1. Общие сведения
Колоректальный рак стал третьей по распространенности злокачественной опухолью и является четвертой по количеству смертей от рака.
У двадцати-двадцати пяти процентов пациентов с колоректальным раком первоначально диагностируется IV стадия, а 15-25 процентов имеют сопутствующие метастазы в печени (CRCLM), из которых 70-80 процентов ограничиваются печенью;
Хирургическая резекция является наиболее эффективным методом лечения CRCLM, но только меньшинство пациентов подходят для прямой операции;
Доля сочетанных метастазов печени, подвергнутых лечебной операции (6,3%), значительно ниже, чем доля гетерохронных метастазов печени (16,9%) [ 7 ]. Пациенты, не получающие лечения, имеют плохой прогноз: менее 30% пациентов выживают после одного года, а 5-летняя выживаемость составляет менее 5%; 5-летняя выживаемость при одновременных метастазах в печень (3,3%) хуже, чем при гетерохронных метастазах в печень (6,1%);
С развитием технологии диагностической визуализации все большее количество поражений можно обнаружить на ранней стадии, поэтому доля одновременных метастазов печени постепенно увеличивается по сравнению с гетерохронными метастазами печени.
2. состав мультидисциплинарной команды
Эксперты в области лечения метастазов в печень колоректального рака из США, Европы и Азии.
1 координатор
5 онкологов (в том числе 2 гастроэнтеролога)
5 печеночных хирургов
1 колоректальный хирург
2 врача по визуализации
1 патологоанатом
1 молекулярный онколог желудочно-кишечного тракта
3. определение сопутствующих метастазов в печени
Биологическое поведение и прогноз сочетанных метастазов печени хуже, чем у гетерохронных метастазов печени, особенно по сравнению с отсроченными метастазами печени.
Сопутствующие метастазы печени следует рассматривать как «одновременно выявленные метастазы печени». Речь идет о метастазах в печени, которые обнаруживаются во время или до диагностики первичного очага.
Метастазы в печени, обнаруженные в течение 12 месяцев после диагностики первичного очага или операции, являются ранними гетерохронными метастазами печени.
Метастазы печени, обнаруженные по истечении 12 месяцев после диагностики первичного очага или хирургического вмешательства, являются гетерохронными метастазами печени с поздним началом.
4. руководство по диагностике и комплексному лечению метастазов в печень при колоректальном раке в китае
(V2013)(Китайский журнал практической хирургии, 2013, 33(8):635-44,)
Сопутствующие метастазы печени: метастазы печени, обнаруженные на момент постановки диагноза колоректального рака или в течение 6 месяцев после радикальной резекции первичного очага колоректального рака;
Гетерохронные метастазы печени: метастазы печени, возникающие через 6 месяцев после радикальной резекции колоректального рака.
5. место визуализации в выявлении сопутствующих метастазов в печени
Место визуализации в выявлении сопутствующих метастазов печени заключается, прежде всего, в обнаружении и дифференциации печеночных узлов и оценке резектабельности опухоли.
Лучшими инструментами оценки являются КТ и МРТ, а комбинированная торакоабдоминальная КТ является лучшим выбором для начального стадирования опухоли.
МРТ более чувствительна, чем КТ, для выявления поражений размером менее 25 пкс после неоадъювантной химиотерапии; ее следует проводить, когда поражения трудно различимы (небольшие печеночные узелки, как метастатические, так и доброкачественные поражения) или при наличии жировой ткани печени.
Если сопутствующий CRCLM изначально резектабелен, в зависимости от опыта и квалификации принимающей больницы, к высококачественной КТ может быть добавлена МРТ печени.
ПЭТ-КТ может использоваться для выявления внепеченочных метастазов, особенно у пациентов с рецидивами или высокой опухолевой нагрузкой (множественные узлы и/или крупные метастазы), а также у пациентов, которым планируется сложная резекция печени.
6. роль визуализации в оценке ответа опухоли на предоперационное лечение
Ø Следующая информация для оценки ответа опухоли на лечение на основе КТ-изображения должна быть предоставлена врачом, проводящим визуализацию.
Реакция на размер опухоли ;
Реакция морфологии опухоли;
Оценка жировой печени и портальной гипертензии;
Предоперационная оценка оставшегося объема печени.
МРТ печени показана при наличии печеночного стеатоза и у пациентов с неразличимыми поражениями печени, однако ценность рутинного использования МРТ для оценки опухолевого ответа неясна.
