Китай является крупной страной по распространению гепатита В, где около 10-12% населения инфицированы гепатитом В. Продольные исследования показали, что совокупная 5-летняя частота цирроза печени у пациентов с нелеченным хроническим гепатитом В составляет 8-20%, при этом примерно у 20% пациентов с нелеченным компенсированным циррозом печени в течение 5 лет развивается декомпенсированный цирроз [2C4,11C13], а 14-35% пациентов с нелеченным декомпенсированным циррозом выживают в течение 5 лет [2C4,12]. Первичный рак печени ежегодно возникает примерно у 2-5% пациентов с циррозом печени, вызванным гепатитом В [13]). Естественная история инфекции вируса гепатита В делится на пять фаз: 1. Фаза иммунной толерантности. Она также известна как наша обычная основная тройка с нормальной функцией печени. Эта стадия чаще всего наблюдается до подросткового возраста и также является стадией здорового носительства. 2. Стадия активации иммунитета при HBeAg-положительной инфекции. Обычно клинически проявляется как большая тройная положительная реакция с рецидивирующими аномальными показателями АЛТ. 3, Стадия неактивного носительства HBV. Чаще всего встречается у маленьких тройняшек с нормальной функцией печени и низким уровнем вирусной репликации. 4. HBeAg-отрицательная стадия медленного гепатита В. Малая тройка положительная, или 1 или 5 положительных, но функция печени снова неоднократно отклоняется от нормы. 5, HBsAg-негативная стадия. В основном наблюдается при 2, 4 и 5 положительных стадиях со стабильной функцией печени. отрицательная HBVDNA. Примечание: Цирроз может развиться на всех вышеперечисленных стадиях, кроме стадии иммунной толерантности, или может развиться рак печени, только частота возникновения варьируется от стадии к стадии. Ответ на клиническое лечение противовирусной терапии гепатита В дается в соответствии со следующими 10 вопросами: 1. Как следует оценивать заболевание печени до начала лечения? 2. цели и конечные точки лечения? 3. каково определение ответа? 4. выбор терапевтических средств первой линии? 5. прогнозирование ответа на лечение? 6. определение лекарственной устойчивости и как с ней бороться? 7. Как проводится мониторинг лечения? 8. Когда следует прерывать лечение? 9. Как лечить особые группы населения? 10. Какие темы выходят за рамки противовирусной терапии? 1. Как следует оценивать заболевание печени до начала лечения? В первую очередь следует оценить связь между заболеванием печени и ВГВ и тяжесть заболевания печени. Все ближайшие члены семьи и половые партнеры должны быть протестированы на ВГВ-М, а ВГВ-М отрицательные должны быть вакцинированы. Необходимо проводить длительное наблюдение, так как существует период иммунной толерантности при нормальном АЛТ и период инактивации при периодически нормальном АЛТ. Каждые 3 месяца. Оценка заболевания печени проводится следующим образом: 1) АЛТ, АСТ, АКП, ГГТ, ТБИЛ, АЛБ, глобулин, ПТ, анализ крови, УЗИ. 2) HBVDNA. (ВОЗ рекомендует использовать IU/мл для определения уровня HBVDNA. Рекомендуется заменить копии/мл на IU/мл. 1IU Ì 5,6 копий/мл, 10E4 копий/мл Ì 2000 IU/мл) 3) Имеется ли сопутствующая инфекция. (например, ВИЧ, HDV и наличие алкогольной печени или АИГ, метаболического заболевания печени. Для анти-HAV отрицательных пациентов рекомендуется вакцинация против HAV. 4) Биопсия ткани печени может помочь в принятии решения о необходимости лечения. Переходная эластография обеспечивает хорошее неинвазивное исследование цирроза, но результаты ненадежны при наличии повышенного уровня АЛТ. 2. Цели и конечные точки лечения? Цель: Улучшить качество жизни пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) и остановить прогрессирование до цирроза, декомпенсированного цирроза и первичного рака печени. Конечная точка: Идеальной конечной точкой является исчезновение HBSAg, а реалистичной конечной точкой — устойчивая вирусологическая негативность. 1) Е-антиген положительные или отрицательные пациенты, у которых исчезает поверхностный антиген, достигают длительной ремиссии даже при отсутствии поверхностных антител. 2) Устойчивая вирусологическая негативность с биохимическим ответом, исчезновением Е-антигена и постоянным появлением антител также приведет к длительной ремиссии у большинства пациентов. 