Целесообразна ли антиандрогенная терапия при раке молочной железы у мужчин?
Рак мужской груди (РМЖ) — это очень редкое заболевание, для лечения которого существует мало методов. В статье в журнале CancerLetters доктор Лауро из Италии описывает молекулярные и эндокринные концепции, связанные с андрогенным рецептором (AR) и андрогенами при MBC, описывает доказательства применения антиандрогенной терапии в клинической практике.
Современный статус заболеваемости МБК
РМЖ составляет 0,5-1% от всех случаев рака молочной железы (РМЖ) и преобладает у пожилых мужчин, причем заболеваемость увеличивается с возрастом, в отличие от бимодальной структуры заболеваемости раком женской молочной железы (РМЖ). MBC чаще возникает у мужчин с высоким соотношением женских и андрогенов, например, при синдроме Клайнфельтера, заболеваниях яичек, ожирении или заболеваниях печени.
Генетически, МБК имеет общие факторы риска с ФБК, такие как герминальные мутации BRCA1 и BRCA2, и другие генетические изменения, связанные с МБК, включают PALB2, AR, CYP17, CHEK2 и RAD51B.
Данные о существующих методах лечения МКБ получены из небольших ретроспективных исследований, а проспективные исследования трудно проводить из-за редкости заболевания и трудностей с набором пациентов.
Гормональное лечение МКБ
В 1940-х годах лечение в основном осуществлялось путем хирургической коррекции уровня гормонов, включая орхиэктомию, адреналэктомию и резекцию гипофиза. Хирургическая корректировка уровня гормонов в настоящее время заменена медикаментозным регулированием уровня гормонов.
Огромные успехи в фармакологическом лечении гормон-рецептор-положительного ФБК оказали глубокое влияние на лечение МБК. Поскольку большинство МБК являются эстроген-рецепторными (ER)-позитивными, экспрессия ER еще выше, чем при ФБК; некоторые исследования показали, что терапия, направленная на ER, эффективна у пациентов с МБК. В последние несколько десятилетий антиэстрогенная терапия для лечения MBC высоко ценилась, но ее успех затмил другие методы лечения.
В середине 1980-х годов Лопес предложил теорию сходства между МБК и раком простаты, а именно андрогенную зависимость, и доказал, что антиандрогенная терапия может привести к регрессии опухоли. Предыдущие доказательства потенциала антиандрогенной терапии были получены только на основе экстраполяции результатов лечения в небольших выборках метастатического MBC. Важность андрогенов в MBC была вновь поднята в последние годы с развитием ИИ, поскольку пациенты, получающие лечение ИИ, получают терапевтический эффект из-за снижения уровня 17b-эстрадиола и повышения уровня андрогенов вследствие активации обратной связи гипоталамо-гипофизарной системы.
Мутации в гене андрогенного рецептора (AR)
Впервые о мутации AR в МБК было сообщено в 1992 году, когда у двух братьев с МБК одновременно развилась андрогенорезистентность. 13 пациентов с МБК, обследованных 1 год спустя, обнаружили мутацию в экзоне 3, и пациенты, несущие эту мутацию AR, продемонстрировали нечувствительность к андрогенам.
Учитывая, что случаи РМЖ с мутацией АР были обнаружены в контексте нечувствительности к андрогенной терапии, было выдвинуто предположение, что АР обладает защитным действием, и что мутация может вызывать снижение активности АР, тем самым противодействуя защитному действию андрогенов у пациентов РМЖ. Однако также предполагается, что мутации AR приводят к изменению взаимодействия с нормальными белками или что мутации AR приобретают измененную специфическую для последовательности способность связывания ДНК, что позволяет AR связываться с элементами эстрогенового ответа (ERE) и способствовать транскрипции генов, регулируемых эстрогенами.
Генетические данные скудны и даже неоднозначны, но было выдвинуто предположение, что этиологией МБК является андрогенная гиперчувствительность, вызванная либо мутациями AR, либо длинными CAG-повторами. Если AR играет защитную роль в MBC, как это может объяснить регрессию опухоли после антиандрогенной терапии?
Субклассификация МКБ
Попытки дальнейшей субклассификации MBC начались недавно. Первоначальные геномные исследования позволили предположить существование двух подклассов MBC, мужского сложного и мужского простого, причем последний считается заболеванием, характерным только для мужчин. На основании статуса экспрессии генов, МБК был далее идентифицирован как два подкласса, люминальныйМ1 (70%) и люминальныйМ2 (30%), причем выживаемость и биологическое течение пациентов в этих двух группах полностью различаются.
В другом исследовании, посвященном изучению различий между MBC и FBC, около 1 000 генов были дифференциально экспрессированы, причем в MBC было значительно больше генов, связанных с AR, что свидетельствует об активации AR. Использование FBC в качестве предвестника, выяснение молекулярных механизмов активации AR в MBC может помочь в разработке терапевтических стратегий и терапевтического потенциала фармакологического ингибирования AR.
В клетках БК клинический исход активации AR коррелирует с ER-статусом, при этом лечение андрогенами подавляет ERα-управляемую пролиферацию в ERα-положительных клетках, а лечение андрогенами способствует пролиферации в ER-отрицательных БК (молекулярные подтипы потовых желез или интралюминальные андрогенные рецепторы).
Ранние исследования показали эффективность билирубамида в лечении ER-отрицательной/AR-позитивной ФБК, что подтверждается эффективностью энзалутамида в лечении AR-позитивной трижды-отрицательной ФБК в исследовании фазы 2, в котором были охарактеризованы генетические изменения, обусловленные андрогенами, и которые ассоциировались с лучшими клиническими результатами. Энзалутамид также подавлял рост ER-положительных/AR-положительных опухолей in vivo, что коррелировало с высоким соотношением ядерных AR:ER.
С ростом понимания молекулярных особенностей ФБК (например, тройная негативная БК имеет шесть различных молекулярных подтипов) и результатов существующих клеточных и животных моделей, АР-направленная лекарственная терапия, вероятно, будет активной, а генетические исследования обещают стать перспективными для субклассификации МБК, но все еще необходимы многочисленные усилия для содействия развитию АР-направленной лекарственной терапии при МБК.