Прошло почти 30 лет с тех пор, как австралийские ученые Уоррен и Маршалл впервые сообщили об успешном выделении культуры Helicobacter pylori (H. pylori) и связали ее инфицирование с язвенной болезнью и хроническим гастритом. За это время было разработано несколько международных и национальных консенсусов для продвижения и стандартизации лечения заболеваний, связанных с H. pylori, включая Второй Азиатско-Тихоокеанский консенсус, Второй консенсус Всемирной организации гастроэнтерологии для развивающихся стран, Четвертый Маастрихтский международный консенсус и Консенсус Североамериканского/Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Наша третья национальная консенсусная встреча по отдельным вопросам инфекции H. pylori состоялась в 2007 году, а четвертая консенсусная встреча запланирована на 2012 год. Эти новые консенсусные отчеты будут полезны для нашей текущей клинической работы и для пересмотра национального консенсуса. Ниже приводится краткий ответ на вопрос «кого следует лечить, какие методы выявления следует использовать и какие протоколы являются наиболее подходящими».
I. Кто должен лечиться
Маастрихтский консенсус IV (последний) утверждает, что существуют убедительные доказательства того, что эрадикация H. pylori снижает риск развития рака желудка.
H. pylori следует уничтожить для профилактики рака желудка в следующих случаях.
(1) ближайший родственник с раком желудка.
(2) принимали кислотоподавляющие препараты более 1 года.
(3) планируете принимать кислотоподавляющие препараты более 1 года.
(4) имеют факторы окружающей среды, которые подвергают их высокому риску развития рака желудка (сильное курение, работа с пылью, уголь, кварц, цемент или карьерные рабочие в течение длительных периодов времени)
(5) проживание в районе с высокой заболеваемостью раком желудка.
(6) тем, кто опасается развития рака желудка.
Азиатско-Тихоокеанский консенсус подчеркивает, что скрининг и лечение инфекции H. pylori в популяциях с высокой заболеваемостью раком желудка является эффективной стратегией профилактики рака желудка.
Показания к эрадикации H. pylori в нашем Лушаньском консенсусе 2007 года
Должно быть.
пептическая язва
ранний послеоперационный рак желудка
Лимфома желудочной слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT)
Хронический гастрит с атрофией и эрозией слизистой оболочки желудка
Хронический гастрит с диспепсическими симптомами
Планируемое длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)
Поддержка.
Семейный анамнез рака желудка
Необъяснимая железодефицитная анемия
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
Другие H. pylori-ассоциированные заболевания желудка (например, лимфоцитарный гастрит, гиперпластические полипы желудка, болезнь Менетрие)
Индивидуальный запрос на лечение
II. Что проверяется с помощью
Маастрихтский консенсус IV (последний) утверждает, что фекальный тест на антиген H. pylori с использованием моноклональных антител доказал такую же точность, как и дыхательный тест. В нескольких консенсусных заявлениях говорится, что серологические тесты не могут отличить текущую инфекцию от предыдущих, менее точны и имеют очень ограниченное клиническое применение, но подходят для эпидемиологических исследований. Если эндоскопия не проводится, консенсус-рекомендация заключается в проведении дыхательного теста на мочевину или фекального антигена.
III. Какие варианты лечения являются наиболее подходящими
Именно этому вопросу посвящен новый пересмотр консенсуса. С ростом резистентности H. pylori уровень эрадикации стандартной тройной комбинированной схемы, которая ранее была схемой первой линии, упал ниже или намного ниже 80%, тогда как инфекция H. pylori, как инфекционное заболевание, должна иметь уровень эрадикации выше 90%. Реальность такова, что показатели эрадикации снижаются, но потребности растут, и перед клиницистами стоит задача разрешить этот парадокс.
1. Факторы, влияющие на рекомендуемую схему лечения: Основными факторами являются: высокий уровень резистентности H. pylori, доступность висмута (недоступен во многих странах) и фуразолидона (недоступен в развитых странах); и используется ли рифабутин для эрадикации H. pylori (рекомендовано WGO и Азиатско-Тихоокеанским консенсусом). Высокие показатели резистентности H. pylori (кларитромицин, метронидазол, левофлоксацин, моксифлоксацин) в нашей стране; доступность висмута и фуразолидона сохраняется; рифабутин не рекомендуется (противотуберкулезный препарат второго ряда, широкое применение приведет к увеличению доли лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis).
