Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1), также известный как болезнь фон Реклингхаузена или периферический нейрофиброматоз, является аутосомно-доминантным заболеванием с распространенностью от 1/ 3 000 до 1/ 3 500, из которых 50% обусловлено генетическими мутациями, что делает его одним из самых распространенных генетических заболеваний. В 1987 году Национальные институты здоровья (NIH) предложили клинические критерии для диагностики NF1, которые основаны на двух или более из следующих клинических проявлений:
(1) 6 или более пятен цвета кофе с молоком с максимальным диаметром не менее 15 мм у взрослых и не менее 5 мм у детей;
(2) 2 или более нейрофибромы любого типа или по крайней мере 1 плексиформная нейрофиброма;
(3) Пигментные пятна в подмышечной впадине или в паху;
(4) Глиома зрительного нерва;
(5) 1 или более узелков Лиша (мальформационная опухоль радужки);
(6) Характерные скелетные изменения;
(Одним из диагностических критериев НФ1 является характерное поражение скелета.
I. Клинические проявления скелетных деформаций у пациентов с НФ1
Клинические проявления скелетных дисплазий при НФ1 разнообразны и включают сколиоз, боковой кифоз, поражения шейного отдела позвоночника, спондилолистез, поражения костного роста, врожденные прогибы и псевдоартрозы, субпериостальные костные разрастания, истончение костной коры, низкий рост и деформацию большой головы, дисплазию птериона. К другим скелетным деформациям относятся чрезмерный рост, деформация грудной клетки, вальгус колена, остеолитическая деформация, остеосклероз, сращение ребер, агенезия надколенника, синдактилия и другие врожденные скелетные деформации.
1. Деформации позвоночника
Наиболее распространенным проявлением НФ1 является сколиоз, которым страдают примерно 10-30% пациентов, причем сколиоз при НФ1 обычно преимущественно грудной, затем тораколюмбальный и реже поясничный и шейно-грудной. По типу сколиоза чаще встречается одинарный изгиб, затем двойной большой изгиб. Существуют две основные клинические классификации: недистрофический сколиоз и дистрофический сколиоз, которые классифицируются в зависимости от наличия или отсутствия структурных изменений в позвоночнике; и четыре типа сколиоза, которые классифицируются в зависимости от сагиттальной морфологии:
(1) без аномальной сагиттальной морфологии;
(2) с передним кифозом;
(3) с дугообразным кифозом;
(4) угловой кифоз.
Недистрофический сколиоз очень похож на идиопатический сколиоз, в то время как дистрофический сколиоз имеет очень характерные особенности визуализации:
(1) Карандашеобразные изменения ребер (ширина самого узкого ребра меньше минимального диаметра второго ребра);
(2) ротация тела позвонка по измерению Мо-Нэша более 7,5 мм;
(3) гребешок заднего края тела позвонка (расстояние от вершины кривой до заднего края тела позвонка больше 3 мм в грудном отделе позвоночника и больше 4 мм в поясничном отделе);
(4) гребешок на переднем крае тела позвонка;
(5) латеральная гребешковатость тела позвонка;
(6) корональное или сагиттальное расклинивание тела позвонка;
(7) поперечные пикнотические изменения;
(8) увеличение расстояния между корешками позвонков;
(9) расширение межпозвоночного отверстия.
Наиболее распространенными из этих изменений являются карандашеобразные изменения ребер, ротация тела позвонка и гребешок заднего края тела позвонка. Дистрофический сколиоз обычно начинается рано, быстро прогрессирует, часто вовлекает менее пяти позвонков и трудно поддается лечению. Обычные осложнения при лечении дистрофического сколиоза включают мягкость и низкую прочность тела позвонка, а также тенденцию к прогрессированию сколиоза после фиксации пациента, что свидетельствует об аномальном качестве или количестве костной ткани у пациентов с NF1. Zhu Feng и др. проанализировали визуализацию НФ1 с дистрофическим сколиозом и пришли к выводу, что между НФ1 с дистрофическим сколиозом и идиопатическим сколиозом существуют значительные различия в визуализации. Наиболее распространенными изменениями визуализации были неравномерные изменения короткой дуги позвоночника в 100% случаев, расширение оболочки позвоночника или выбухание позвоночного канала в 100% случаев, гребешкообразное нарушение краев тел позвонков в 87% случаев и расширение позвоночного канала в 85% случаев.