7. патология и молекулярная биология
Показатель патологического ответа опухоли на химиотерапию является суррогатным маркером для определения эффективности химиотерапии, биологического поведения опухоли, а также исхода рецидива и выживаемости.
Стандартные отчеты о патологии должны включать: размер и края опухоли; токсичность химиотерапии для неопухолевой ткани печени; микрометастазы и «ореол опасности» (который может указывать на плохую биологию опухоли).
Безопасные поля остаются конечной целью лечения; минимальное поле в 1 мм рекомендуется как эффективное.
Не было доказано, что окончательно установленные опухолевые маркеры различают биологическое поведение и прогноз одновременных и диахронических метастазов в печень.
Молекулярное выявление метастазов в печени приобретает все большее значение для оценки биологического поведения CRCLM, а мутации RAS (RAS и KRAS), как было показано, ассоциируются с ухудшением выживаемости без болезни и общей выживаемости после операции по поводу CRCLM, с или без анти-EGFR терапии.
8. режимы химиотерапии при сопутствующих неоперабельных метастазах в печень
Химиотерапия при метастатическом колоректальном раке дает высокий процент ответа на лечение — >50%, а медиана выживаемости составляет 30 месяцев. Все схемы химиотерапии первой линии при распространенном колоректальном раке могут быть использованы при сопутствующих метастазах в печень.
Лучшая химиотерапия первой линии рекомендована для потенциально резектабельных одновременных метастазов в печень всеми членами экспертной группы, кроме одного.
Оптимальные схемы химиотерапии при сопутствующих метастазах в печень включают двухлекарственные (например, FOLFOX, FOLFIRI) в сочетании с таргетными (например, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, выбранные в зависимости от статуса RAS), трехлекарственные (FOLFOXIRI) и трехлекарственные в сочетании с таргетными. При резектабельных одновременных метастазах в печень, по мнению экспертов, может назначаться только химиотерапия без применения таргетных препаратов, поскольку нет доказательств использования биологических препаратов.
При сопутствующих метастазах в печень следует провести не менее 4 циклов химиотерапии первой линии, а химиотерапию второй линии — в случае прогрессирования лечения первой линии или сохранения СД через 4 месяца; в этот момент следует использовать химиотерапию второй линии, если все еще желательна конверсия резектабельного или нерезектабельного в резектабельный вариант.
9. режим химиотерапии при сопутствующих неоперабельных метастазах в печень
Последовательная терапия (например, добавление третьего препарата к двум препаратам) является вариантом для тех, кто не отвечает на химиотерапию первой линии.
Каждые 2 месяца — лучшее время для оценки эффективности химиотерапии.
Эти рекомендации соответствуют рекомендациям ESMO по метастатическому колоректальному раку (например, два цитотоксических агента в сочетании с таргетной терапией для пациентов с потенциально резектабельным и нерезектабельным метастатическим колоректальным раком) и рекомендациям ICE для Англии и Уэльса.
Рекомендуемая общая продолжительность периоперационной химиотерапии составляет 6 месяцев (предоперационная и послеоперационная адъювантная).
10. Хирургическое вмешательство на первичном участке
Колоректальная хирургия должна выполняться специалистом по колоректальной хирургии.
Лапароскопическая колоректальная хирургия выполнима и дает такие же результаты, как и открытая операция, но она может быть сложнее, если опухоль инвазирует соседние органы или проникает в висцеральную брюшину (T4).
Предоперационная лучевая терапия первичной опухоли и химиотерапия метастазов в печень рекомендуются при раке прямой кишки низкой и средней степени тяжести в сочетании с сопутствующими метастазами в печень.
Если первичная опухоль и метастазы печени могут быть резецированы и операция не осложнена, можно выполнить одновременную резекцию, если требуется только ограниченная резекция печени. (Одновременная резекция не рекомендуется, если требуется обширная резекция печени (3 и более сегментов печени) или сложная операция на прямой кишке, при которой значительно возрастают послеоперационные осложнения и смертность).
Если сопутствующие метастазы в печени нерезектабельны, может оказаться полезной резекция бессимптомного первичного очага.
11. хирургия печени
Если первичный очаг бессимптомный, особенно при раке прямой кишки, требующем неоадъювантной лучевой терапии, может быть использована операция на печени (обратный подход). Если рак прямой кишки требует радиотерапии, а сопутствующие метастазы в печени требуют химиотерапии, рекомендуется короткий курс радиотерапии (5 x 5) с последующей химиотерапией.