2. Режимы: консенсус Маастрихта-III рекомендует два режима: стандартный тройной режим и висмутовый четверной режим, и подчеркивает, что в районах с уровнем резистентности к кларитромицину выше 15-20% перед применением тройного режима, содержащего кларитромицин, следует провести тестирование на лекарственную чувствительность или не использовать кларитромицин. Поскольку частота эрадикации при использовании стандартной тройной схемы снизилась, в последние годы появились новые схемы, включая последовательную терапию, сопутствующую терапию и тройную терапию левофлоксацином. Существует пять схем эрадикации.
Маастрихтский консенсус IV рекомендует эти пять схем.
1) Стандартная тройная схема: существует 2 схемы: ингибитор протонной помпы (ИПП) + кларитромицин + амоксициллин и ИПП + кларитромицин + метронидазол. Поскольку обе схемы включают кларитромицин, их применение ограничено в районах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину. Сообщается, что уровень резистентности к кларитромицину в Китае составляет 27%-38%.
Консенсус WGO предполагает, что оба антибиотика могут также использоваться с кларитромицином + амоксициллин. На самом деле, консенсус Маастрихта-III по висмутовым четверняшкам также не подчеркивает ограничение тетрациклина и метронидазола. Другие антибиотики, такие как фуразолидон и левофлоксацин, также использовались в схемах лечения висмутом. В настоящее время существуют зарубежные препараты, в которых висмут, тетрациклин и метронидазол помещены в одну капсулу для удобства приема. Уровень эрадикации этого препарата плюс ИПП в 10-дневной четверной схеме (классическая четверная схема) составил 93% по результатам анализа протокола (PP) и 80% по результатам анализа намерения к лечению (ITT) в крупном европейском многоцентровом исследовании, тогда как уровень эрадикации в 7-дневной стандартной тройной схеме, использованной в качестве контроля, составил только 70% и 55% [9]. Национальное исследование [10] также показало, что при использовании классической четверной схемы лечения частота эрадикации за 10 дней составила 89,4% (ИТТ) и 91,6% (ПП), в то время как при использовании стандартной тройной схемы в качестве контроля частота эрадикации за 7 дней составила 63,5% (ИТТ) и 65,1% (ПП). PPI + амоксициллин + фуразолидон + висмут на 2 недели повысили эффективность стандартной тройной схемы примерно на 10-14% по сравнению с контрольной группой без висмута.
(iii) Последовательная терапия: классическая схема состоит из двух 5-дневных режимов: ИПП + амоксициллин в течение первых 5 дней и ИПП + кларитромицин + метронидазол в течение вторых 5 дней. Маастрихтский консенсус IV рекомендует последовательную терапию в качестве первой линии, но Азиатско-Тихоокеанский консенсус не считает текущие данные в Азии достаточными для рекомендации последовательной терапии. Последовательная терапия. В нашем многоцентровом исследовании с большой выборкой частота эрадикации при анализе ПП классической последовательной терапии составила 75,2%, а частота эрадикации при анализе ПП классической последовательной терапии составила 75,2%.
(p=0,528), что не показало преимущества последовательной терапии.
(iv) Сопутствующая терапия: сочетание трех антибиотиков и ИПП в последовательной схеме (без определенного порядка) известно как сопутствующая терапия, и поэтому последняя является аналогом первой. Фактически, сопутствующая терапия появилась раньше последовательной терапии, хотя в более ранние годы она называлась ИПП плюс 3 антибиотика или четверная терапия без висмута. Мета-анализы показали, что частота эрадикации при сопутствующей терапии практически такая же, как и при последовательной терапии [15], и выше, чем при стандартной тройной схеме [16], информация о которой в Китае отсутствует.
⑤ Тройная схема лечения левофлоксацином: Первоначально предполагалось заменить высокоустойчивый кларитромицин на левофлоксацин для улучшения показателей эрадикации. Наше многоцентровое исследование с большой выборкой [17] показало, что частота эрадикации тройного режима левофлоксацина в течение 7 дней в качестве начального лечения при анализе ПП (83,0%, 122/147) была сопоставима с частотой эрадикации стандартной тройной терапии (ИПП + кларитромицин + амоксициллин) в течение 7 дней (78,2%, 111/142), при этом эффективность была ниже оптимальной.
