[Аннотация] Микроэлемент селен имеет важное биологическое значение для человека и является незаменимым микроэлементом для человеческого организма. Щитовидная железа содержит наибольшее количество селена среди органов человека. Основной формой селена, функционирующей в организме, является белок с селеноцистеином в качестве активного центра, называемый селенопротеином. В организме человека было идентифицировано 25 селенопротеинов, из которых можно выделить шесть основных групп: семейство глутатионпероксидазы (GSH-Px), семейство йодтиронин-дейодиназы (DI), селенопротеин P, селенопротеин W, тиоредоксин-редуктаза (TR) и селенозамещенная фосфатсинтаза (SPS). Селен играет разнообразные биологические роли в организме, такие как антиоксидантная, повышающая иммунную функцию и противоопухолевая. Селен участвует в синтезе, активации и метаболизме тиреоидных гормонов и играет важную роль в окислительной и иммунной системах щитовидной железы. Дефицит селена тесно связан с зобом, аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, синдромом низкого T3, раком щитовидной железы и другими заболеваниями. Прием селенсодержащих препаратов пациентами с определенными нарушениями щитовидной железы может улучшить функцию щитовидной железы, что обеспечивает альтернативное лечение нарушений щитовидной железы.
1. Обзор селена
С момента открытия селена шведским ученым Берцелиусом в 1817 году росло понимание его биологического значения, а в 1957 году Шварц обнаружил, что низкие концентрации селена могут помочь предотвратить некроз печени, что делает его необходимым микроэлементом для жизни. Дефицит селена связан с более чем 40 заболеваниями, включая заболевания щитовидной железы, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, бесплодие, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [1,2].
Селеноцистеин (Sec) является основной биоактивной формой селена в организме, а селенопротеин — основной функциональной формой селена в организме. В организме человека было идентифицировано 25 селенопротеинов, из которых можно выделить шесть основных групп: семейство глутатионпероксидазы (GSH-Px), семейство йодтирониновой дейодиназы (DI), селенопротеин P, селенопротеин W, тиоредоксинредуктаза (TR) и селенофосфатсинтаза (SPS), причем две последние являются недавно открытыми селенсодержащими ферментами. Из них глубоко изучены семейство глутатионпероксидаз, семейство дейодиназ и семейство тиоредоксинредуктаз. Было обнаружено четыре представителя семейства глутатионпероксидаз, включая внутриклеточную глутатионпероксидазу, внеклеточную глутатионпероксидазу, фосфолипидную пероксидазу (или мембранную глутатионпероксидазу) и желудочно-кишечную глутатионпероксидазу, основной функцией которых является помощь в сжигании свободных радикалов. Семейство дейодиназ включает 3 члена. Идентифицировано по меньшей мере 3 представителя тиоредоксин-редуктазы. Селенопротеин P — это селенопротеин плазмы крови, который предположительно является белком-транспортером селена и может участвовать в метаболизме гемоглобина. Селенопротеин W — это внутриклеточный селенопротеин, который необходим для поддержания нормальной функции мышечной ткани [2,3]. Селен существует в организме в различных формах, помимо селенопротеина, таких как селенозамещенные аминокислоты, алкилаты селена и селеноглютатион, многие из которых обладают окислительно-восстановительной активностью [3,4].
Последние исследования показали, что селен играет важную роль в антиоксидантной системе щитовидной железы, иммунной системе и в синтезе, активации и метаболизме тиреоидных гормонов [3]. В этой статье мы сосредоточимся на тесной взаимосвязи между селеном и щитовидной железой.
2. Биологические функции селена и селенопротеинов
2.1 Разрушение свободных радикалов
Было обнаружено, что селеназа обладает очевидным эффектом против повреждения свободными радикалами, особенно GPx может уменьшить перекись водорода, перекись водорода липидов и фосфолипидов, таким образом, может уменьшить концентрацию свободных радикалов и реактивных видов кислорода. В циклооксигеназном и липоксигеназном путях GPx уменьшает промежуточные продукты гидропероксидов, тем самым подавляя выработку простациклина и лейкотриенов, вызывающих воспаление. Глутатионпероксидаза широко распространена в организме и является важным компонентом антиоксидантной системы, способствуя восстановлению токсичных перекисей, таких как перекись водорода и супероксид-анион, до гидроксилатов, которые разлагают перекиси, устраняют свободные радикалы, предотвращают реакции окислительного стресса в биологических макромолекулах, восстанавливают молекулярно поврежденные белки и поддерживают структуру и функцию клеточных мембран. Тиоредоксин-редуктаза очень важна для поддержания восстановленного состояния клеток. Исследования доказали, что в присутствии NADPH тиоредоксин-редуктаза может поглощать перекись водорода и перекиси липидов, а эффективность ее поглощения даже выше, чем у глутатионпероксидазы. Кроме того, GPx может регулировать респираторный взрыв путем удаления перекиси водорода и снижения продукции супероксида [5,6].
