»Человеческой природе свойственно отдавать предпочтение новым препаратам, и вполне логично, что новым препаратам легко отдают предпочтение врачи и пациенты. Однако в клинической практике дорогие новые препараты могут быть не во всех отношениях лучше недорогих старых классических препаратов, и самое главное — использовать правильный препарат для правильной цели. Самые эффективные, безопасные и дешевые препараты для лечения заболеваний — вот что мы, врачи, ищем.
Выходя на консультацию, мы часто видим, что пациенты с красной волчанкой (SLE), которые использовали мортал-макролимус (MMF) с неудовлетворительными результатами, считают, что использовали лучшее лекарство и сделали все возможное, не зная, что эти пациенты не использовали самый классический циклофосфамид (CTX). Некоторые больные артритом не использовали метотрексат (MTX) до того, как стали применять дорогостоящие биологические препараты. Подобные явления становятся все более распространенными, и необходимо призвать к постоянному вниманию к клиническим исследованиям и применению классических противоревматических препаратов, облегчающих течение болезни (DMARD).
A. Новые препараты могут быть не лучше старых традиционных препаратов
CTX — один из классических препаратов, который был «атакован», но не превзойден Лу.
В начале 1990-х годов тема превосходства циклоспорина А (CsA) над CTX в лечении волчаночного нефрита часто обсуждалась на научных собраниях, но в конце 1990-х годов производители CsA прекратили свою академическую пропаганду, поскольку CsA не превосходил CTX в лечении волчаночного нефрита;
Однако международное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в 2007 году для лечения волчаночного нефрита показало, что MMF не превосходит CTX по эффективности и безопасности, что заставило производителя прекратить академическое продвижение MMF в области, не связанной с трансплантацией, и отозвать соответствующий отдел маркетинга с 1 октября 2007 года.
На самом деле, и CsA, и MMF являются эффективными противоревматическими средствами в качестве иммунодепрессантов. Комбинация MTX и CsA при ревматоидном артрите (РА) превосходит по силе почти любую другую комбинацию DMARDs. MMF заменяет CTX при волчаночном нефрите не с точки зрения эффективности по сравнению с CTX, а с точки зрения избежания гонадальной токсичности CTX. Ключом к появлению новых препаратов, которые станут эффективным оружием для клинического лечения заболевания, является точное нацеливание.
Биологические агенты для лечения РА практически беспрецедентны по своей эффективности в последнее время. А некоторые исследования показали их эффективность в остановке прогрессирования поражения и даже восстановлении повреждений. Однако их высокая цена привела к необходимости изменения политики медицинского страхования в США в ближайшем будущем. Даже сильная индустрия медицинского страхования США не может позволить себе такие дорогие препараты, поэтому наша зарождающаяся индустрия медицинского страхования должна быть еще более недоступной.
Хотя биологические препараты для лечения РА являются революционным достижением в противоревматической терапии, все еще подчеркивается, что для большей эффективности их можно использовать в комбинации с классическим противоревматическим препаратом MTX. Все биологические агенты являются лишь ключевой частью патологического механизма торможения артрита. Если их не использовать в комбинации с классическими цитотоксическими иммунодепрессантами, то после отмены препарата произойдет рецидив заболевания или выработка антител приведет к лекарственной недостаточности.
II. Метотрексат (MTX)
MTX является наиболее широко используемым препаратом в ревматологическом отделении и занимает первое место среди препаратов, назначаемых ревматологами в США. В последние годы MTX является очень недорогим и древним препаратом, который был представлен в 1948 году, а с 1951 года сообщается об эффективности при лечении псориаза, псориатического артрита и РА. В 1971 году FDA США одобрило его для лечения псориаза; в 1988 году он был одобрен для лечения активного РА.