3) Стойкое необнаружение вируса также может быть лучшей конечной точкой лечения после длительной противовирусной терапии. Примечание: Интерфероны, несмотря на относительно короткий срок действия, имеют большое количество побочных эффектов, высокую краткосрочную стоимость и низкую долю пациентов, достигающих желаемой конечной точки. С другой стороны, нуклеозидные аналоги, хотя и удобны в лечении, требуют длительного лечения, а во время лечения могут возникать вирусные мутации, что затрудняет достижение идеальной конечной точки. Это связано с длительным стабильным присутствием ккДНК вируса гепатита В в гепатоцитах, которую трудно очистить. Исследования показали, что cccDNA и HBSAg положительно коррелируют, и исчезновение HBSAg может в определенной степени свидетельствовать об излечении от гепатита B. Кроме того, вирусологические исследования показали, что период полураспада кцДНК составляет около 8 месяцев, и вирусологи считают, что если репликация вируса может быть полностью подавлена так, что пул кцДНК не сможет пополняться, то для его распада потребуется около 16 лет. Поэтому противовирусная терапия — это длительный процесс, который требует полного понимания и сотрудничества со стороны пациента. 3. Каково определение ответа? Ответ подразделяется на биохимический, серологический, вирусологический и гистологический. Ответ также делится на две части для лекарственных препаратов: один для интерферонов (ИФН) и один для нуклеозидных аналогов (НА). Интерферон: за сохранением биохимического ответа необходимо следить в течение как минимум 1 года после прекращения приема препарата, каждые 3 месяца, а у некоторых пациентов — в течение 2 лет, чтобы определить, наступил ли устойчивый ответ. Серологический ответ — это преобразование позитивности антигена Е в позитивность антител и поверхностного антигена в поверхностные антитела. Вирусологический ответ — это HBVDNA < 2000 МЕ/мл. через 6 месяцев после начала лечения и сохраняется в течение 6-12 месяцев после прекращения приема препарата. Устойчивый вирусологический ответ - HBVDNA < 2000 МЕ/мл. в течение как минимум 12 месяцев после прекращения лечения. Лечение NAs: 1. Первичный неответ означает снижение уровня HBVDNA < 1 log10 МЕ/мл по сравнению с исходным уровнем через 3 месяца после лечения. 2. Вирусологический ответ означает HBVDNA ниже линии обнаружения, тестирование проводится каждые 3-6 месяцев. 3. Частичный ответ: снижение HBVDNA > 1 log10 МЕ/мл через 6 месяцев после лечения. 4. Вирусологический прорыв: уровень HBVDNA увеличился на 1 log10 МЕ/мл после лечения. 5. устойчивость HBV к NAs (лекарственная устойчивость) 6. нет данных по прекращению приема NAs в общей практике. Небольшое число пациентов может прекратить лечение, прекращение определяется как ответ на интерферон Тканевой ответ: 1. Полный ответ: вирусологический ответ плюс исчезновение HBSAG, 2. Частичный ответ: снижение оценки HAI более чем на 2 балла. 4. Выбор терапевтических средств первой линии? Показания к лечению: HBVDNA > 2000 МЕ/мл, аномальная АЛТ или тяжелое заболевание печени. Иммунотолерантные пациенты: Е-антиген положительный: возраст < 30 лет, нормальная АЛТ, высокая вирусная нагрузка, отсутствие в семейном анамнезе ГЦК или цирроза печени, отсутствие признаков заболевания печени, могут не проходить лечение или биопсию, но должны наблюдаться раз в 3-6 месяцев, биопсию или лечение следует рассмотреть у пациентов старше 30 лет с семейным анамнезом ГЦК и цирроза печени. E-антиген отрицательный: нормальный уровень АЛТ, вирусная нагрузка 2000 - 20 000 МЕ/мл, отсутствие признаков заболевания печени, отсутствие лечения или биопсии. Однако за ними необходимо тщательное наблюдение в течение 3 лет, после чего они должны наблюдаться пожизненно как неактивированные пациенты с ХБП, для неинвазивной оценки степени цирроза. Пациенты с иммуноактивным хроническим гепатитом В, как положительные, так и отрицательные по антигену Е, имеют два варианта противовирусной терапии: 1. интерфероны. 2. NAs. Преимуществами интерферонов являются ограниченная продолжительность терапии (обычно 12 месяцев), отсутствие риска лекарственной устойчивости, высокие показатели сероконверсии (частота исчезновения HBsAg через 12 месяцев после 6 месяцев лечения ПЕГ-ИФН-2а составляет 3%, увеличиваясь до 9% через 3 года и 12% через 5 лет). Частота исчезновения HBsAg при лечении NA составляет 0,0). Недостатками являются умеренная противовирусная эффективность, риск серьезных побочных эффектов, плохая переносимость и необходимость подкожных инъекций. Преимуществами NA являются высокоэффективное подавление вируса, хорошая переносимость и простота перорального приема. Недостатками