2.2 Укрепление иммунитета
Селен играет важную роль в функционировании иммунных клеток. Селен обладает значительными иммуностимулирующими эффектами, такими как усиление киллинговой активности Тс-клеток, усиление киллинга NK-клеток, пролиферация Т-клеток, усиление реакции на антигенные стимулы, усиление неспецифического иммунитета организма и регуляция секреции цитокинов, которые также были продемонстрированы в терапевтических исследованиях у пациентов с опухолями [7]. Исследования показали, что антиоксидантная и метаболическая модуляция через селеназу может быть важным способом, с помощью которого селен усиливает иммунную функцию. Тиоредоксин, каталитический субстрат тиоредоксин-редуктазы, стимулирует экспрессию альфа-рецептора интерлейкина 2. Поэтому тиоредоксин классифицируется как фактор роста Т-клеток [8,9]. Рамки считывания мРНК для различных генов, связанных с Т-клетками (например, IL-15, CD4, CD8, HLA-DR и т.д.), содержат до 10 внутрирамочных UGA-кодонов со структурой стебельчатой петли перед последовательностью вставки селеноцистеина, что может позволить этим мРНК составлять селенопротеины Т-клеток [9].
2.3 Метаболическая регуляция
Метаболизм эйкозаноида арахидоновой кислоты должен катализироваться глутатионпероксидазой для синтеза функциональных молекул, таких как тромбоксан и простагландины. Было показано, что низкий селеновый статус приводит к снижению уровня простагландинов и повышению уровня тромбоксана, что приводит к сужению сосудов, агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляционному состоянию, что было предложено в качестве одного из возможных механизмов антикардиоваскулярного эффекта добавок селена [9]. Дейодиназа катализирует дейодирование положения T45′ в процессе синтеза и регуляции тироксина для получения T3. Было обнаружено, что тиоредоксин представляет собой ключевой остаток цистеина на некоторых факторах трансляции, рецепторах адренокортикотропного гормона и молекулах NF-κB, который может претерпевать конформационные изменения в качестве каталитического субстрата для тиоредоксин-редуктазы. Это регулирует дифференциацию и пролиферацию клеток. Тиоредоксин-редуктаза также играет важную регуляторную роль в активности нуклеозиддифосфат-редуктазы. Селенит оказывает устойчивое активирующее действие на митоген-активированную протеинкиназу адипоцитов и S6 рибосомальную протеинкиназу, которые являются важными компонентами каскада фосфорилирования инсулиновой сигнализации, что позволяет предположить участие селена в инсулин-опосредованной регуляции метаболизма [10,11].
2.4 Антагонизация токсичных веществ
Селен, как отрицательно заряженный неметаллический ион, имеет сильное сродство к положительно заряженным металлам и может соединяться с ртутью, метилртутью, кадмием и свинцом и другими вредными для человека тяжелыми металлами в организме, образуя комплексы металл-селен-белок, которые выводятся из организма, действуя, таким образом, как средство детоксикации и детоксикации. Исследования показали, что высокие дозы мышьяка могут вызвать высокий уровень мышьяка в крови, печени и почках мышей, а после антагонизма селена уровень мышьяка в крови и почках мышей значительно снизился по сравнению с экспериментальной группой, получавшей только мышьяк, что указывает на то, что селен влияет на токсичность мышьяка [12]. В качестве другого примера, уровни ртути в волосах мышей были сопоставимы или немного выше, чем у матери, а уровни селена были значительно выше, чем у матери, предполагая, что мыши могут получать больше селена от матери для противодействия ртутной токсичности во время стадии развития плода, что еще раз подтверждает, что селен оказывает антагонистическое действие на ртутную токсичность [13].
2.5 Содействие репродукции
Неоднократно было доказано, что идиопатический выкидыш связан с дефицитом селена. Исследования показали, что женщины, у которых в первом триместре беременности произошел выкидыш или повторный выкидыш, также имели значительный низкий уровень селена в сыворотке крови, и что раннее невынашивание беременности может быть связано со снижением антиоксидантной защиты биопленки и ДНК из-за низкой концентрации селен-зависимого GPx. Исследования также показали, что уровень селена ниже у женщин с нуллипароскопией, у которых случались повторные выкидыши, чем у женщин из контрольной группы [2,14].
