Фулвестрант — это новый конкурентный, «чистый» антагонист рецепторов эстрогена со следующими характеристиками: 1. После связывания он может блокировать сигнальный путь ER и быстро понижать и разрушать ER опухоли, одновременно значительно понижая уровень экспрессии PR (рецептор прогестерона); 2. Понижение ER в опухолях является дозозависимым; 3. Исследования in vitro и in vitro подтвердили, что он остается эффективным в ТАМ-резистентных опухолях; 4. Ранние клинические исследования показали, что в постменопаузальных Ранние клинические исследования показали, что при позднем постменопаузальном раке молочной железы переносимость аналогична ТАМ с различиями в побочных эффектах, при этом фулвестрант не вызывает пролиферацию эндометрия (нет эстрогеноподобных эффектов) и низкую частоту приливов жара (нет проникновения в центральную нервную систему). В двух рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы, 0020 (Северная Америка, двойное слепое исследование) и 0021 (Европа, открытое исследование), была продемонстрирована эффективность фулвестранта (250 мг один раз в месяц), сходная с эффективностью анастрозола (1 мг ежедневно) у постменопаузальных пациенток с положительным метастатическим раком молочной железы с рецепторами гормонов, которые ранее получали адъювантную антиэстрогенную или прогестиновую терапию или не прошли эндокринную терапию первой линии после метастазирования. Общая частота нежелательных явлений была сходной, и наиболее распространенные нежелательные явления включали реакции в месте инъекции (5-13%), затем недомогание, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, АЛП), тошноту, головную боль, а также приливы жара, рвоту, диарею, анорексию, сыпь, инфекции мочевыводящих путей, заболевания суставов, тромботические явления/ишемические сердечно-сосудистые нарушения и аллергические реакции. Большинство нежелательных явлений были легкими и преходящими, при этом частота возникновения заболеваний суставов была значительно ниже в группе флувастатина, чем в группе анастрозола (p=0,0234). Аналогичное двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование (D6997L00004) было завершено в Китае в 2010 году: TTP (время до прогрессирования заболевания) составило 110 дней, ORR (общий коэффициент эффективности) — 10% (8/121), CBR (коэффициент клинической эффективности) — 36% в группе фулвестранта. Показатель CBR (показатель клинической пользы) составил 36%, что статистически не отличалось от группы анастрозола. Соответственно, в марте 2011 года фулвестрант (250 мг) был одобрен SFDA для продажи в Китае. В настоящее время в Китае показанием к применению препарата является местнораспространенный или метастатический постменопаузальный (включая естественную и искусственную менопаузу) эстроген-рецептор-позитивный рак молочной железы, который рецидивировал после или во время адъювантной антиэстрогенной терапии, или прогрессировал во время антиэстрогенной терапии. Доклинические и клинические исследования I и II фазы выявили дозозависимую эффективность фловисетрона, причем 500 мг подавляли уровни ER, PR и Ki-67 более значительно, чем 250 мг. Исследования, сравнивающие три режима дозирования фловисетрона 250 мг/месяц (утвержденная доза AD); нагрузочную дозу (LD) 500 мг в день 0, 250 мг в день 14,28, затем 250 мг/месяц; и высокую дозу (HD) 500 мг в день 0, 500 мг в день 14, затем 500 мг/месяц, показали, что LD и HD достигают устойчивых концентраций быстрее, чем AD. . В исследовании III фазы CONFIRM фулвестрант 500 мг значительно и клинически значимо продлил PFS (выживаемость без прогрессирования) по сравнению с фулвестрантом 250 мг у постменопаузальных пациенток с положительным рецептором гормонов при раке молочной железы, которые не прошли предшествующую эндокринную терапию (медиана PFS: 6,5 месяцев против 5,5 месяцев; HR=0,80; 95% ДИ 0,68,0,94; p= 0,006), при этом не наблюдалось увеличения числа нежелательных явлений или новых явлений безопасности в связи с каким-либо повышением дозы. Фулвестрант 500 мг одобрен в США, ЕС и Японии с сентября 2010 года. Учитывая опыт текущих клинических испытаний и фармакокинетические характеристики фулвестранта, в настоящее время ежемесячные контрольные визиты проводятся в основном в течение первых 3 месяцев приема препарата для наблюдения за общим состоянием пациентов, мониторинга побочных эффектов и соответствующих опухолевых маркеров, а оценка эффективности проводится каждые 3 месяца. Помимо исследования 0020/0021, было проведено несколько клинических исследований, подтверждающих роль фулвестранта в первой, второй и многолинейной эндокринной терапии постменопаузального (включая искусственную менопаузу) гормон-рецептор-положительного рецидивирующего метастатического рака молочной железы. Исследование EFECT показало, что фулвестрант (LD) был так же эффективен, как эксеместан, и хорошо переносился пациентками, которые не принимали НПВС. Верготе и др. сообщили, что применение других эндокринных терапий, включая ИИ, после прогрессирования фулвестранта все еще может привести к клинической пользе для некоторых пациентов, тем самым отсрочив начало химиотерапии. Рандомизированное клиническое исследование III фазы фулвестранта в комбинации с анастрозолом в сравнении с анастрозолом в первой линии лечения постменопаузального рецидивирующего метастатического рака молочной железы (SWOG S0226) было представлено на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в декабре 2011 года. На основании предыдущих исследований, которые показали, что фулвестрант более активен при низких уровнях эстрогена и что комбинация двух препаратов может снижать уровень ряда белков резистентности, исследование было задумано с целью выяснить, обладает ли комбинация двух препаратов синергическим эффектом и можно ли переходить на комбинированную терапию после неудачи лечения в группе монотерапии анастрозолом. В этом исследовании побочные эффекты были в основном переносимыми, частота побочных эффектов 3-го или более высокого класса составила 14,5% и 12,7%, и статистической разницы между двумя группами не было, хотя в группе комбинированного препарата было три случая смерти, связанных с лечением (две легочные эмболии и одна ишемическая энцефалопатия). Результаты эффективности показали, что медиана PFS составила 15 и 13,5 месяцев для группы, принимавшей фловисетрон (500 мг в день 0, 250 мг в день 14,28 и последующие 250 мг в месяц) в сочетании с анастрозолом 1 мг и группы монотерапии, соответственно (p=0,0145; HR=0,81, 95% ДИ 0,68-0,96), при этом дальнейший анализ подгрупп показал улучшение PFS в Что касается OS (общей выживаемости), группа комбинированного лечения также имела значительное преимущество (47,7 месяцев против 41,3 месяцев, p= 0,049;), и снова анализ подгрупп показал, что улучшение OS было значительным у пациентов, ранее не получавших ТАМ, но не у пациентов, получавших ТАМ. У пациентов, получавших ТАМ, существенной разницы не наблюдалось. Это исследование показывает, что фулвестрант в комбинации с анастрозолом продлевает PFS и OS, и поэтому ожидается, что эта комбинация станет новым стандартом лечения для первой линии эндокринной терапии при гормон-рецептор-положительном распространенном раке молочной железы. Фулвестрант предлагает новый вариант препарата для эндокринной терапии пациенток с распространенным постменопаузальным раком молочной железы, который безопасен и хорошо переносится, продлевая время получения пользы от эндокринной терапии и откладывая начало лечения цитотоксическими препаратами. Необходимы дальнейшие клинические исследования для изучения и наблюдения оптимальной схемы, эффективности и безопасности фулвестранта на всех этапах эндокринной терапии гормон-рецептор-положительного рака молочной железы, и, в частности, для сбора данных по китайским пациенткам.