3. вопрос о схемах первой и второй линии: что является основанием для разделения схем первой и второй линии? Обычными причинами отказа от применения препаратов второй линии являются высокая стоимость схемы лечения или высокий уровень побочных эффектов. Консенсус Маастрихта-III рекомендует ИПП + амоксициллин + метронидазол или ИПП + тетрациклин + метронидазол для схем второй линии без висмута. Маастрихтский консенсус IV рекомендует (см. Рисунок 1), чтобы в районах с высокой резистентностью к кларитромицину препаратом второй линии был левофлоксацин триплет, опять же на том основании, что он не использовался в первой линии терапии. Если выбор режима второй линии был главным образом
Если выбор схемы лечения второго ряда основывается в первую очередь на показателе «не используется», то у нас больше выбора, так как существует множество комбинаций антибиотиков. Если мы не ограничиваемся схемами первой и второй линии, то точнее было бы говорить о начальной терапии и восстановительной терапии. В настоящее время существует всего шесть антибиотиков, используемых для уничтожения H. pylori. Амоксициллин, фуразолидон и тетрациклин имеют низкий уровень резистентности (<5%) и относительно устойчивы к неудачному лечению, тогда как кларитромицин, метронидазол и левофлоксацин имеют высокий или очень высокий уровень резистентности и восприимчивы к резистентности после неудачного лечения. Теоретически, комбинация двух антибиотиков с низкой устойчивостью является наиболее эффективной, комбинация одного высокоустойчивого и одного низкоустойчивого - второй по эффективности, а комбинация двух высокоустойчивых антибиотиков - наименее эффективной. При выборе антибиотиков для начального и восстановительного лечения важно уделять должное внимание устойчивости бактерий. Тетрациклин и фуразолидон в настоящее время в Китае в дефиците, и легко устойчивые антибиотики не должны применяться повторно после их применения при первичном лечении, а если в сочетании с аллергией на пенициллин у пациента, то для восстановительного лечения не будет доступного препарата.
4. связь между продолжительностью лечения и эффективностью: Азиатско-Тихоокеанский консенсус утверждает, что увеличение продолжительности стандартной схемы триплета с 7 до 14 дней имеет ограниченное влияние на повышение эффективности. консенсус Maastricht-IV утверждает, что увеличение продолжительности с 7 до 10 или 14 дней повышает уровень эрадикации на 5%. Более того, проведенный ранее мета-анализ взаимосвязи между продолжительностью и эффективностью показал увеличение частоты эрадикации примерно на 12% при продолжительности лечения 14 дней по сравнению с 7 днями [18]. Однако последующий мета-анализ показал отсутствие разницы в показателях эрадикации не только через 10 дней по сравнению с 7 днями, но и через 14 дней по сравнению с 7 днями. Исследование стандартной тройной терапии (ИПП + кларитромицин + амоксициллин) в сочетании с висмутом в течение 7 дней против 14 дней показало, что уровень эрадикации через 2 недели был примерно на 12% выше, чем через 1 неделю.
Частота эрадикации была приблизительно на 14% выше в течение 2 недель по сравнению с 1 неделей (ITT анализ 93,7% против 80,0%); разница в частоте эрадикации между 1 и 2 неделями была минимальной для штаммов, чувствительных к кларитромицину, но значительно выше в течение 2 недель по сравнению с 1 неделей для штаммов, устойчивых к кларитромицину [20]. Полученные результаты позволяют предположить, что продленный курс терапии висмутом четыреххлористым может повысить эффективность и в определенной степени преодолеть устойчивость к кларитромицину, тем самым решив проблему использования кларитромицина в районах с высоким уровнем устойчивости к кларитромицину. Обзор, проведенный ведущими международными экспертами в области исследования H. pylori, подтвердил значимость полученных результатов. Результаты других исследований также свидетельствуют о том, что повышение эффективности длительных курсов терапии висмутом в четверной дозе представляется значительным по сравнению с длительными курсами стандартной тройной терапии.
Исходя из вышеприведенных данных, необходимо обсудить возможность применения пяти схем, рекомендованных Маастрихтским консенсусом-IV, в Китае с учетом нашей национальной ситуации.