Уровень селена и образование спермы тесно связаны, и селен необходим для мужской фертильности. Селен необходим для биосинтеза тестостерона, образования спермы и нормального развития, и влияние дефицита селена на биосинтез тестостерона значительно. Поэтому селен необходим для поддержания мужской фертильности. В сперме животных, которых кормили диетой с дефицитом селена, наблюдались структурные аномалии, плохая подвижность сперматозоидов и тенденция к отрыву хвоста, что снижает шансы на оплодотворение [2,15].
3. селен участвует в физиологических функциях щитовидной железы
Известно, что щитовидная железа содержит наибольшее количество селена среди всех органов человека, особенно фолликулярный эпителий, экспрессирующий многочисленные функциональные селеноцистеин-содержащие ферменты, из которых идентифицированы четыре класса: Gpx, 5′-дейодиназа типа I, тиоредоксин-редуктаза и селенопротеин P. Селен оказывает следующие основные важные эффекты на функцию щитовидной железы [13].
3.1 Селен и антиоксидантная система щитовидной железы
Синтез гормонов щитовидной железы в организме требует окисления йода до активного йода тиреоидной пероксидазой (ТПО) в присутствии H2O2 с последующим йодированием остатков тирозина. Во время этого процесса фолликулярные эпителиальные клетки щитовидной железы постоянно вырабатывают H2O2 в концентрациях, превышающих те, которые необходимы для йодирования тиреоглобулина. Поэтому эффективная защита от H2O2 и промежуточных продуктов реактивного кислорода необходима для поддержания нормальной функции щитовидной железы. Глутатионпероксидаза — это антиоксидантный фермент, который удаляет Н2О2 липидов и перекиси фосфолипидов, тем самым поддерживая целостность клеточной мембраны.
Gpx подразделяется на внутриклеточную Gpx (eGpx), сывороточную Gpx (pGpx), желудочно-кишечную Gpx и фосфолипидную пероксидазу Gpx (PHGpx). Первые три расщепляют H2O2 и состоят из четырех одинаковых субъединиц, каждая из которых содержит один атом селена; в то время как PHGpx предпочитает расщеплять фосфолипидные пероксиды и является мембраносвязанным ферментом, содержащим один атом селена. Фолликулярная капсула щитовидной железы содержит селен, и в щитовидной железе может быть высокая экспрессия COX; кроме того, eGpx, pGpx и PHGpx экспрессируются в щитовидной железе [9,15]. Кроме того, на щитовидной железе были обнаружены селенопротеин P и тиоредоксин-редуктаза. Эти селенопротеины связаны с разнообразными клеточными функциями, такими как окислительно-восстановительное действие факторов транскрипции и цитодетоксикация. Наличие вышеупомянутых селенопротеинов, образующих антиоксидантную систему, необходимо для поддержания нормальной работы щитовидной железы.
3.2 Селен и дейодиназа
Тиреоидные гормоны — это группа йодсодержащих производных тирозина, которые синтезируются и секретируются фолликулярным эпителием щитовидной железы. Тиреоиды можно разделить на 3 типа: тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3) и анти-Т3 (рТ3). Семейство йодированных метионин дейодиназ (семейство ферментов ID) представляет собой гомодимер, состоящий из 27 субъединиц KD, и включает три типа йодированных ферментов: IDI, IDII и IDIII. IDI находится в печени, почках и гипофизе, и его функция заключается в преобразовании Т4 в Т3. IDII находится в тканях, которые не могут утилизировать Т3 в кровообращении, и его функция заключается в преобразовании Т4 в Т3 в тканях, которые не могут утилизировать Т3 в периферической циркуляции. ID III содержится в мозге, коже и плаценте и преобразует T4 в rT3 и превращает T3 в дийодтиронин. Таким образом, селен участвует в регуляции метаболизма тиреоидных гормонов. На активность ферментной системы ID влияет селен, причем наибольшее влияние оказывает IDI. Селен присутствует в активном центре IDI и участвует в составе пептидной цепи белка IDI в форме селеноцистеина, который играет важную роль в функционировании IDI. Поэтому IDI является необходимым условием для поддержания нормальной функции щитовидной железы. При дефиците селена в организме нарушается активность или экспрессия IDI, что должно привести к нарушениям в метаболизме гормонов щитовидной железы, т.е. к повышению уровня тиреотропного гормона (TSH) и T4 в плазме крови и снижению уровня T3. При дефиците селена и йода повышенные концентрации TSH и T4 в плазме еще более выражены [2,3,16].