С тех пор MTX был быстро принят ревматологами всего мира и зарекомендовал себя как DMARD с высокой эффективностью, быстрым началом действия, хорошей переносимостью и удовлетворительным соотношением польза/токсичность. Сегодня MTX используется для лечения не только РА, но и других аутоиммунно-опосредованных ревматических заболеваний, включая дерматомиозит, SLE и васкулит. До сих пор, и даже на значительный период времени в будущем, MTX является незаменимым препаратом для лечения РА.
Поскольку классический препарат MTX знаком всем, нет необходимости обсуждать здесь его рутинное применение. Однако недавнее клиническое исследование с доказательной медициной подтвердило превосходство инъекционного MTX над пероральным MTX в лечении РА.
MTX может назначаться как перорально, так и путем инъекций. Широко распространено мнение, что оба способа введения имеют одинаковую эффективность. Однако многолетний опыт автора показывает, что эффективность инъекционного MTX значительно выше, чем перорального. На протяжении более десяти лет наше отделение настаивало на инъекционном введении препарата в индукционной фазе лечения РА.
В 2003 году Kurnik et al [1] сравнили биодоступность перорального и подкожного MTX в популяции пациентов с болезнью Крона и обнаружили, что разница в биодоступности между пероральным приемом и подкожным введением была больше, со средним значением 0,73 и 95% доверительным интервалом (0,62-0,86). В 2004 году Alsufyani et al [2] исследовали 61 случай ювенильных пациентов, которые были неэффективны при пероральном приеме MTX или не переносили побочные эффекты. или непереносимости побочных эффектов при ювенильном идиопатическом артрите перешли на подкожные инъекции, при этом 76% пациентов достигли улучшения через 3 месяца и с меньшими побочными эффектами, чем при пероральном приеме.
В начале 2008 года первое многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, сравнивающее пероральный и подкожный MTX при РА, показало, что подкожный MTX значительно эффективнее перорального MTX, при этом статистически значимой разницы в переносимости не было.
В последние годы международное внимание было привлечено к превосходству инъекционного MTX над пероральным, и были проведены многоцентровые рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования, которые подтвердили эту гипотезу. За рубежом инъекционный MTX в основном вводится подкожно, в то время как в Китае в основном используется внутривенное введение. Автор изучил инструкции к инъекционной форме MTX, и отечественная форма не маркирована для подкожного введения, в то время как зарубежная форма маркирована для подкожного введения.
Хотя подкожная инъекция и внутривенная инъекция имеют одинаковую эффективность, последняя значительно увеличивает боль пациентов, риск лечения, трудозатраты медсестер и стоимость инъекции. Мы искренне надеемся, что подкожное введение MTX скоро станет доступным в Китае.
III. Циклофосфамид (CTX)
CTX является одним из наиболее часто используемых иммунодепрессантов в ревматологии и представляет собой классический старый препарат, который применяется в клинической практике уже полвека. При лечении тяжелых ревматических заболеваний, таких как критический SLE, ANCA-ассоциированный микрососудистый васкулит, он часто оказывает спасительное действие; а при трудноизлечимых заболеваниях он может в большей степени обратить вспять или остановить развитие хронических поражений и предотвратить хроническую недостаточность органов. Мы все знакомы с применением CTX и профилактикой и контролем инфекций, и здесь мы обсудим только овариальную токсичность и геморрагический цистит CTX.
1. Проблема токсичности яичников: SLE встречается у женщин детородного возраста. С развитием терапии и улучшением показателей долгосрочной ремиссии заболевания, вопрос о защите функции яичников при лечении СКВ становится все более актуальным. При тяжелой форме СКВ, особенно при волчаночном нефрите ВОЗ-IV, CTX является основным препаратом для индукционной терапии. Однако токсичность CTX для яичников несомненна, и у некоторых пациентов доза CTX, необходимая для индуцирования ремиссии, достаточна, чтобы вызвать овариальную недостаточность.