В случаях, когда можно удалить и первичный, и метастатический очаги и требуется лишь ограниченное хирургическое вмешательство, можно удалить одновременно и первичный, и метастатический очаги.
Рекомендуется предоперационная химиотерапия для контроля метастазов и уменьшения размера поражения, чтобы облегчить операцию.
Обратная модель (приоритетная операция на печени) может быть использована, если метастазы в печени остаются большими после предоперационной химиотерапии и не подходят для одновременной резекции с первичным очагом.
У пациентов с СД, выявленным после оптимальной химиотерапии, резекция печени должна проводиться до тех пор, пока остаточный объем печени адекватен и имеется кровоток в печени и из нее. Резектабельность можно повысить с помощью ряда специальных средств. (например, PVE или поэтапная гепатэктомия)
12. рекомендации по различным клиническим сценариям сопутствующих метастазов в печень
В клинической практике основными факторами, определяющими принятие решения о лечении, являются состояние первичных и метастатических очагов, а точнее, требуется ли при первичных очагах экстренная операция, а также резектабельность первичных и метастатических очагов.
(1) Консенсусные рекомендации по бессимптомному CRC с сопутствующими резектабельными метастазами в печень
Единогласная рекомендация по предоперационной химиотерапии, 4-6 циклов. Однако данные LiverMetSrvey свидетельствуют о том, что 5-летняя выживаемость не лучше у тех, кто получил приоритетную химиотерапию, чем у тех, у кого первичные очаги были резецированы первыми. Однако, степень поражения была меньше у тех, кому была проведена приоритетная резекция первичного поражения, по сравнению с теми, кому была проведена приоритетная химиотерапия.
В случаях, когда первичным очагом является рак прямой кишки низкой или средней степени тяжести, часто требуется радиотерапия, и одновременная операция в этом случае не должна быть вариантом. Одновременная операция также не рекомендуется пациентам с первичным очагом в толстой или высокой части прямой кишки, если опухоль толстой кишки сложна для операции, или пациентам с высоким риском, или если требуется обширная резекция печени (≥3 сегментов печени).
Обобщенная рекомендация заключается в том, чтобы отдать предпочтение химиотерапии с одновременной радиотерапией или без нее, в зависимости от ситуации, с последующей одновременной операцией (для небольших резекций печени и легко резектабельных первичных участков) или поэтапной операцией (для других пациентов). Однако нет убедительных доказательств того, что эксперты рекомендуют сначала проводить химиотерапию, а не резекцию толстой кишки.
(2) Консенсусная рекомендация для бессимптомного CRC в сочетании с сопутствующими неоперабельными метастазами в печень
Экспертная группа согласилась с тем, что сначала следует проводить химиотерапию с целью преобразования метастазов в печени в резектабельные. Для потенциально резектабельных пациентов все поддержали оптимальный режим химиотерапии: два препарата в сочетании с биологическими препаратами или три препарата в сочетании с биологическими препаратами.
По возможности следует избегать одновременного хирургического вмешательства. Если метастазы в печени переходят в резектабельные, рекомендуется стратегия «перевернутой» операции (т.е. сначала печень). (5-летняя выживаемость при перевернутой модели составляет 42%, 33% для тех, кто удаляет толстую кишку первым, по сравнению с 28% для тех, кто удаляет ее одновременно).
При раке прямой кишки один подход заключается в проведении короткого курса радиотерапии для контроля первичного очага с последующей химиотерапией для уменьшения метастазов в печени, а другой — в проведении оптимальной химиотерапии с последующей радиотерапией и резекцией метастазов в печени в период ожидания операции на прямой кишке после радиотерапии.
(3) Консенсусные рекомендации по симптоматическому CRC в сочетании с сопутствующими резектабельными метастазами в печень
Симптомами CRC в основном являются кровотечение, обструкция или перфорация. Кровотечение часто можно остановить с помощью переливания крови, а при химиотерапии кровотечение обычно останавливается. Большинство экспертов (75%) согласны с тем, что предоперационная химиотерапия показана при CRC с кровотечением, в то время как другие (25%) считают, что сначала следует удалить первичный очаг.