являются: неопределенный курс лечения, требующий длительного лечения, риск вирусной мутации, неизвестная долгосрочная безопасность некоторых препаратов. Уровень резистентности к NAs показан на диаграмме ниже: Большинство пациентов в Китае, инфицированных вирусом гепатита B через передачу от матери к ребенку, пережили состояние иммунной толерантности. В это время противовирусная терапия неэффективна, поскольку иммунная функция ребенка еще не завершена, и иммунная система еще не способна распознать вирус гепатита B. По мере взросления иммунная функция учащихся средних и старших классов постепенно улучшается, и иммунная система инфицированного человека постепенно начинает распознавать вирус гепатита В, а иммунные клетки неоднократно атакуют вирус. Это лучшее время для выбора иммуномодулирующей и противовирусной "двухсторонней" интерфероновой терапии или других противовирусных препаратов, которые могут эффективно подавлять репликацию вируса гепатита В для достижения долгосрочной стабильности и эффективного контроля прогрессирования заболевания. Поскольку противовирусные препараты имеют свои особенности, конкретные варианты лечения должны быть специально оговорены с врачом. Примечание: PEG-IFN-2b, эмтрицитабин и тенофовир в настоящее время не разрешены для лечения гепатита В в Китае. . 5. Прогнозирование ответа на лечение? 1) Интерферон До лечения: Е антиген положительный ХГВ, HBVDNA <2 * 10E8 МЕ/мл, ALT 2-5 раз, генотип HBV A или B имеет более высокую скорость исчезновения поверхностного антигена, чем D/C. Во время лечения: E антиген положительный ХБП с HBV DNA <20,000 МЕ/мл на 12 неделе с 50% вероятностью анти-HBe сероконверсии [105]. Последние данные показывают, что HBsAg <1500 МЕ/мл на 12 неделе является сильным предиктором сероконверсии анти-HBe [107,108]. Если HBsAg >20 000 МЕ/мл через 12 недель или отсутствие изменений в количественных показателях HBsAg говорит об очень низкой вероятности сероконверсии анти-HBe [107C109] . E-антиген-негативный ХБП с ДНК HBV <20,000 МЕ/мл через 12 недель имеет 50% вероятность устойчивого ответа после отмены препарата. Несколько недавних исследований показали, что снижение уровня HBsAg предсказывает вирусологический ответ и исчезновение HBsAg [113C115]. 2) НС: до лечения: Е-антиген положительный ХБП, HBVDNA <2 * 10E8 МЕ/мл, АЛТ 2-5 раз, высокая сероконверсия анти-HBe. Вирусный генотип не влияет. Во время лечения: вирусологический ответ (HBVDNA ниже линии обнаружения) на 24 неделе лечения ламивудином, телбивудином прогнозирует низкий уровень резистентности. Как выбрать терапию интерфероном и АН: преобладает мнение, что интерферон не вызывает резистентности, имеет относительно короткий курс лечения и высокую серологическую конверсию. Монотерапия АН предпочтительнее энтекавира или тенофовира (высокий барьер резистентности), остальные 3 АН выбираются только в том случае, если первые 2 препарата недоступны или признаны неэффективными, или по некоторым специфическим причинам (например, наличие другого тяжелого заболевания, цирроза). 6. Определение лекарственной устойчивости и как с ней бороться? Лекарственная устойчивость определяется как снижение вирусной нагрузки пациента <2log после лечения НС или повторное появление отрицательной вирусной нагрузки в крови после того, как она стала отрицательной. Неудачу лечения НС предпочитают отличать от первичного отсутствия ответа (возможного примерно у 10-20% пациентов с АДВ) и вирусологического прорыва. Выбор препарата основывается на генетических локусах резистентности. _ Устойчивость к ламивудину: перейти на тенофовир (или добавить адефовир, если тенофовир недоступен) (B1). Резистентность к адефовиру: если у пациента нет предварительной чувствительности к адефовиру, перейдите на энтекавир или тенофовир (B1); энтекавир предпочтителен для пациентов с высокой вирусной нагрузкой (C2). Если у пациента врожденная резистентность к ламивудину, перейдите на тенофовир (C1). Резистентность к телбивудину: перейти на тенофовир (или добавить адефовир, если тенофовир недоступен) (C1). Резистентность к энтекавиру: перейти или добавить тенофовир (или добавить адефовир, если тенофовир недоступен) (C1). Резистентность к тенофовиру: данных о резистентности к тенофовиру нет, поэтому опыта нет. Однако к резистентным участкам следует добавлять энтекавир, телбивудин, ламивудин или эмтрицитабин (C2). Энтекавир может быть предпочтительнее, особенно у пациентов, которые ранее принимали ламивудин (C2). 