По данным литературы и исследования автора, толерантность яичников к CTX связана с кумулятивной дозой, возрастом и другими факторами [5]. С увеличением возраста переносимая яичниками доза CTX снижается. Это должно быть признано клинически, и максимальная кумулятивная доза CTX должна быть ограничена в соответствии с возрастом, чтобы эффективно предотвратить овариальную недостаточность. Здесь автор предлагает гипотезу «взаимосвязи между возрастом и риском для яичников дозы CTX», чтобы снизить частоту овариальной недостаточности.
Гипотеза заключается в следующем: «Кумулятивная доза CTX 8 г является дозой риска для яичников в возрасте 30 лет. На каждый 1 год меньшего возраста CTX можно увеличить на 1 грамм; на каждые 2 года большего возраста CTX нужно уменьшить на 1 грамм.» Если следовать этой гипотезе, яичники могут переносить 20 граммов в 18 лет, 13 граммов в 25 лет, 5 граммов в 36 лет, 3 грамма CTX в 40 лет, а после 46 лет яичники уже не переносят CTX. Однако после менопаузы, если состояние требует использования CTX, нет необходимости беспокоиться о токсичности яичников.
Это всего лишь гипотеза, и ожидается, что следование этой гипотезе и ограничение кумулятивной дозы CTX по возрасту позволит более 90% женщин с SLE избежать повреждения яичников от CTX. Это всего лишь гипотеза, которая должна быть изменена и определена в ходе дальнейших клинических исследований.
2, проблема геморрагического цистита: большое количество зарубежной литературы показывает, что лечение CTX ревматических иммунных заболеваний может привести к геморрагическому циститу с последующим фиброзом мочевого пузыря и раком мочевого пузыря. вероятность того, что лечение CTX ревматических иммунных заболеваний вызовет геморрагический цистит, за рубежом достигает 2%-40% [6]. Однако побочные эффекты геморрагического цистита, вызванного CTX, практически не встречаются ревматологам в Китае, что является проблемой, заслуживающей нашего глубокого осмысления и исследования.
В настоящее время автор использует стратегию клинико-эпидемиологического когортного исследования для отслеживания риска развития геморрагического цистита, вызванного CTX, при различных режимах дозирования. Если будет подтверждено, что этот побочный эффект редко встречается в китайской популяции ревматических заболеваний, можно будет предложить некоторые индукционные и поддерживающие методы лечения ревматических иммунных заболеваний с помощью CTX, отличные от западных, что еще больше повысит вероятность ремиссии ревматических иммунных заболеваний в Китае.
IV. Препарат Лейгонгтенг
Лейгонгтенг — эффективный препарат, используемый в традиционной медицине для лечения ревматических заболеваний в Китае. Хотя препараты Leigongteng еще не вышли на международный рынок и пока не признаны западными клиницистами. Противоревматический эффект Radix et Rhizoma превосходит противомалярийные препараты и салазосульфапиридин, и даже азатиоприн.
Основным побочным эффектом третиноина является гонадальная токсичность, которая при длительном применении может привести к преждевременной недостаточности яичников и бесплодию. Поэтому показаниями к применению препаратов третиноина должны быть в основном ревматизм у пожилых людей после менопаузы, а применение третиноина у молодых пациентов должно быть ограничено курсом лечения (например, 3 месяца). Следующим направлением исследований ученых, занимающихся фармакологическими исследованиями Лейгонгтенга, должно стать то, как вывести препараты Лейгонгтенга (например, полиглюкозид Лейгонгтенга) на международный рынок в качестве лекарства для лечения ревматических заболеваний у пожилых людей.
Надеемся, что в будущем мы не увидим, как иностранцы, получившие патентную защиту на ингредиенты препарата Leigongteng, будут импортировать их в Китай по высоким ценам, а использование нами собственных традиционных медицинских препаратов станет нарушением.
В заключение хочу сказать, что, хотя нас радует появление новых препаратов, которые добавляют в клинику новое терапевтическое оружие, нам по-прежнему необходимо уделять внимание клиническим исследованиям и применению хороших классических лекарств.