2. Псевдоартроз большеберцовой кости или изменения свода стопы
Псевдоартроз при НФ1 обычно возникает в одностороннем порядке в голени, частота встречаемости составляет около 3%. Типичный переднебоковой изгиб голени при НФ1 легко отличить от слабого бокового изгиба голени у других детей, и изгиб голени обычно становится очевидным в возрасте 1 года, когда дети с НФ1 начинают стоять и ходить. Несмотря на хирургическое вмешательство, такое как костная пластика или костная пластика с васкуляризированным наконечником, низкая способность к заживлению после перелома большеберцовой кости часто приводит к псевдоартрозу в возрасте 1 года. Дисплазия длинных костей, в основном большеберцовой кости, обычно приводит к переломам и остеонекрозу, иногда требующим ампутации.
3. Птеригоидная дисплазия
Наиболее очевидным черепно-лицевым поражением у пациентов с НФ1 является односторонняя деформация большого крыла бабочки. Обычно она протекает бессимптомно, но может быть диагностирована с помощью рентгенографии черепа или компьютерной томографии. Птеригоидные поражения относительно редки в общей популяции и связаны с НФ1 более чем в 50% случаев. Они встречаются у 3-7% пациентов с НФ1. Аномальный рост черепа с поражением птеригоидов у детей с НФ1 может также привести к прогрессирующей деформации лица. Полученные ими данные позволяют предположить, что типичные поражения птеригоидного отдела черепа у пациентов с НФ1 могут иметь общий патогенез с поражениями позвонков и длинных костей.
4. Другие скелетные дисплазии
Помимо односторонних изменений дуги большеберцовой кости, сообщалось о поражении других длинных костей, включая лучевую и ключицу. Эти поражения могут появиться в младенчестве и раннем детстве до появления подтвержденных признаков, таких как молочные пятна типа café-au-lait. Патологические переломы происходят в возрасте около 10 лет и обычно приводят к формированию псевдоартроза. Лечение псевдоартроза затруднено из-за повторного перелома, который может произойти после лечения. В пораженных конечностях прогрессирующая деформация и атрофия от перелома часто приводят к ампутации.
II. Снижение костной массы или остеопороз
Изучение снижения костной массы или остеопороза у пациентов с НФ1 началось в начале 21 века. В 2001 году Иллес и его коллеги использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA) для измерения минеральной плотности костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) у 12 пациентов с НФ1 с деформацией позвоночника. минеральной плотности), в среднем возрасте 19,1 года (7,6-42,7 года). BMD поясничного отдела позвоночника был значительно ниже у этих пациентов, и была обнаружена возможная отрицательная корреляция между тяжестью сколиоза и значением Z BMD поясничного отдела позвоночника, но статистически значимой разницы обнаружено не было.Illes et al. измерили BMD у 12 пациентов с NF1 с деформацией позвоночника и провели анализы сыворотки и мочи на метаболиты у этих пациентов. Однако лабораторные тесты не выявили значимых результатов. Кроме того, в этом исследовании не было сопоставимых по возрасту и полу контролей для измерения BMD.
В 2005 году Ламмерт и др. провели измерения BMD с помощью количественной ультрасонометрии (QUS) на правой пятке 104 взрослых пациентов с НФ1, 66 женщин (средний возраст 41,5 года, 20-80 лет) и 38 мужчин (средний возраст 44 года, 20-75 лет), и обнаружили, что НФ1. Z-значение у пациента было ниже, чем ожидалось для нормальной контрольной популяции. Контрольными эталонными данными были значения BMD-T и скорректированные по возрасту и полу значения Z для 5368 здоровых взрослых в Германии. Кроме того, распределение значений Z у пациентов с НФ1 было значительно ниже по сравнению с нормальным контролем, что позволяет предположить, что снижение BMD является общей особенностью пациентов с НФ1, а не отдельной проблемой, затрагивающей лишь небольшую группу пациентов. Два человека в их исследовании были спортсменами, у которых значения Z были значительно выше, что позволяет предположить, что увеличение физической активности у пациентов с НФ1 может значительно улучшить BMD и, таким образом, повысить эффективность лечения.
