опухолевых клетках, тем самым обращая вспять МЛУ опухоли. Аналог циклофилина PSC-833 эффективно ингибирует P-gp in vitro и был использован в клинических испытаниях. РКИ III фазы с участием 762 пациентов, рандомизированных на химиотерапию первой линии паклитакселом в сочетании с карбоплатином и получавших PSC-833 или плацебо, не выявило улучшения показателей ремиссии или выживаемости. предполагая, что PSC-833 неэффективен против устойчивости к химиотерапии при раке яичников [18]. В противоположность этому, в другом независимом исследовании бирикодар (biricodar, INCEL, VX-710), который обращает вспять белок множественной лекарственной устойчивости (MRP1) и P-gp-опосредованную устойчивость in vitro, использовался в комбинации с паклитакселом у 45 пациентов с устойчивым к паклитакселу раком яичников, при этом в трех случаях была достигнута частичная ремиссия, в 12 случаях — стабильное состояние, а 31% пациентов достигли снижения уровня CA125 на 50-90%. 24 недели. Это исследование подтвердило эффективность бирикодара при раке яичников, устойчивом к паклитакселу [19].
3. другие препараты для восстановления устойчивости к химиотерапии
Синтетическая аминокислота бутионин сульфоксимин (BSO) является ингибитором глутатион синтазы, который обращает вспять устойчивость к цисплатину путем ингибирования синтеза глутатиона. I фаза клинических испытаний показала, что BSO может истощать глутатион в опухолях, что привело к ремиссии в двух случаях устойчивого рака яичников.
Децитабин, который деметилирует определенные гены метилирования, такие как MLH1, как было показано в исследованиях in vitro и in vivo, обращает вспять устойчивость к цисплатину, вызванную делецией системы восстановления несоответствия ДНК (MMR). В настоящее время проводится I фаза клинических испытаний децитабина в комбинации с цисплатином, и предварительные результаты свидетельствуют о простоте применения и переносимости токсических побочных эффектов.
HGS-ETR1 (мапатумумаб), человеческое моноклональное антитело, специфически связывающееся с белком TRAIL-рецептора 1, вызывает гибель раковых клеток, экспрессирующих TRAIL-рецептор 1, и обладает широкой противоопухолевой активностью. Поскольку HGS-ETR1 имитирует активность естественного белка TRAIL-рецептора 1, он считается антителом-агонистом. Клинические испытания II фазы показали эффективность HGS-ETR1 при немелкоклеточном раке легких, распространенной неходжкинской лимфоме и распространенном раке прямой кишки. О дальнейшей эффективности при раке яичников не сообщалось.
ZD9331 является специфическим ингибитором тимидилат синтазы и, в отличие от других ингибиторов фолатов, не требует для своего функционирования полиглутамат синтазы (FPGS), тем самым преодолевая резистентность, опосредованную FPGS, и в настоящее время является клинически эффективным и менее токсичным препаратом при солидных видах рака, включая рак яичников.
IV. Ингибиторы PDGF и c-Kit
Гливек (GLEEVEC, иматиниб мезилат) — это новое поколение пероральных небольших молекулярных целевых противораковых препаратов с ингибирующим действием на протеин-киназу рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGF). злокачественных стромально-клеточных опухолей, который широко используется в клинической практике с хорошими терапевтическими результатами. Однако его эффективность при раке яичников не подтверждена. Результаты клинического испытания II фазы, проведенного Юго-Западной онкологической группой (SWOG) в США, показали, что Гливек лечил резистентный к платине паклитаксел-резистентный РПЖ с положительными маркерами (c-Kit/PDGFR/Abl), при этом у 33% пациентов наблюдалась стабильная болезнь и ни один пациент не достиг клинической ремиссии [20]. Результаты другого клинического исследования II фазы были аналогичными: 19 маркер-положительных пациентов с РОК, получавших лечение препаратом Gleevec, не получили значительного клинического эффекта [21]. Исходя из результатов текущего исследования, применение препарата Гливек в гинекологической онкологии имеет ограниченную ценность.
V. Генная терапия
Ген Р53 является наиболее широко изученным онкогеном, и на генную терапию рака яичников геном Р53 возлагались большие надежды. Однако, хотя опосредованная аденовирусом генная терапия рецидивирующего рака яичников геном Р53 показала определенную эффективность в клинических испытаниях I/II фазы и хорошо переносилась пациентами, она не была использована в испытаниях III фазы. Однако в досрочно прекращенном исследовании III фазы РКИ генная терапия P53 не улучшила выживаемость пациентов [22, 23].