① Стандартная тройная схема: должна быть отменена или, по крайней мере, не подходит для использования в большинстве регионов страны. Обоснование: Уровень резистентности к кларитромицину в Китае значительно превышает порог 15%-20%; частота эрадикации ниже или значительно ниже 80%, и пролонгированные схемы лечения имеют ограниченное применение; схемы четырехсторонней терапии имеют более высокие показатели эрадикации.
②Последовательная терапия: не должна использоваться. Обоснование: В нашем многоцентровом исследовании с большой выборкой не было показано никаких преимуществ; более надежная эффективность терапии висмутом четыреххлористым.
(iii) Сопутствующая терапия: не следует применять. Обоснование: Висмут может быть более подходящей заменой антибиотику (меньше побочных эффектов, больше свободы в выборе антибиотиков для восстановительного лечения); отсутствие информации из нашей страны.
④ Тройная терапия левофлоксацином: не должна использоваться. Обоснование: Уровень резистентности к левофлоксацину в Китае близок или превышает таковой к кларитромицину; уровень эрадикации при клиническом применении неудовлетворительный; комбинация терапии висмутом четыреххлористым может повысить эффективность.
Четырехсторонняя терапия висмутом: должна быть основным или единственным вариантом эрадикации H. pylori в Китае до появления нового варианта. Обоснование: Висмут доступен в Китае, и его преимущества в эрадикации H. pylori должны быть полностью использованы (консенсус Maastricht-IV подчеркивает использование последовательной или сопутствующей терапии, когда висмут недоступен); уровень эрадикации выше по сравнению с четырьмя вышеуказанными схемами; висмут недорогой и имеет более высокий профиль безопасности. Результаты мета-анализа показали, что единственным существенным различием в побочных эффектах терапии висмутом в течение 1-2 недель по сравнению со схемой без висмута был черный цвет фекалий.
6. Значение тестирования лекарственной чувствительности: Есть две основные роли, первая - мониторинг уровня резистентности H. pylori в различных регионах, вторая - руководство индивидуальным лечением. Консенсус Maastricht-IV о том, что тест на чувствительность к лекарственным препаратам следует проводить после двух неудач лечения или когда эндоскопия проводится по другим причинам после одной неудачи лечения, имеет самый низкий уровень доказательности и рекомендации (мнение экспертов). На Азиатско-Тихоокеанском консенсусном совещании не было достигнуто консенсуса (нет заявления) по вопросу тестирования лекарственной чувствительности, за исключением ссылки в конце консенсусного отчета: "...... Однако в большинстве случаев тестирование лекарственной чувствительности к антибиотикам не влияет на выбор второй или третьей линии". В консенсусе WGO тестирование лекарственной чувствительности определяется как передовой практики, но в консенсусе также упоминается, что использование эндоскопии нецелесообразно в большинстве развивающихся стран. Тот факт, что эндоскопия не может быть проведена для тестирования на чувствительность к лекарственным препаратам, показывает противоречивость мнений консенсуса. Отсутствуют клинические исследования, сравнивающие использование результатов теста на чувствительность к лекарствам для руководства индивидуальным лечением с эмпирическим экспертным лечением. Кроме того, существуют определенные проблемы с самим тестом на лекарственную чувствительность, такие как доступность, надежность и противоречивые результаты in vivo и ex vivo.
7. другие факторы, влияющие на уровень эрадикации: ①Курение: Азиатско-Тихоокеанский консенсус утверждает, что курение снижает уровень эрадикации H. pylori. Полиморфизм гена CYP2C19: этот ген участвует в метаболизме ИПП и имеет полиморфизмы (на которые можно сдать анализ), из которых у лиц с быстрым метаболизмом кислотоподавляющий эффект при приеме ИПП слабее, что снижает скорость эрадикации H. pylori при тройной терапии на основе ИПП. Азиатско-Тихоокеанский консенсус утверждает, что для преодоления полиморфизмов CYP2C19 в рамках восстановительной терапии более практичным является выбор высокопотентного препарата или увеличение дозы ИПП, а не проведение анализа на CYP2C19. (iii) Может ли добавление пробиотиков и пребиотиков повысить уровень эрадикации H. pylori: Консенсус Маастрихт-4 не дал положительного ответа на этот вопрос, а только заявил, что добавление определенных пробиотиков и пребиотиков может снизить неблагоприятные последствия эрадикационной терапии.