7. Как контролируется лечение? Интерферон: анализы крови, АЛТ каждый месяц. TSH каждые 3 месяца. Все пациенты находятся под контролем безопасности в течение 12 месяцев лечения. HBeAg, анти-HBe и ДНК HBV должны быть проверены через 6 месяцев, 12 месяцев и 6-12 месяцев после лечения. Если ДНК HBV отрицательна, а анти-HBe положителен в течение 12 месяцев, необходимо количественно определить HBsAg и провести мониторинг. При отрицательном HBsAg следует контролировать уровень анти-HBs. E антиген положительные пациенты с HBsAg > 20 000 МЕ/мл в течение 3 месяцев или без изменений HBsAg и низкой вероятностью конверсии E антигена [107C109]; рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении терапии ПЕГ-ИФН. Е-антиген-негативные пациенты должны находиться под наблюдением для количественного определения HBsAg, если HBVDNA остается отрицательной в течение 12 месяцев. Если HBsAg не снижается, а ДНК HBV снижается ниже 2 log10 МЕ/мл после 3 месяцев лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии ПЭГ-ИФН [111,112]. NAs: мониторинг АЛТ, ДНК HBV каждые 3 месяца и количественные два с половиной теста ежегодно. Телбивудин: необходим дополнительный мониторинг креатинкиназы для отслеживания болезненности мышц. Адефовир: дополнительный мониторинг функции почек, фосфора в сыворотке крови, рутинный анализ мочи Энтекавир: мониторинг концентрации лактата в сыворотке крови или скорости связывания CO2 в случае мышечного дискомфорта или тошноты. 8. Когда следует прервать лечение? Лечение NAs может быть длительным, и может потребоваться прерывание лечения до исчезновения HBsAg, особенно у пациентов с циррозом. HBsAg следует контролировать раз в 12 месяцев. 9. Как лечить особые группы населения? У пациентов с заболеваниями почек дозу НС следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина. Также следует контролировать уровень креатинина. Мониторинг концентрации в крови, влияние тенофовира на плотность костной ткани у пациентов с циррозом, миопатия, вызванная телбивудином, долгосрочные канцерогенные эффекты энтекавира и тенофовира еще не изучены. Интерферон противопоказан пациентам с циррозом В. Энтекавир и тенофовир являются предпочтительными для рассмотрения. Однако вероятность развития молочнокислого ацидоза выше при использовании энтекавира у пациентов с декомпенсированным циррозом (показатель MELD >20) [153]. Даже при использовании эффективных АН частота развития ГЦК у таких пациентов остается высокой и даже не останавливает прогрессирование, поэтому по-прежнему требуется регулярный контроль УЗИ, АФП и, при необходимости, трансплантация печени. Перед трансплантацией печени рекомендуется лечение АН с высоким барьером устойчивости. ламивудин или адефовир в сочетании с HBIg снижают реинфекцию трансплантата на < 10% [155,157,158]. Энтекавир также эффективен и безопасен в блокировании реинфекции HBV без профилактики HBIG [159]. Пациенты с коинфекцией ВИЧ: для контроля рекомендуется тенофовир, эмтрицитабин и ламивудин. Пациенты с коинфекцией HDV: (PEG-)IFN - единственный препарат, эффективный против HDV [178C183], тестирование на РНК HDV через 3-6 месяцев после лечения, может потребоваться 1 год лечения, а более длительный курс может быть полезен. Однако опубликованных данных по определению продолжительности терапии нет. Хотя NA не эффективны против HDV, может потребоваться контроль HBVDNA на уровне 2000 МЕ/мл. Коинфекция ВГС: лечение ВГС с помощью АНов для контроля репликации ВГВ. Острый гепатит: использование АН может быть полезным, но не подтверждается данными из больших выборок. (A1). Дети: перед началом лечения должны быть подвергнуты критической оценке. Данные о безопасности и эффективности имеются только по обычному интерферону, ламивудину и адефовиру. Беременные женщины: ИФН противопоказан. FDA относит ламивудин, адефовир и энтекавир к классу С, а типифовир и тенофовир - к классу В. Доказано, что ламивудин и телбивудин безопасны при лечении HBsAg-положительных беременных женщин с высокой вирусной нагрузкой (HBV DNA >10E6C7 МЕ/мл) после 3 месяцев гестации и снижают вероятность внутриутробной передачи и перинатальной передачи (при активной и пассивной иммунизации, проводимой ВВ)[208,209,211C213] (B1). Если беременная женщина не получает противовирусную терапию, особенно после родов, она подвергается риску развития активности гепатита. Необходимо тщательное наблюдение. Безопасность грудного вскармливания во время приема противовирусной терапии