У пациентов с НФ1 со сколиозом, требующим хирургического лечения, снижение ИМТ может быть более выраженным. При поправке на возраст и пол, значения BMD-T были значительно ниже у пациентов с НФ1 со сколиозом, которым потребовалась операция, чем у пациентов, которым операция не потребовалась, и эта разница была статистически значимой. Все эти пациенты имели тяжелый сколиоз с предоперационным углом Кобба более 50 градусов и были классифицированы как дистрофический сколиоз. 33 пациента с НФ1 со сколиозом, которым не потребовалось хирургическое лечение, имели показатели BMD-Z примерно такие же, как 60 пациентов с НФ1 без сколиоза. 35 пациентов с НФ1 и 26 нормальных пар были изучены Куорилехто и др. Все нормальные контрольные группы и 26 пациентов с НФ1 были старше 20 лет. Среди пациентов с НФ1 старше 20 лет было 14 мужчин и 12 женщин, семь из которых были в пременопаузе.
На умеренный грудной сколиоз пришлось 34,3% (12/35) пациентов. 1 пациент перенес ортопедическую операцию по поводу сколиоза. 2 пациента со сколиозом были моложе 20 лет. Результаты данного исследования показали, что BMD и минеральное содержание костной ткани (BMC) были значительно ниже как у мужчин, так и у женщин, страдающих НФ1. Самый низкий локальный BMD у пациентов с NF1 был сосредоточен в несущих вес областях тела, чего не наблюдалось в контрольной группе. Физиологическая активность и история болезни пациентов с NF1 не давали разумного объяснения снижению BMD и BMC. Эти результаты позволяют предположить, что патологический механизм заболевания скелета у пациентов с NF1 может включать нарушение развития скелетной системы и повреждение поддерживающих скелетных структур. Однако для данного исследования не было доступно нормальное контрольное население в возрасте до 20 лет.
В 2006 году Ламмерт и др. изучили уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и количество кожных нейрофибром у 55 пациентов с НФ1 и 58 здоровых людей из контрольной группы и обнаружили, что показатели 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у пациентов с НФ1 были значительно и статистически достоверно ниже, чем в нормальной контрольной группе. Снижение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у пациентов с НФ1 может привести к снижению BMD.
В 2007 году Стивенсон и др. провели сравнительное исследование 84 педиатрических и подростковых пациентов с НФ1 (5-18 лет) и 293 нормальных контрольных групп (3-21 год) и обнаружили статистически значимое снижение ИМТ бедра, шейки бедра, поясничного отдела позвоночника и всего тела у пациентов с НФ1. ИМТ был значительно ниже у пациентов с НФ1 с пороками развития скелета или без них, чем у контрольных групп, но снижение было более выраженным у пациентов со скелетными пороками развития. Пациенты с НФ1 были разделены на группы с деформациями скелета и без них, и у пациентов с НФ1 без деформаций скелета ИМТ был значительно ниже по сравнению с контролем. Статистической разницы в BMD между группами с деформациями скелета и без них не было.
В данном исследовании измерялся ИМТ у пациентов с NF1 в подростковом возрасте, и было предсказано, что они будут склонны к остеопорозу и переломам, когда станут взрослыми. Хотя инактивация гена NF1 приводит к снижению BMD, другие гены, действующие как модификаторы, могут вызывать развитие очаговых скелетных деформаций в сочетании с соматическими мутациями. Кроме того, без информации, полученной в проспективных исследованиях до появления скелетных деформаций, трудно определить, вызывают ли скелетные деформации снижение BMD или снижение BMD провоцирует скелетные деформации.
Если снижение BMD повышает риск локализованных деформаций скелета, клиницистам следует как можно раньше вмешаться в ситуацию у таких пациентов. Однако вполне вероятно, что снижение подвижности пациента вследствие сколиоза или дисплазии длинных костей приведет к снижению BMD. Поэтому в дальнейших исследованиях следует обратить внимание на биологические функции остеобластов и остеокластов у пациентов с гаплоинсуффективным NF1 и изменения в сигнальных путях, регулирующих их функции.
Dulai et al. применили DXA к 23 педиатрическим и подростковым пациентам (5-18 лет) с NF1 без скелетных деформаций для измерения BMD, включая BMD всего тела, поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра. qus измерял широкополосное ультразвуковое ослабление обеих пяток. Результаты показали, что средние значения Z BMD, соответствующие возрасту и полу, были ниже нормы во всех группах. Средние Z-значения широкополосного ультразвукового ослабления пятки также были значительно ниже нормы. Yilmaz и др. провели DXA у 31 ребенка с НФ1 (3,1-18 лет) для измерения BMD поясничного отдела позвоночника, всего тела, проксимального отдела бедра и предплечья. 11 пациентов имели скелетные деформации, включая 5 с легким сколиозом. Результаты показали значительное снижение BMD в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра у детей с NF1, особенно у тех, кто имел скелетные деформации. Однако у детей с НФ1 не было выявлено значительного снижения системного ИМТ. Кроме того, в этом исследовании не было контрольных групп, сопоставимых по возрасту и полу.