4. селен и заболевания щитовидной железы
Селен играет ключевую роль в физиологических процессах щитовидной железы. Ненормальный уровень селена в организме может привести к различным заболеваниям, таким как зоб, аутоиммунное заболевание щитовидной железы (AITD), синдром низкого уровня Т3 и рак щитовидной железы.
4.1 Зоб
Несколько исследований показали, что селен в плазме и активность Gpx значительно снижены у детей с зобом в районах с низким содержанием йода, что позволяет сделать вывод о том, что зоб связан не только с йодом, но и что низкий уровень селена также играет важную роль. Механизм может быть следующим: (1) низкий уровень селена также может вызвать метаболические нарушения в тканях, особенно в тканях миокарда; митохондриальное окислительное фосфорилирование нарушено, и организму необходим относительно стабильный уровень Т3 для обеспечения метаболически необходимой энергии для нормального окислительного фосфорилирования; активность дейодиназы снижена и производство Т3 недостаточно для удовлетворения метаболических потребностей организма, а повышенный TSH регулирует щитовидную железу для выделения большего количества Т3; (2) низкий уровень селена делает Активность IDI в тканях печени и почек уменьшается, и производство Т3 в периферических тканях уменьшается, в то время как концентрация Т4 в крови увеличивается, а концентрация Т3 уменьшается; в то же время активность IDII в гипофизе уменьшается, что уменьшает производство Т3 в гипофизе и уменьшает эффект отрицательной обратной связи Т4, что увеличивает высвобождение TSH из гипофиза; (3) низкий уровень селена также влияет на активность Gpx в щитовидной железе, что ухудшает клиренс H2O2, произведенного в результате клеточного метаболизма и впоследствии Низкий уровень селена также влияет на активность Gpx в щитовидной железе, в результате чего нарушается клиренс H2O2, образующегося в результате клеточного метаболизма, что в свою очередь приводит к повышению активности ТПО, окислению неорганического йода H2O2 до активированного йода, ускорению синтеза тиреоидных гормонов и одновременному клиренсу H2O2. Низкий уровень селена вызывает усиление синтеза и секреции тиреоидных гормонов из-за вышеупомянутых факторов, недостаточные запасы Т3, Т4 и йода в тканях щитовидной железы, повышенное поглощение йода щитовидной железой, увеличение количества связанного с белками йода и повышение уровня TSH, что приводит к компенсаторному увеличению щитовидной железы [17-19].
4.2 Аутоиммунный тиреоидит (АИТ)
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) включает тиреоидит Хашимото, подострый лимфобластный тиреоидит и послеродовой тиреоидит. Это опосредованная Т-клетками аутоиммунная атака, приводящая к разрушению клеток щитовидной железы. Первое проспективное плацебо-контролируемое клиническое исследование селена при аутоиммунном тиреоидите было проведено в городе с дефицитом селена на востоке Германии [20], где Гартнер и др. лечили 70 пациенток с АИТ, получавших замену L-T4, 36 — селенит натрия (Na2SeO3) 200 мкг/день (2,53 ммоль/день) и 34 — плацебо. Через 3 месяца у пациентов в группе лечения наблюдалось значительное снижение титра TPOAb в крови, в среднем на 36% и до 60% у пациентов с уровнем TPOAb более 1200 МЕ/мл. У 9 пациентов уровень TPOAb в крови был полностью нормальным. В контрольной группе пациентов не наблюдалось значительного снижения уровня антител. В Греции Мазокопакис и др. лечили 80 пациентов с ГТ селенометионином (SeMet) 200 мкг/день (2,53 ммоль/день) в течение 6 месяцев, и средняя скорость снижения титра TPOAb в крови пациентов составила 9,9%. Затем 40 пациентов были случайным образом распределены в группу А, которые продолжали прием селена в той же дозе в течение 6 месяцев, и 40 пациентов в группу В, которые прекратили прием селена, и обнаружили, что титры TPOAb в группе А снизились еще больше, в общей сложности на 21% через 12 месяцев, в то время как у пациентов в группе В титры TPOAb в крови увеличились на 4,8% в течение следующих 6 месяцев [21]. В Турции Turker и др. лечили пациентов с АИТ селенометионином в дозе 100 мкг/день и обнаружили повышение уровня TPOAb (38,1%) через 3 месяца и значительное снижение уровня TPOAb, когда доза была скорректирована до 200 мкг/день, предполагая, что терапевтическая доза селена более 100 мкг/день необходима для эффективного снижения TPOAb и повышения активности Gpx [22]. Однако Nacamulli и др. изучали физиологическую дозу селена (80 мкг/день селенита натрия) для лечения пациентов с более легкой формой АИТ и профилактики прогрессирования заболевания и обнаружили снижение уровня TPOAb и TgAb на 30% и 19% соответственно через 12 месяцев. Это было первое исследование, которое показало, что долгосрочные фиксированные физиологические дозы неорганического селена могут лечить АИТ [23].