При наличии перфорации требуется хирургическое вмешательство, а если опухоль легче удалить, то можно сделать резекцию. При более сложных операциях возможно наложение остомы. Группа согласилась с тем, что в этом случае, по возможности, следует сначала выполнить резекцию первичного участка.
Стентирование — это метод устранения обструкции, но в целом он неэффективен, и группа считает, что его следует применять только при легко резектабельных опухолях, особенно у пожилых пациентов, а не при правой гемиколэктомии, прямой кишке или у тех, кто принимает антиангиогенные препараты. При наличии четких клинических или визуализационных признаков полной обструкции, комиссия согласилась, что хирургическое удаление первичного участка должно быть предпочтительным, при этом 9/11 (82%) отдали предпочтение сопутствующей фистуле, а 2/11 (18%) — стентированию.
Хирургическая резекция первичного очага рекомендуется тем, у кого имеется комбинированная перфорация или обструкция (операция не рекомендуется при анемии, вызванной кровотечением), после чего проводится химиотерапия и резекция метастазов в печени.
(4) Консенсусные рекомендации для симптоматического CRC в сочетании с сопутствующими неоперабельными метастазами в печень
Экспертная группа считает, что целью лечения этой группы пациентов является перевод метастазов печени в резектабельные. Использование стентов не рекомендуется во избежание таких осложнений, как перфорация, перемещенное кровотечение и боль. Как уже упоминалось ранее, при сочетании с перфорацией или обструкцией первичная локализация должна быть резецирована, а выбор системной химиотерапии может также относиться к предыдущим клиническим сценариям.
В целом, в случае комбинированной перфорации или обструкции рекомендуется сначала удалить первичный очаг, затем провести химиотерапию, а после уменьшения метастазов в печени — резекцию печени. В случаях анемии, вызванной кровотечением, рекомендуется индукционная химиотерапия для уменьшения первичного очага и метастазов с последующей резекцией большей опухолевой нагрузки (обычно сначала печень, т.е. перевернутая модель).
Заключение
Одновременные метастазы печени должны конкретно называться «одновременно выявленные метастазы печени», т.е. выявление метастазов печени предшествует или одновременно с диагностикой первичного очага. Одновременные метастазы печени имеют худшие биологические характеристики и меньшую продолжительность выживания, чем гетерохронные метастазы печени. Для определения резектабельности метастазов в печени рекомендуется первоначальная высокодозная КТ с абдоминальным усилением.
1) При бессимптомном CRC в сочетании с сопутствующими резектабельными метастазами в печени рекомендуется химиотерапия в качестве первого выбора, с одновременной лучевой терапией или без нее, в зависимости от ситуации, с последующей одновременной (малая гепатэктомия и легко резектабельные первичные очаги) или этапной операцией (остальные пациенты). Нет более убедительных доказательств для рекомендации химиотерапии первого выбора, как и в случае резекции первичного очага, и клинические исследования в этой области продолжаются.
(ii) При бессимптомном CRC в сочетании с сопутствующими неоперабельными метастазами в печени рекомендуемым первым выбором является оптимальная химиотерапия для перевода метастазов в печени в резектабельные. Затем выполняется резекция метастазов печени и первичного очага.
(iii) При симптоматическом CRC в сочетании с сопутствующими резектабельными метастазами в печень рекомендуется резекция первичного очага при наличии перфорации или обструкции (не рекомендуется при анемии из-за сочетанного кровотечения), затем химиотерапия и резекция печени.
④ При симптоматическом CRC в сочетании с сопутствующими неоперабельными метастазами в печень, если они сочетаются с перфорацией или обструкцией, рекомендуется резекция первичного очага с последующей химиотерапией, а затем резекция печени после уменьшения метастазов в печени. В сочетании с кровотечением, приводящим к анемии, рекомендуется индукционная химиотерапия для уменьшения размеров первичного очага и метастазов с последующей приоритетной резекцией большей опухолевой нагрузки (обычно сначала печень, т.е. перевернутая модель).
⑤ При потенциально резектабельных метастазах в печень рекомендуется не менее 4 циклов химиотерапии первой линии оптимального режима (два препарата в сочетании с таргетной или три препарата или три препарата в сочетании с таргетной) с оценкой эффективности каждые 2 месяца в течение 6 месяцев химиотерапии (предоперационной плюс послеоперационной). Трансартериальная инфузионная химиотерапия также имеет высокую частоту ответов и может быть одним из вариантов лечения.