В 2008 году Брунетти-Пьерри и др. применили DXA для анализа 73 неселективных пациентов с НФ1, 26 мужчин и 47 женщин, в основном детей и подростков (средний возраст: 16,6 лет, 2,8-58,9 лет). Измеряемые параметры включали BMC, площадь костной ткани и BMD (общая масса тела, поясничный отдел позвоночника, трохантер и шейка бедра). В группе с низкой костной массой измеряли метаболизм кальция и фосфора, оборот костной ткани и BMD после применения лечения витамином D и кальцием. Результаты показали, что средний ИМТ поясничного отдела позвоночника и содержание минералов в костной ткани всего тела были значительно и статистически достоверно ниже по сравнению с контрольной группой. 54 пациента с НФ1 моложе 20 лет имели значительно более низкие, чем нормальные, скорректированные значения BMC-Z. Гистологический анализ образцов костной ткани пациентов с НФ1 выявил значительные изменения в микроархитектуре кости из-за уменьшения объема отменной кости у пациентов с НФ1. Результаты этого исследования свидетельствуют о возможном системном нарушении метаболизма костной ткани вследствие функционального дефицита белка нейрофиброматоза.
В 2009 году Tucker и др. изучили BMD, 18 показателей костного метаболизма и историю переломов у 72 взрослых пациентов с NF1. Более чем у 10% пациентов с NF1 8 из 18 показателей костного метаболизма были выше нормальных референсных значений. 56% пациентов с NF1 имели сниженные концентрации 25-(OH) витамина D в сыворотке крови. 34% пациентов с NF1 имели повышенные концентрации ПТГ в сыворотке крови и 50% имели повышенные концентрации продуктов сшивания дезоксипиридинолина в моче. Средние концентрации 25-(OH) витамина D в сыворотке крови пациентов с NF1 были ниже, чем в нормальном контроле, и были статистически значимыми. У 36 пациентов (50%) с НФ1 была снижена костная масса, а у 14 пациентов (19%) с НФ1 был остеопороз. Высокая концентрация ПТГ в сыворотке крови, высокая концентрация кальция в крови и высокая концентрация фосфата противотартратной кислоты в сыворотке крови у пациентов с НФ1 были связаны со снижением BMD. Частота патологических переломов была значительно выше у пациентов с НФ1. Полученные результаты свидетельствуют о нарушении костного метаболизма при НФ1.
В 2010 году Seitz и др. провели клиническое обследование 14 взрослых пациентов с НФ1 и контрольной группы, подобранной по возрасту и полу. Результаты показали, что сывороточный 25-(OH)-VD3 и BMD были ниже у пациентов с НФ1 по сравнению с контрольной группой. Гистоморфометрический анализ не выявил снижения объема отменной кости в биоптатах костной ткани пациентов с НФ1, но было отмечено значительное увеличение объема остеоида и количества остеобластов и остеокластов.
Кроме того, анализ qBEI (количественная визуализация обратно рассеянных электронов) показал значительное снижение содержания кальция в биоптатах костной ткани пациентов с НФ1. Результаты данного исследования позволяют предположить, что снижение уровня 25-(OH)-VD3 в сыворотке крови у пациентов с НФ1 способствует развитию поражений скелета у пациентов с НФ1. Очевидное накопление остеоида говорит о том, что у пациентов с НФ1 наблюдается высокая скорость оборота костной ткани, что предполагает, что нарушение минерализации костного матрикса может влиять на BMD у пациентов с НФ1.
Приведенные выше исследования позволяют предположить, что у пациентов с NF1 наблюдается снижение костной массы или остеопороз как у взрослых, так и у подростков, однако патогенез остается неясным, и что продукт, кодируемый геном NF1, нейрофибромин, может играть важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток. Измененная функция остеобластов и остеокластов, а также нарушения в процессе остеогенеза внутри хряща различными хондроцитами могут быть важными причинами снижения костной массы или изменения деформации скелета.