Onyx-015 специфически заражает P53-инактивированные опухолевые клетки, и вирус реплицируется в большом количестве, тем самым уничтожая опухолевые клетки. Исследования I фазы показали, что Onyx-015 безопасен и надежен для лечения РОК, хорошо переносится пациентами и является перспективным методом генной терапии [24].
VI. Другие таргетные агенты
1. антитело, нацеленное на CA125: ореговомаб (OvaRex) — это моноклональное антитело, нацеленное на CA125, которое специфически связывается с CA125, высоко экспрессированным в клетках рака яичников, чтобы улучшить способность организма распознавать клетки рака яичников и специфически убивать их. Пациенты были рандомизированы на получение консолидирующей терапии OvaRex или плацебо-контроля и наблюдались в течение 5 лет. Результаты показали, что после лечения OvaRex OS увеличилась почти на 10 месяцев (57,5 против 48,6 месяцев), а 5-летняя выживаемость составила 47% и 37% соответственно.
Зайден сообщил о результатах так называемого исследования SMART (Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy), в котором 447 больных раком яичников, достигших полной клинической ремиссии после стандартного лечения, были рандомизированы в одно исследование. Пациенты с раком яичников в полной клинической ремиссии после стандартного лечения были рандомизированы для получения либо внутрибрюшинной радиоиммуноконцентрации с иттрий 90-меченым мышиным моноклональным антителом HMFG1 (R1549), либо только последующего наблюдения, медиана последующего наблюдения составила 3,5 года, без статистической разницы в PFS и OS между двумя группами [26].
3. Ингибиторы матриксной металлопротеиназы: В исследовании III фазы РКИ ингибитор матриксной металлопротеиназы BAY 12-9566 (таномастат) использовался для консолидирующей терапии при раке яичников. BAY 12-9566 не продлил PFS (10,4 против 9,2 месяцев) и OS (13,9 против 11,9 месяцев) пациентов по сравнению с контрольной группой плацебо [27].
VII. Проблемы и перспективы
С ростом исследований механизма возникновения и развития опухолей таргетная терапия станет новым выбором для лечения злокачественных опухолей. По сравнению с традиционной химиотерапией, таргетная терапия будет играть все более важную роль в лечении опухолей благодаря своему таргетному преимуществу и, как ожидается, станет основным средством лечения рака. Однако, подводя итог вышеуказанным клиническим исследованиям рака яичников, можно сказать, что не было установлено явного терапевтического преимущества молекулярно-направленных агентов перед цитотоксическими препаратами, будь то моноклональные антитела или небольшие молекулярные соединения. Лечение только молекулярно-направленными агентами часто неэффективно, и для достижения определенной эффективности его необходимо сочетать с другими терапевтическими методами, такими как химиотерапия. Развитие опухолей — это многогенетический и многоступенчатый процесс, и современное понимание злокачественных опухолей далеко не адекватно. Однофакторные и одноцелевые стратегии разработки лекарств вряд ли могут удовлетворить потребности в профилактике и лечении злокачественных опухолей; гетерогенность опухолей и полиморфизм отдельных пациентов приводят к индивидуальным различиям в эффективности и токсичности лекарств. Поэтому открытие новых молекулярных терапевтических мишеней для опухолей, создание стандартизированных протоколов лечения, исследование научных терапевтических стратегий и разработка многоцелевых противоопухолевых препаратов относятся к тем вопросам, которые необходимо решать в будущем, в то время как современная оптимальная модель лечения опухолей должна делать акцент на комбинированной терапии. В случае рака яичников биологические методы лечения, включая молекулярно-таргетную терапию, в основном используются в качестве терапии второй, третьей или консолидирующей линии, и даже в качестве терапии первой линии они применяются в сочетании с химиотерапией, в то время как окончательная эффективность биологических методов лечения еще не подтверждена доказательной медицинской базой, представленной результатами крупномасштабного РКИ III фазы. До этого момента стандартным лечением рака яичников остается циторедуктивная хирургия опухоли и послеоперационная комбинированная химиотерапия на основе платины.