Совсем недавно в ходе исследования, проведенного в Австрии, 18 пациентов с АИТ получали селенит натрия 200 мкг/день в течение 3 месяцев без существенных изменений уровня TPOAb в крови [24]. Поэтому остается много вопросов относительно лечения АИТ селеном, например: почему некоторые пациенты с АИТ не реагируют на добавки селена? Связано ли это с индивидуальными различиями, продолжительностью и способом лечения, уровнем йода в разных регионах, какие значения TPOAb выше, чем требуется для добавки селена? и т.д. Для дальнейшего доказательства этого необходимы дополнительные эксперименты.
4.3 Болезнь Грейвса
Wertenbruch [25] и др. в исследовании 83 пациентов с ГД обнаружили, что TRAb был значительно выше в группе без ремиссии ГД, чем в группе с ремиссией, и хотя разница в уровне селена в крови между двумя группами не была статистически значимой, все пациенты с ГД, у которых концентрация селена в крови превышала 120 г/л, находились в ремиссии. Bacic-Vrca и др. обнаружили, что у 56 пациентов с ГД, получавших ММИ в сочетании с препаратами селена, функция щитовидной железы вернулась к норме быстрее в первой группе по сравнению с другой группой пациентов с ГД, получавших только ММИ [26].
4.4 Рак щитовидной железы
Несколько эпидемиологических данных показали, что потребление селена отрицательно связано со смертностью от рака. kucharewski и др. обнаружили, что уровень селена в тканях щитовидной железы был значительно ниже при раке щитовидной железы, чем при других заболеваниях щитовидной железы и в здоровом населении, что говорит о том, что низкий уровень селена в щитовидной железе может повышать риск развития рака щитовидной железы. Возможные механизмы этого: селенсодержащие соединения могут влиять на пролиферативный цикл и регуляцию опухолевых клеток; селен также оказывает множество эффектов на биохимию и функцию клеток; кроме того, селен может влиять на иммунную функцию организма [18, 27-29].
4.5 Синдром низкого уровня Т3
Исследования показали, что у пациентов с тяжелыми заболеваниями (особенно в палате интенсивной терапии), которым дают соли селена, уровень Т4 и Т3 восстанавливается раньше, чем в контрольной группе. Несмотря на нормальную функцию щитовидной железы у пациентов отделения интенсивной терапии, у них также часто значительно снижен сывороточный Т3 и нормальный Т4, что часто сопровождается низкими значениями селена в крови. Предполагается, что низкий уровень Т3 может быть связан со снижением активности IDI и что добавка селена может уменьшить степень снижения уровня Т3 в сыворотке крови. Кроме того, снижение содержания селена в крови может быть связано с негативными эмоциональными (например, боль, тревога и т.д.) эффектами у тяжелобольных пациентов [30, 31].
5. Заключение
В заключение следует отметить, что селен играет важную роль в поддержании нормальных функций организма, а также функции тиреоидной оси, и дефицит селена связан со многими нарушениями щитовидной железы. Из-за недостаточной специфичности уровень селена в сыворотке крови не может быть использован в качестве диагностического критерия при заболеваниях щитовидной железы. Учитывая, что большинство исследований показало, что уровень селена в сыворотке крови у пациентов с заболеваниями щитовидной железы значительно ниже, чем в здоровых популяциях, следует рассмотреть вопрос о соответствующем добавлении селена, что дает новые идеи для клинической практики, при условии, что время и дозировка добавок селена хорошо контролируются. Кроме того, за исключением патогенеза селена при зобе, роль селена при других заболеваниях щитовидной железы изучена недостаточно хорошо и нуждается в более глубоком исследовании.