неизвестна, поэтому от грудного вскармливания можно отказаться. Сообщалось о концентрации тенофовира в грудном молоке, а пероральная биодоступность в этот период ограничена, поэтому младенец подвергается воздействию лишь небольших концентраций и считается безопасным. Пациенты с иммуносупрессией: Пациенты, у которых HBsAg и анти-HBc положительные до начала иммуносупрессивной терапии или химиотерапии, должны иметь анализ и мониторинг уровня ДНК HBV и должны получать профилактическую противовирусную терапию NAs. Пациенты с почечной недостаточностью и трансплантацией почки: Эти пациенты должны быть вакцинированы, если у них нет гепатита В. ХГВ в сочетании с почечной недостаточностью можно лечить интерфероном или NAs с коррекцией дозы. Лечебная доза должна корректироваться в процессе лечения в соответствии с результатами мониторинга функции почек. Необходимо контролировать сопутствующие заболевания, такие как гипертония и сахарный диабет. У пациентов с почечным трансплантатом следует избегать применения интерферона и рекомендуется профилактика с помощью НС. Пациенты с внепеченочными проявлениями поражения: например, поражение кожи, узелковый артериит и т.д., могут ухудшиться от применения интерферона. Контролируемых исследований в этой области очень мало, сообщения о случаях показывают, что лечение NAs эффективно, при этом больше данных в пользу того, что ламивудин, энтекавир, тенофовир могут быть более эффективными. 10. Другие темы, кроме противовирусной терапии? Многие больницы и гепатологи сейчас говорят о противовирусных препаратах. Кажется, что нет другого лечения, кроме противовирусного. На самом деле, противовирусное средство — это только средство достижения цели, цель — успокоить воспаление печени. Если после противовирусного препарата гепатит не утихает, важно, с одной стороны, искать причину, а с другой — уменьшить или подавить воспаление печени. В частности, контроль воспаления печени должен быть приоритетным. Неспособность контролировать воспаление печени свидетельствует о снижении функции печени, а когда функция печени нарушится, жизнь человека прекратится даже без вируса. Поэтому антивирусное лечение НС должно сочетаться с приемом печеночных протекторных препаратов или травяных сборов в течение определенного периода времени, чтобы нормализовать АЛТ на ранних стадиях. Те методы лечения, которые оказались эффективными при отсутствии НС, следует использовать в комбинации (например, аналоги солодки, аналоги wu wei zi). Противовирусная терапия, особенно с использованием интерферона, может быть дополнена иммуномодулирующей терапией по мере необходимости и может принести пользу. Пациенты с гепатитом В не являются иммунокомпрометированными, а скорее иммунодисбалансными. Современные исследования подтверждают это. Патогенез гепатита В в основном связан с относительным снижением функции хелперных супрессорных Т-лимфоцитов, что приводит к повышению функции относительных хелперных киллерных Т-лимфоцитов. Все иммуномодулирующие препараты, применяемые в настоящее время в западной медицине, являются иммуноукрепляющими (например, тимидин). Иногда это может не дать желаемого эффекта. Поэтому с точки зрения иммуномодуляции можно рассматривать китайскую медицину, потому что она вся посвящена балансу, от Вселенной до внутренней среды человека, все должно быть в равновесии. Западная медицина говорит о стабильности внутренней среды, которая является своего рода балансом. Если внутренняя среда не стабильна, человек не сможет выжить. Поэтому, будь то баланс иммунитета, баланс внутренней среды или баланс между человеком и природной средой, в конечном итоге западная медицина и китайская медицина идут одним и тем же путем. Пациентов с циррозом печени, вызванным гепатитом В, следует наставлять по жизни, особенно тех, кто находится в состоянии декомпенсации. Например, избегать нечистой диеты, особенно сырых продуктов, включая фрукты, соленые овощи и другие продукты, так как риск развития инфекции выше, чем польза от употребления фруктов. Клинически также возможно встретить пациентов с нормальной функцией печени, у которых все же имеется цирроз, что, по некоторым литературным данным, связано с легким воспалением. У некоторых из этой группы HBVDNA ниже тестовой линии, следует ли им проводить противовирусную терапию? Следует ли им проводить антифибротическую терапию? На этот вопрос нет ответа и нет систематического исследования. Пациентам рекомендуется сделать биопсию печени.